Akut megakaryoblastisk leukæmi - Acute megakaryoblastic leukemia

Akut megakaryoblastisk leukæmi
AML-M7, knoglemarvsektion.jpg
AML-M7, knoglemarvssektion
Specialitet Hæmatologi , onkologi

Akut megakaryoblastisk leukæmi ( AMKL ) er livstruende leukæmi , hvor ondartede megakaryoblaster formerer sig unormalt og skader forskellige væv. Megakaryoblaster er de mest umodne forløberceller i en blodpladeformet afstamning; de modnes til promegakaryocytter og i sidste ende megakaryocytter, som celler kaster membranindesluttede partikler, dvs. blodplader, ind i kredsløbet. Blodplader er kritiske for den normale koagulation af blod. Mens maligne megakaryoblaster normalt er de dominerende prolifererende og vævsbeskadigende celler, er deres tilsvarende maligne efterkommere, promegakaryocytter og megakaryocytter, variable bidragydere til maligniteten.

AMKL betragtes almindeligvis som en undertype af akut myeloid leukæmi (AML). Mere formelt klassificeres det under AML- M7- kategorien i den fransk-amerikansk-britiske klassifikation og af Verdenssundhedsorganisationen i 2016 i AML-ikke ellers specificeret underkategori.

Akut megakaryoblastisk leukæmi falder i tre forskellige grupper, som adskiller sig i underliggende årsager, præsentationsalder, respons på terapi og prognoser. Disse grupper er: AMKL forekommer hos små børn med Downs syndrom , dvs. DS-AMKL; AMKL forekommer hos børn, der ikke har Downs syndrom, dvs. ikke-DS-AMKL (også betegnet pædiatrisk akut megakaryoblastisk leukæmi eller pædiatrisk AMKL); og AMKL, der forekommer hos ikke-DS voksne, dvs. voksen-AMKL. AMKL er, selvom det er sjældent, den mest almindelige form for AML i DS-AMKL, der forekommer ~ 500 gange mere almindeligt hos børn med Downs syndrom end hos børn uden Downs syndrom; ikke-DS-AMKL og voksen-AMLK er sjældne og tegner sig for <1% af alle individer, der er diagnosticeret som i AML-M7-kategorien af ​​leukæmi.

DS-AMKL

Patofysiologi

Personer med Downs syndrom har næsten altid tre i stedet for de normale to kopier af kromosom 21 . De ekstra kopier af nøglekromosom 21-gener ligger til grund for deres øgede modtagelighed for AMKL ved at fremme udviklingen af ​​en bestemt type inaktiverende mutation i GATA1- genet. De GATA1 gen bosiddende på X-kromosomet og koder til to transkriptionsfaktorer , GATA1 og en kortere version, GATA1-S. GATA1 og GATA1-S bidrager til at regulere ekspressionen af ​​gener, der styrer modning af megakaryoblaster til promegakaryocytter, megakaryocytter og blodplader såvel som modning af erythroblaster til røde blodlegemer . GATA1-S synes mindre aktiv end GATA1 til at kontrollere nogle af de gener, der fremmer megakaryoblastmodning, men mere aktiv end GATA1 til at stimulere megakaryoblastproliferation. Forskellige GATA1- mutationer, der får dette gen til at fremstille GATA1-S, men ikke i stand til at fremstille GATA1, resulterer i overdreven spredning af blodpladeforløberceller, reduktioner i niveauerne af cirkulerende blodplader, mild reduktion i niveauerne af cirkulerende røde blodlegemer og udviklingen af forbigående myeloproliferativ sygdom (TMD). TMD er en lidelse, der involverer overdreven spredning af ikke-maligne megakaryoblaster og nedstigende celler på grund af de citerede trunkerende mutationer i GATA1- genet. TMD er en nødvendig forgænger til DS-AMKL.

