Allosterisk modulator - Allosteric modulator

I farmakologi og biokemi er allosteriske modulatorer en gruppe af stoffer, der binder til en receptor for at ændre denne receptors reaktion på stimulus. Nogle af dem, som benzodiazepiner , er medicin. Det sted, som en allosterisk modulator binder til (dvs. et allosterisk sted ), er ikke det samme, som en endogen agonist af receptoren ville binde til (dvs. et ortosterisk sted ). Modulatorer og agonister kan begge kaldes receptor ligander .

Allosteriske modulatorer kan enten være 1 af 3 typer: positive, negative eller neutrale. Positive typer øger receptorens respons ved at øge sandsynligheden for, at en agonist vil binde til en receptor (dvs. affinitet ), øge dens evne til at aktivere receptoren (dvs. effektiviteten ) eller begge dele. Negative typer reducerer agonistaffiniteten og/eller effektiviteten. Neutrale typer påvirker ikke agonistaktivitet, men kan stoppe andre modulatorer fra at binde til et allosterisk sted. Nogle modulatorer fungerer også som allosteriske agonister.

Udtrykket "allosterisk" stammer fra det græske sprog. Allos betyder "andet" og stereoer , "fast" eller "form". Dette kan oversættes til "anden form", hvilket angiver de konformationsændringer i receptorer, der forårsages af de modulatorer, hvorigennem modulatorerne påvirker receptorfunktionen.

Introduktion

Allosteriske modulatorer kan ændre affinitet og virkning af andre stoffer, der virker på en receptor. En modulator kan også øge affinitet og lavere effektivitet eller omvendt. Affinitet er et stofs evne til at binde sig til en receptor . Effektivitet er et stofs evne til at aktivere en receptor, givet som en procentdel af stoffets evne til at aktivere receptoren sammenlignet med receptorens endogene agonist . Hvis effekten er nul, betragtes stoffet som en antagonist .

Orthosterisk agonist (A) binder sig til ortosterisk sted (B) for en receptor (E). Allosterisk modulator (C) binder sig til allosterisk sted (D). Modulator øger/sænker affiniteten (1) og/eller effekten (2) af en agonist. Modulator kan også fungere som en agonist og give en agonistisk effekt (3). Moduleret ortosterisk agonist påvirker receptoren (4). Receptorsvar (F) følger.

Det sted, som endogene agonister binder sig til, hedder det ortosteriske sted . Modulatorer binder ikke til dette websted. De binder sig til andre egnede steder, som kaldes allosteriske steder . Ved binding ændrer modulatorer generelt receptorens tredimensionelle struktur (dvs. konformation ). Dette får ofte det ortosteriske sted til også at ændre sig, hvilket kan ændre virkningen af ​​en agonistbinding. Allosteriske modulatorer kan også stabilisere en af ​​de normale konfigurationer af en receptor.

I praksis kan modulering være kompliceret. En modulator kan fungere som en delvis agonist , hvilket betyder, at den ikke har brug for agonisten, den modulerer for at give agonistiske effekter. Modulation påvirker muligvis ikke ligeligt forskellige affonisters affinitet eller effektivitet. Hvis en gruppe af forskellige agonister, der skal have den samme virkning, binder til den samme receptor, kan agonisterne muligvis ikke moduleres ens af nogle modulatorer.

Klasser

En modulator kan have 3 effekter i en receptor. Den ene er dens evne eller manglende evne til at aktivere en receptor (2 muligheder). De to andre er agonistisk affinitet og effekt. De kan øges, sænkes eller efterlades upåvirkede (3 og 3 muligheder). Dette giver 17 mulige modulatorkombinationer. Der er 18 (= 2*3*3), hvis neutral modulator type også er inkluderet.

Af alle praktiske overvejelser kan disse kombinationer kun generaliseres til 5 klasser og 1 neutral:

