Alpha -1 antitrypsinmangel - Alpha-1 antitrypsin deficiency

Alpha-1 antitrypsinmangel
Andre navne	α1-antitrypsinmangel
Struktur af Alpha-1 antitrypsin
Specialitet	Pulmologi , hepatologi , medicinsk genetik
Symptomer	Åndenød , hvæsen , gullig hud
Komplikationer	KOL , skrumpelever , neonatal gulsot , panniculitis
Almindelig start	20 til 50 år gammel
Årsager	Mutation i SERPINA1 genet
Risikofaktorer	Nordlige europæiske og iberiske herkomst
Diagnostisk metode	Baseret på symptomer, blodprøver , genetiske tests
Differential diagnose	Astma
Behandling	Medicin, lungetransplantation , levertransplantation
Medicin	Bronkodilatatorer , inhalerede steroider , antibiotika , intravenøse infusioner af A1AT -protein
Prognose	Forventet levetid ~ 50 år (rygere), næsten normal (ikke-rygere)
Frekvens	1 ud af 2.500 (europæere)

Alpha-1 antitrypsinmangel ( A1AD eller AATD ) er en genetisk lidelse, der kan resultere i lungesygdom eller leversygdom . Lungeproblemer starter typisk mellem 20 og 50 år. Dette kan resultere i åndenød , hvæsen eller øget risiko for lungeinfektioner . Komplikationer kan omfatte kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), cirrose , neonatal gulsot eller panniculitis .

A1AD skyldes en mutation i SERPINA1- genet, der resulterer i ikke nok alfa-1-antitrypsin (A1AT). Risikofaktorer for lungesygdomme omfatter tobaksrygning og miljøstøv . Den underliggende mekanisme involverer ublokeret neutrofil elastase og ophobning af unormal A1AT i leveren. Det er autosomalt co-dominerende , hvilket betyder, at en defekt allel har tendens til at resultere i mildere sygdom end to defekte alleler. Diagnosen mistænkes baseret på symptomer og bekræftes ved blodprøver eller genetiske tests .

Behandling af lungesygdomme kan omfatte bronkodilatatorer , inhalerede steroider og, når der opstår infektioner, antibiotika . Intravenøse infusioner af A1AT -proteinet eller ved alvorlig sygdom lungetransplantation kan også anbefales. Hos dem med alvorlig leversygdom kan levertransplantation være en mulighed. Det anbefales at undgå at ryge. Vaccination mod influenza , pneumokok og hepatitis anbefales også. Forventet levetid blandt dem, der ryger, er 50 år, mens det blandt dem, der ikke ryger, er næsten normalt.

Tilstanden rammer omkring 1 ud af 2.500 mennesker af europæisk afstamning. Alvorlig mangel forekommer hos cirka 1 ud af 5.000. Hos asiater er det ualmindeligt. Omkring 3% af mennesker med KOL menes at have tilstanden. Alpha-1 antitrypsinmangel blev først beskrevet i 1960'erne.

tegn og symptomer

Personer med A1AD kan udvikle kronisk obstruktiv lungesygdom ( emfysem ) i løbet af trediverne eller fyrrene, selv uden rygning , selvom rygning i høj grad øger risikoen. Symptomer kan omfatte åndenød (ved anstrengelse og senere i hvile), hvæsen og sputumproduktion . Symptomer kan minde om tilbagevendende luftvejsinfektioner eller astma .

A1AD kan forårsage flere manifestationer forbundet med leversygdom, som omfatter nedsat leverfunktion og skrumpelever . Hos nyfødte kan alfa-1-antitrypsinmangel resultere i tidlig debut af gulsot efterfulgt af langvarig gulsot. Mellem 3% og 5% af børn med ZZ-mutationer udvikler livstruende leversygdom, herunder leversvigt. A1AD er en førende årsag til levertransplantation hos nyfødte. Hos nyfødte og børn kan A1AD forårsage gulsot, dårlig fodring, dårlig vægtøgning, hepatomegali og splenomegali .

Tilstande forbundet med alfa-1 antitrypsinmangel, der opstår på grund af mangel på AAT i omløb, der tillader uhæmmet betændelse i lungerne og akkumulering af muteret AAT i leveren

Bortset fra KOL og kronisk leversygdom har α ₁ -antitrypsin -mangel været forbundet med nekrotiserende panniculitis (en hudtilstand) og med granulomatose med polyangiitis , hvor betændelse i blodkarrene kan påvirke en række organer, men overvejende lungerne og nyrerne.

Genetik

Serpin-peptidasehæmmer, clade A, medlem 1 ( SERPINA1 ) er genet, der koder for proteinet alfa-1-antitrypsin . SERPINA1 er lokaliseret til kromosom 14q32. Over 75 mutationer af SERPINA1 genet er blevet identificeret, mange med klinisk signifikante effekter. Den mest almindelige årsag til alvorlig mangel, PIZ, er en enkelt basepar-substitution fører til en glutaminsyre til lysin mutation i stilling 342 (dbSNP: rs28929474), mens PiS er forårsaget af en glutaminsyre til valin-mutation i position 264 (dbSNP : rs17580). Andre sjældnere former er blevet beskrevet.

Patofysiologi

Mikrofotografi af en leverbiopsi fra en patient med alfa-1 antitrypsinmangel. PAS med diastase-plet viser de diastase-resistente lyserøde kugler, der er karakteristiske for denne sygdom.