Downs syndromfostre og nyfødte med en af ​​de citerede typer af GATA1- trunkerende mutationer er i sjældne tilfælde asymptomatiske (dvs. tavs TMD), men viser mere almindeligt i utero eller i løbet af de første måneder af levende ophobninger af umodne megakaryoblaster i og undertiden livstruende skade til det føtalbloddannende organ, leveren og andet væv. Mens dødelig i op til 20% af tilfældene, ~ 80 af spædbørn med TMD helbredes fuldstændigt efter sygdommene inden for 4 måneder. Imidlertid udvikler ~ 10% af personer med en historie med symptomatisk eller lydløs TMD DS-AMKL inden for 4 år. I løbet af dette interval kan disse individer erhverve somatiske mutationer i dem af deres megakaryoblaster, der bærer den oprindelige trunkerende GATA1-mutation. Disse nyerhvervede mutationer ser ud til at være resultatet af interaktioner mellem GATAT1-afkortende mutationer med overdrevne kopier af kromosom 21-gener. Generne, der lider af disse mutationer omfatter TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (som er genet for microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS , og SH2B3 . mindst én men sandsynligvis flere af disse mutationer, hvad enten den forekommer hos personer med lydløs eller symptomatisk TMD, formodes ansvarlige for eller kan bidrage til udviklingen af DS-AMKL.

Sjældne tilfælde af forbigående myeloproliferativ sygdom og DS-AMKL forekommer hos personer, der ikke har Downs syndrom. Disse individer har normalt en historie med TMD og har altid megakaryoblaster, der bærer ekstra kopier af nøglekromosom 21-gener, trunkerende mutationer i GATA1 og somatiske mutationer i en eller flere af de gener, der er anført i det foregående afsnit. Disse individer har kun ekstra kopier af kun en del af generne på kromosom 21. Denne duplikering af kun nogle kromosom 21-gener skyldes: a) Robertsoniske translokationer , hvor en del af kromosom 21 er duplikeret på et andet kromosom; b) delvis trisomi 21, hvor kun en del af kromosom 21 er duplikeret); c) et isochromosom , hvor kromosom 21 indeholder to lange, men ingen korte arme); eller d) duplikationer, hvor ekstra kromosom 21-gener er på denne eller andre kromosomer. AMKL, der forekommer hos disse individer, er klassificeret som DS-AMKL.

Præsentation

DS-AMKL præsenteres oftest hos børn 1–2 år, men næsten altid under 4 år, der har en historie med TMD. I betragtning af denne historie følges disse børn normalt medicinsk op med komplette blodtællingstest . og derfor ofte til stede med forhøjede blodniveauer af unormalt forekommende blodplader og blodpladeforløberceller, især megakaryoblaster, og reducerede blodniveauer af røde blodlegemer. DS-AMKL udvikler sig normalt langsomt med ramte børn, som gradvist udvikler sig mere og mere alvorlige ændringer i deres blodtal, såvel som langsomt udvikler symptomer på denne udvikling, såsom træthed og åndenød på grund af anæmi. I tilfælde af fremskreden sygdom kan personer med DS-AMKL præsentere med tegn og symptomer, der er mere typiske for akutte myeloid leukæmiske sygdomme, såsom leverforstørrelse, miltforstørrelse, leukæmi cutis (dvs. hudknuder forårsaget af leukæmiske infiltrater) eller leukostase (dvs. en nødsituation, hvor overdreven stigning i cirkulerende eksplosionsceller (dvs. tidlig forløber) celler tilslutter mikrocirkulationen til at forårsage livstruende hjerte-, lunge- og neurologiske dysfunktioner).