  • positive allosteriske modulatorer ( PAM ) øger agonistaffinitet og/eller effektivitet. Kliniske eksempler er benzodiazepiner som diazepam , alprazolam og chlordiazepoxid , som modulerer GABA A -receptorer og cinacalcet , som modulerer calciumfølende receptorer .
    • PAM-agonister fungerer som PAM'er, men også som agonister med og uden agonisterne, de modulerer.
    • PAM-antagonister fungerer som PAM'er, men fungerer også som antagonister og reducerer virkningen af ​​de agonister, de modulerer.
  • negative allosteriske modulatorer ( NAM ) lavere agonistaffinitet og/eller effekt. Maraviroc er en medicin, der modulerer CCR5 . Fenobam , raseglurant og dipraglurant er eksperimentelle GRM5 -modulatorer.
    • NAM-agonister fungerer som NAM'er, men også som agonister med og uden agonisterne, de modulerer.
  • neutrale allosteriske modulatorer påvirker ikke agonistaktivitet, men binder til en receptor og forhindrer PAM'er og andre modulatorer i at binde til den samme receptor og hæmmer dermed deres modulering. Neutrale modulatorer kaldes også stille allosteriske modulatorer ( SAM ) eller neutrale allosteriske ligander ( NAL ). Et eksempel er 5-methyl-6- (phenylethynyl) -pyridin ( 5MPEP ), et forskningskemikalie , som binder til GRM5.

Mekanismer

På grund af de mange forskellige placeringer på receptorer, der kan tjene som steder for allosterisk modulering, samt manglen på regulatoriske steder, der omgiver dem, kan allosteriske modulatorer virke i en lang række mekanismer.

Modulerende binding

Nogle allosteriske modulatorer inducerer en konformationsændring i deres målreceptor, som øger bindingsaffiniteten og/eller effektiviteten af ​​receptoragonisten. Eksempler på sådanne modulatorer indbefatter benzodiazepiner og barbiturater , som er GABA A -receptor -positive allosteriske modulatorer . Benzodiazepiner såsom diazepam binder mellem α og y-underenheder af GABA A -receptoren ionkanaler og øge kanalåbningen frekvens, men ikke varigheden af hver åbning. Barbiturater som phenobarbital binder β -domæner og øger varigheden af ​​hver åbning, men ikke frekvensen.

Modulerende ubindende

CX614, en PAM for en AMPA -receptor, der binder til et allosterisk sted og stabiliserer den lukkede konformation

Nogle modulatorer virker for at stabilisere konformationsændringer forbundet med den agonistbundne tilstand. Dette øger sandsynligheden for, at receptoren vil være i den aktive konformation, men forhindrer ikke, at receptoren skifter tilbage til den inaktive tilstand. Med en større sandsynlighed for at forblive i den aktive tilstand, vil receptoren binde agonist i længere tid. AMPA -receptorer moduleret af aniracetam og CX614 vil deaktivere langsommere og lette mere samlet kationtransport . Dette opnås sandsynligvis ved aniracetam- eller CX614 -binding til bagsiden af ​​"muslingeskallen", der indeholder bindingsstedet for glutamat , hvilket stabiliserer den lukkede konformation forbundet med aktivering af AMPA -receptoren.

Forebyggelse af desensibilisering

Samlet signal kan øges ved at forhindre desensibilisering af en receptor. Desensibilisering forhindrer en receptor i at aktivere, på trods af tilstedeværelsen af ​​agonist. Dette skyldes ofte gentagne eller intense eksponeringer for agonister. Eliminering eller reduktion af dette fænomen øger receptorens samlede aktivering. AMPA -receptorer er modtagelige for desensibilisering via en afbrydelse af en ligandbindende domæne dimer -grænseflade. Cyclothiazid har vist sig at stabilisere denne grænseflade og langsom desensibilisering og betragtes derfor som en positiv allosterisk modulator.

Stabiliserer aktiv/inaktiv konformation

Modulatorer kan direkte regulere receptorer frem for at påvirke bindingen af ​​agonisten. I lighed med at stabilisere den bundne konformation af receptoren stabiliserer en modulator, der virker i denne mekanisme, en konformation, der er forbundet med den aktive eller inaktive tilstand. Dette øger sandsynligheden for, at receptoren vil tilpasse sig den stabiliserede tilstand og modulere receptorens aktivitet i overensstemmelse hermed. Calciumfølende receptorer kan moduleres på denne måde ved at justere pH . Lavere pH øger stabiliteten af ​​den inaktive tilstand og reducerer derved følsomheden af ​​receptoren. Det spekuleres i, at ændringer i ladninger forbundet med justeringer af pH forårsager en konformationel ændring i receptoren, der favoriserer inaktivering.

Interaktion med agonister

Modulatorer, der kun øger affiniteten af ​​delvise og fulde agonister, tillader, at deres effektivitetsmaksimum opnås hurtigere ved lavere agonistkoncentrationer-dvs. hældningen og plateauet ved en dosis-respons-kurveforskydning til lavere koncentrationer.