Diagnose

Diagnosen af ​​DS-AMKL hos små børn er indikeret af: en historie med TMD; fund af øget tilstedeværelse af eksplosionsceller (f.eks. ≥20% af kerneholdige celler), der har megakaryoblast-fænotypen i blod og / eller knoglemarv som defineret ved morfologien af ​​disse celler i blod- eller knoglemarvsudstrygninger; manglende opnåelse af et knoglemarvsaspirat på grund af marvfibrose ; og immunophenotyping- analyser af blodpladeforløberceller, som bestemt ved flowcytometri og immunhistokemi . Ondartede megakaryoblaster er normalt mellemstore til store celler med et højt nuklear-cytoplasmisk forhold . Nuklear kromatin er tæt og homogen. Der er sparsommelig, variabel basofil cytoplasma, som kan være overdreven vakuoleret . En uregelmæssig cytoplasmatisk grænse bemærkes ofte i nogle af megakaryoblasterne og lejlighedsvis fremskrivninger, der ligner spirende atypiske blodplader, er til stede. Megakaryoblaster mangler myeloperoxidase (MPO) aktivitet og pletten negativt med Sudan Black B . De er alfa-naphthylbutyratesterase-negativ og manifesterer variabel alfa-naphthylacetatesterase-aktivitet, sædvanligvis i spredte klumper eller granuler i cytoplasmaet. PAS diastase-farvning varierer fra negativ til fokal eller granulær positivitet til stærkt positiv. Immunkemiske analyser, ofte udført ved flowcytometri, af overfladeantigenerne på leukæmiske blastceller er positive for CD41 , CD42b , CD51 , og Von Willebrand-faktor i AMKL men ikke leukæmi involverer ikke-blodplade maligne celler.

Hvor det er angivet og tilgængelig, understøttes diagnosen af ​​DS-AMKL yderligere af; immunofenotypeanalyse ved anvendelse af monoklonalt antistof rettet mod megakaryocytbegrænset antigen ( CD41 og CD61 ) og DNA-sekventering til påvisning af GATA1- mutationer, der forventes at få genet til at fremstille GATA1-S, men ikke GATA1-transkriptionsfaktorer.

Behandling

De kemoterapiregimer, der anvendes til alle typer AMKL, svarer til dem, der anvendes til AML. En endelig bekræftelse af sikkerheds- og effektivitetsfase 3- undersøgelsen bestod af 4 cyklusser med induktionsbehandling med cytarabin og daunorubicin efterfulgt af et enkelt intensiveringsforløb bestående af cytarabin og L-asparaginase og afsluttet med et konsolideringsforløb i centralnervesystemet på 3 yderligere doser. af intratekalt cytarabin. Doseringerne af cytoarabin i denne undersøgelse blev holdt lave, fordi DS-AMKL-patienter viste sig at være meget modtagelige for de toksiske virkninger af regimet, der anvendte en højere cytarabin-dosis til behandling af AML. Lavdosis cytarabinregimen opnåede fremragende resultater i DS-AMKL med relativt reduceret samlet toksicitet og anbefales i øjeblikket som et foretrukket behandlingsregime for sygdommen.

Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (dvs. transplantation af stamceller afledt af den person, der blev transplanteret) forbedrede ikke tilbagefaldsfri overlevelse i en stor undersøgelse af DS-AMKL. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (dvs. transplantation af stamceller afledt af et andet individ) har givet bedre sygdomsfri overlevelsesresultater end autolog transplantation og skal på baggrund af nylige ukontrollerede undersøgelser overvejes i DS-AMKL-tilfælde, der er tilbagefald efter deres første kemoterapi- induceret fuldstændig remission.

Prognose

Den 5-årige begivenhedsfri overlevelse, sygdomsfri overlevelse og den samlede overlevelsesrate i det kliniske fase 3-studie i DS-AMKL var henholdsvis 79, 89, 84 procent. Andre undersøgelser, der bruger et behandlingsregime, der svarer til det, der blev anvendt i fase 3-klinisk undersøgelse, rapporterer den samlede overlevelsesrate på ~ 80% og langvarige overlevelser på 74-91%. Imidlertid har DS-AMKL-patienter, der får tilbagefald efter kemoterapi, et langt dårligere udsyn med 3 års samlet overlevelsesrate i en undersøgelse på kun 26%. Der ser også ud til at være en lille rolle for stamcelletransplantation i DS-AMKL i betragtning af succesen med indledende kemoterapi og de relativt dårlige resultater hos DS-AMKL-patienter, der får denne transplantation.

Ikke-DS-AMKL

Patofysiologi

Den mest almindelige genetiske abnormitet, der forekommer i ikke-Down-AMKL, er en ikke-gensidig translokation mellem den korte eller p-armen i position 13 på kromosom 1 (dvs. 1p13) og p-armen i position 13 på kromosom 22 (dvs. 22p13). Ikke-gensidig translokation er udveksling af gener mellem to kromosomer, der ikke er homologer , dvs. der ikke er maternelle og fædre kopier af det samme kromosom. Denne særlige translokation, betegnet t (1; 22) (p13; q13), forekommer hovedsageligt hos spædbørn, men ses også hos børn op til en alder af 7 år med ikke-DS-AMKL. Denne translokation involverer RBM15- genet på kromosom 1 og MKL1- genet (også betegnet MRTFA) på kromosom 22 til dannelse af et RBM15-MKL1- fusionsgen . Undersøgelser på mus indikerer, at Mkl1- genet (kun det første bogstav i et musegen er kapitaliseret), MKL1, interagerer med transkriptionsfaktoren SRF for at stimulere ekspressionen af ​​forskellige gener. MKLl er påkrævet til modning af megakaryoblaster fra mus: i dets fravær spredes megakaryoblaster og promegakaryocytter unormalt, mens megakaryocytter er få i antal og har en unormal morfologi . Musestudier indikerer også, at produktet fra Rbm15, RMB15 interagerer med Nuclear receptor co-repressor 1 , Nuclear receptor co-repressor 2 (også betegnet SMRT) og RBPJ- nukleare proteiner for at undertrykke ekspressionen af ​​forskellige gener, der er involveret i modningen af blodplade-, myeloid- og lymfocytforløberceller . Som følge heraf fungerer RBM15-MKL1-fusionsproteinet på en ureguleret måde for at undertrykke MKL1-målrettede gener, mens de stimulerer RPBJ-målgener. Dette forårsager en overaktiv Notch-signalvej og blandt andre abnormiteter ekspansion af føtal hæmatopoiesis og udvikling af AMKL hos en lille procentdel af voksne mus. Det antages, at disse hændelser skal ledsages af andre, endnu udefinerede, onkogene (dvs. kræftfremkaldende) hændelser for at forklare udviklingen af ​​human ikke-ned AMKL. Et stort antal andre genetiske abnormiteter er forbundet med udviklingen af ​​ikke-DS-AMLK. Disse inkluderer komplekse kromosomale omlejringer og stigninger i antallet af kopier af forskellige gener. Udover t (1; 22) (p13; q13) translokation inkluderer almindelige genetiske abnormiteter i en undersøgelse af 372 individer diagnosticeret med ikke-DS-AMKL: omlejringer af gener i position 23 på den lange (dvs. q) arm af kromosom 11 ; inversion af kromosom 16, der forekommer mellem p13.3 og q24.3 betegnet som inv (16) (p13.3q24.3), der resulterer i produktion af et CBFA2T3 - GLIS2 fusionsprotein; og stigninger i kromosomtal fra en normal på 46 til hvor som helst fra 47 til> 50. Forholdet mellem disse og de mange andre genetiske abnormiteter påvist i ikke-Down-AMKL til sygdommens udvikling kræver yderligere undersøgelser.

Præsentation

Ikke-DS-AMKL forekommer hos nyfødte, spædbørn og børn i alle aldre. Bortset fra manglen på Downs syndrom, ingen historie med TMD og forekomster hos børn, der kan være> 4 år, er personer med ikke-DS-AMKL til stede med mange af de symptomer, tegn og hæmatologiske fund set i DS-AMKL . Imidlertid er ikke-DS-AMKL en mere aggressiv og hurtig fremadskridende lidelse end DS-AMKL. Ikke desto mindre er præsentationen af ​​ikke-DS-AMKL også som DS-AMKL, idet den ikke ofte ledsages af et eller flere ekstramedullære tegn eller symptomer på sygdommen, såsom leverforstørrelse, miltforstørrelse, leukæmi cutis og leukostase.