Effektivitetsforøgende modulatorer øger den maksimale effekt af partielle agonister. Fuld agonister aktiverer allerede receptorer fuldt ud, så modulatorer ikke påvirker deres maksimale effekt, men ændrer deres responskurver noget til lavere agonistkoncentrationer.

  • Receptorrespons% som en funktion af logaritmisk agonist koncentration [siden]

  • PAM s skifter indledende agonistresponskurve (solid kurve) til lavere agonistkoncentrationer ved at øge affinitet og/eller øge maksimal respons ved at øge effektiviteten. Stiplede kurver er 2 eksempler ud af mange mulige kurver efter PAM -tilføjelse. Pile viser den omtrentlige retning for skiftene i kurver.

  • PAM-agonister fungerer som PAM'er, men er selv agonister. Således fremkalder de et respons, selv ved minimale koncentrationer af de agonister, de modulerer.

  • PAM-antagonister øger agonistaffiniteter og flytter deres kurver til lavere koncentrationer, men da de fungerer som antagonister, sænker de også maksimal respons.

  • NAM s skifter kurver til højere koncentrationer ved at reducere affiniteter og/eller lavere maksimale responser ved at reducere effektiviteten. Sammenlignet med PAM'er er virkningerne af NAM'er omvendte.

  • NAM-agonister fungerer som NAM'er, men er selv agonister. Således fremkalder de et respons, selv ved minimale koncentrationer af de agonister, de modulerer.

Medicinsk betydning

Fordele

Relaterede receptorer har ortosteriske steder, der er meget ens i struktur, da mutationer inden for dette sted især kan sænke receptorfunktionen. Dette kan være skadeligt for organismer, så evolution favoriserer ikke ofte sådanne ændringer. Allosteriske steder er mindre vigtige for receptorfunktion, hvorfor de ofte har stor variation mellem relaterede receptorer. Det er derfor, i sammenligning med ortosteriske lægemidler, kan allosteriske lægemidler være meget specifikke , dvs. kun målrette deres virkninger mod et meget begrænset sæt receptortyper. En sådan allosterisk stedvariation forekommer imidlertid også mellem arter, så virkningerne af allosteriske lægemidler varierer meget mellem arter.

Modulatorer kan ikke slå receptorer helt til eller fra, da modulatoraktion afhænger af endogene ligander som neurotransmittere , der har begrænset og kontrolleret produktion i kroppen. Dette kan sænke overdoseringsrisikoen i forhold til lignende virkende ortosteriske lægemidler. Det kan også tillade en strategi, hvor doser, der er store nok til at mætte receptorer, kan tages sikkert for at forlænge lægemiddelvirkningen. Dette gør det også muligt for receptorer at aktivere på foreskrevne tidspunkter (dvs. som reaktion på en stimulus) i stedet for at blive aktiveret konstant af en agonist, uanset timing eller formål.

Modulatorer påvirker de eksisterende reaktioner i væv og kan tillade vævsspecifik lægemiddelmålretning. Dette er i modsætning til ortosteriske lægemidler, som har en tendens til at producere en mindre målrettet effekt i kroppen på alle de receptorer, de kan binde sig til.

Nogle modulatorer har også vist sig at mangle den desensibiliserende effekt, som nogle agonister har. Nicotiniske acetylcholinreceptorer for eksempel desensibiliserer hurtigt i nærvær af agonistlægemidler, men opretholder normal funktion i nærvær af PAM'er.

Ansøgninger

Allosterisk modulering har vist sig gavnlig for mange tilstande, der tidligere har været vanskelige at kontrollere med andre lægemidler. Disse omfatter:

  • reducere de negative symptomer (underskud) forbundet med skizofreni ved hjælp af eksperimentelle mGluR5 positive modulatorer som 4-nitro- N- (1,3-diphenyl-1 H- pyrazol-5-yl) benzamid ( VU-29 ).
  • reducere angst ved positivt at modulere GABA -receptorer.
  • reducere intensiteten af ​​søvnforstyrrelser ved positivt at regulere GABA -receptorer.
  • reducere depressive symptomer på alvorlig depressiv lidelse og skizofreni ved positivt at modulere dopaminreceptorer. Eksempler indbefatter DETQ , DPTQ og LY3154207 , der er eksperimentelle D 1 receptor positive modulatorer.

Se også

Referencer