Diagnose

Diagnosen af ​​ikke-DS-AMKL stilles hos børn, der ikke har Downs syndrom, men udviser de samme kliniske symptomer, tegn, hæmatologiske abnormiteter og specialiserede laboratoriefund set i DS-AMKL. Disse børn skal bære en eller flere af de genetiske afvigelser, der er forbundet med sygdommen, men ikke de inaktiverende GATA1-mutationer, ekstra kopier af kromosom 21-gener eller andre genetiske abnormiteter forbundet med DS-AMKL. Ikke-DS-AMKL har mange kliniske og laboratoriefunktioner, der ligner og skal skelnes fra akut panmyelose med myelofibrose , en lidelse karakteriseret ved knoglemarvsfibrose, unormale megakaryocytter, makrocytisk erythropoies , defekter i neutrofilproduktion, reducerede blodniveauer i de fleste cirkulerende celler ( dvs. pancytopeni ) og lave niveauer af cirkulerende blastceller. Analyser af cirkulerende og knoglemarvseksplosionsceller for egenskaber ved AMKL (se Diagnoseafsnittet i DS-AMKL) og genetiske afvigelser er nyttige til at skelne mellem de to sygdomme.

Behandling

I en gennemgang af 153 patienter, der blev behandlet for ikke-DS-AMKL mellem 1990 og 2014 med forskellige intensive kemoterapiprotokoller, der omfattede cytarabin, en anthracyclin (f.eks. Daunorubicin , doxorubicin ) og i 25% af tilfældene human stamcelletransplantation, sandsynligheden for samlet 4 års overlevelsesrate , sandsynligheden for 4 års begivenhedsfri overlevelse og sandsynligheden for 4 års kumulativ tilbagefald var henholdsvis 56, 51 og 29%. En nyere behandlingsregime, der svarer til den, der anvendes til behandling af DS-AMKL som beskrevet ovenfor (medmindre den anvender den høje dosis cytarabin, der anvendes til behandling af AML), giver bedre resultater og er blevet anbefalet til ikke-DS-AMKL. Svaret på dette regime nærmede sig det, der ses i ikke-DS-AMKL, dvs. dets komplette remission og estimerede 10-årige overlevelsesrater var begge 76%. I lighed med DS-AMKL-behandlingsregimer bør allogen i stedet for autolog stamcellebenmargstransplantation overvejes i ikke-DS-AMKL-tilfælde, der er tilbagefald efter deres første kemoterapi-inducerede komplette remission. Yderligere undersøgelser kan indikere, at denne nylige kræftkemoterapiregime plus allogen knoglemarvstransplantation i tilfælde, som recidiverer efter den første remission, er den foretrukne behandling for ikke-DS-AMKL.

Prognose

I en gennemgang af 153 patienter, der blev behandlet for ikke-DS-AMKL mellem 1990 og 2014 med forskellige intensive kemoterapiprotokoller, der omfattede cytarabin, en anthracyclin (f.eks. Daunorubicin , doxorubicin ) og i 25% af tilfældene human stamcelletransplantation, sandsynligheden for samlet 4 års overlevelsesrate , sandsynligheden for 4 års begivenhedsfri overlevelse og sandsynligheden for 4 års kumulativ tilbagefald var henholdsvis 56, 51 og 29%. Patienter med ikke-DS-AMKL, der fik den behandlingsplan, der er beskrevet for DS-AMKL ovenfor, havde en meget bedre prognose end patienter, der blev behandlet med tidligere udtænkte behandlingsregimer: deres samlede overlevelsesrate ved anvendelse af dette regime blev anslået til at være 76%.

Voksen-AMKL

Patofysiologi

Voksen-AMKL kan skyldes progressionen af ​​andre myeloproliferative neoplasmer (MPN), dvs. kronisk myelogen leukæmi , polycythemia vera , essentiel trombocytose og primær myelofibrose . I en gennemgang af voksen-AMKL blev 25% af 49 tilfælde betragtet som sekundære i forhold til en af ​​disse MPN. Mekanismen bag disse tilfælde af sekundær AMKL er ukendt, selvom en inversion i kromosom 3 ved positioner q21 og q26, dvs. inv (3) (q21q26), ofte ses i disse sekundære tilfælde af voksen-AMKL.

Sjældne tilfælde af voksen-AMKL har også mediastinum kimcelletumorer . Disse tumorer er maligniteter i kønsceller , dvs. primitive celler, der giver anledning til sædceller og ægceller . I voksen-AMKL er mediastinale kimcelletumorer, der er associeret med voksen-AMKL, ikke seminomer (dvs. stammer ikke fra sædcellelinien) og forekommer før eller samtidig med, men ikke efter diagnosen, AMKL er stillet. De tre mest almindelige genetiske afvigelser i knoglemarvscellerne hos disse individer (repræsenterer ~ 65% af alle tilfælde) var inversioner i p-armen af ​​kromosom 12, trisomi 8 og et ekstra X-kromosom. I flere af disse tilfælde svarede de genetiske afvigelser i de maligne blodpladeforløberceller til dem i de maligne mediastianale kimceller. Disse resultater og resultaterne af andre analyser antyder, at de to maligniteter stammer fra en fælles grundlæggende klon af celler (dvs. et sæt genetisk identiske celler).

Samlet set er de mest almindelige genetiske afvigelser, der forekommer i voksen-AMKL, den tidligere beskrevne inv ((3) (q21q26) inversion, translokation mellem q-armen i kromosom 9 i position 34 og q-armen i kromosom 22 i position 11, dvs. t (9:22) (q34: q11) og forskellige afvigelser i kromosom 5 eller kromosom 7. Afvigelser i de sidstnævnte to kromosomer ses også almindeligt i en AML, der er associeret med myelodydplastiske relaterede ændringer (dvs. i knoglemarven). Den underliggende malignitetsfremkaldende mekanisme, hvis nogen, bag disse genetiske afvigelser kræver yderligere undersøgelse.

Præsentation

Voksen-AMKL kan forekomme hos personer, der har en forudgående diagnose af og / eller er til stede med kronisk myelogen leukæmi, polycytæmi vera, essentiel trombocytose, primær myelofibrose eller mediastinal kimcelletumor. AMKL associeret med mediastinale kimcelletumorer forekommer typisk hos yngre voksne, dvs. i alderen 13–36 (gennemsnitsalder 24). Tilfælde, der forekommer hos børn i alderen ≤18 år, som repræsenterer ~ 20% af alle tilfælde, kan betragtes i kategorien, der ikke er DS-AMKL. Tilfælde af sygdommen, der ikke er forbundet med mediastinum-kimcelletumorer, forekommer hos voksne, der som gruppe har ældre medianalder omkring de 50-70 år gamle. Forstyrrelsen er langt mere fulminant end ikke-DS-AMKL og DS-AMKL og præsenteres generelt med mere alvorlige hæmatologiske symptomer (f.eks. Anæmi-relateret) og en langt højere forekomst af ekstramedullære manifestationer (f.eks. Organforstørrelse, leukæmi cutis) end set i andre to former for AMKL.

Diagnose

Voksen-AMKL forekommer almindeligvis hos voksne i tresserne og halvfjerdserne, men kan ses hos unge så unge som 13. Dets diagnose kan mistænkes i tilfælde, der enten tidligere har haft MPN eller tidligere eller nuværende fund, der indikerer tilstedeværelsen af ​​mediastinal blast celletumor. I alle tilfælde hviler diagnosen voksen-AMKL på de samme beslutninger, der anvendes til at diagnosticere DS-AMKL, fx øgede eksplosionsceller i blod og / eller knoglemarv, immunokemisk bevis for, at disse eksplosionsceller bærer blodpladelinjespecifikke markører og forekomst af genetiske afvigelser i disse eksplosionsceller, der er forbundet med sygdommen.

Behandling

Voksen-AMKL har forblevet dårligt lydhør over for de behandlingsregimenter, der anvendes i DS-AMKL og ikke-DS-AMKL. Disse behandlinger har givet komplette remission på 43-50%.

Prognose

Prognosen for voksen-AMKL hos patienter behandlet for sygdommen er langt under den for andre former for AMKL. Deres mediane samlede overlevelsestid er kun 18 til 41 uger med 5 års overlevelsesrate på kun 10-11 procent. Store forbedringer i disse statistikker vil sandsynligvis kræve nye tilgange rettet mod de underliggende mekanismer, der driver sygdommen.

Se også

Referencer

eksterne links

Klassifikation