A1AT produceres hovedsageligt i leveren , nogle produceres af enterocytter og monocytter , og en af ​​dets funktioner er at beskytte lungerne mod neutrofil elastase , et enzym, der kan forstyrre bindevæv. Normale blodniveauer af alfa-1 antitrypsin kan variere med analytisk metode, men er typisk omkring 1,0-2,7 g/l. Hos personer med PiSS, PiMZ og PiSZ genotyper reduceres blodniveauerne af A1AT til mellem 40 og 60% af normale niveauer; dette er normalt tilstrækkeligt til at beskytte lungerne mod virkningerne af elastase hos mennesker, der ikke ryger. Hos personer med PiZZ -genotypen er A1AT -niveauer imidlertid mindre end 15% af det normale, og de vil sandsynligvis udvikle panlobulært emfysem i en ung alder. Cigaretrøg er især skadeligt for personer med A1AD. Ud over at øge den inflammatoriske reaktion i luftvejene inaktiverer cigaretrøg alfa-1 antitrypsin direkte ved at oxidere essentielle methioninrester til sulfoxidformer , hvilket reducerer enzymaktiviteten med en faktor 2.000.

Med A1AT -mangel er lungesygdommens patogenese forskellig fra leversygdommen, som skyldes akkumulering af unormale A1AT -proteiner i leveren, hvilket resulterer i leverskade. Som sådan forekommer lungesygdom og leversygdom ved A1AT -mangel ikke at være relateret, og tilstedeværelsen af ​​den ene ser ikke ud til at forudsige tilstedeværelsen af ​​den anden. Mellem 10 og 15% af mennesker med PiZZ -genotypen vil udvikle leverfibrose eller levercirrhose , fordi A1AT ikke udskilles korrekt og derfor ophobes i leveren. Den mutante Z -form af A1AT -protein undergår ineffektiv proteinfoldning (en fysisk proces, hvor en proteinkæde opnår sin endelige konformation). 85 procent af den mutante Z -form kan ikke udskilles og forbliver i hepatocytten. Næsten al leversygdom forårsaget af A1AT skyldes PiZZ -genotypen, selvom andre genotyper, der involverer forskellige kombinationer af muterede alleler (sammensatte heterozygoter) også kan resultere i leversygdom. En leverbiopsi vil i sådanne tilfælde afsløre PAS -positive, diastase -resistente inklusioner i hepatocytter. I modsætning til glykogen og andre muciner, der er diastasefølsomme (dvs. diastasebehandling deaktiverer PAS -farvning), vil A1AT -mangelfulde hepatocytter plette med PAS, selv efter diastasebehandling - en tilstand, der således betegnes som "diastaseresistent". Akkumuleringen af ​​disse inklusioner eller kugler er hovedårsagen til leverskade ved A1AT -mangel. Imidlertid udvikler ikke alle personer med PiZZ -genotype leversygdom ( ufuldstændig penetration ) på trods af tilstedeværelsen af ​​akkumuleret muteret protein i leveren. Derfor påvirker sandsynligvis yderligere faktorer (miljømæssige, genetiske osv.), Om leversygdom udvikler sig.

Diagnose

Emfysem på grund af alfa-1-antitrypsinmangel

Computertomografi af lungen, der viser emfysem og bullae i de nedre lapper af et emne med type ZZ alpha-1 antitrypsinmangel. Der er også øget lungetæthed i områder med komprimering af lungevæv af bullae.

Guldstandarden for diagnose for A1AD består af blodprøver for at bestemme fænotypen af ​​AAT -proteinet eller genotype -analyse af DNA. Leverbiopsi er guldstandarden for at bestemme omfanget af leverfibrose og vurdere forekomsten af ​​cirrose.

A1AT -mangel forbliver udiagnosticeret hos mange patienter. Patienter er normalt mærket som at have KOL uden en underliggende årsag. Det anslås, at omkring 1% af alle KOL -patienter faktisk har en A1AT -mangel. Test anbefales til personer med KOL, uforklarlig leversygdom , uforklarlig bronchiektase, granulomatose med polyangiitis eller nekrotiserende panniculitis. Amerikanske retningslinjer anbefaler, at alle mennesker med KOL testes, hvorimod britiske retningslinjer kun anbefaler dette hos mennesker, der udvikler KOL i en ung alder med en begrænset rygningshistorie eller med en familiehistorie. Den første test, der udføres, er serum A1AT -niveau. Et lavt niveau af A1AT bekræfter diagnosen og yderligere vurdering med A1AT -proteinfænotypering og A1AT -genotyping bør udføres efterfølgende.

Da proteinelektroforese ikke fuldstændigt skelner mellem A1AT og andre mindre proteiner ved alfa-1-stillingen (agarosegel), kan antitrypsin måles mere direkte og specifikt ved hjælp af en nefelometrisk eller immunturbidimetrisk metode. Således er proteinelektroforese nyttig til screening og identifikation af personer, der sandsynligvis har en mangel. A1AT analyseres yderligere ved isoelektrisk fokusering (IEF) i pH-området 4,5-5,5, hvor proteinet vandrer i en gel i henhold til dets isoelektriske punkt eller ladning i en pH-gradient. Normal A1AT betegnes M, da den vandrer mod midten af ​​en sådan IEF -gel. Andre varianter er mindre funktionelle og betegnes AL og NZ, afhængigt af om de kører proximalt eller distalt til M -båndet. Tilstedeværelsen af ​​afvigende bånd på IEF kan betyde tilstedeværelsen af ​​alfa-1 antitrypsinmangel. Da antallet af identificerede mutationer har overskredet antallet af bogstaver i alfabetet, er der tilføjet abonnementer til de seneste opdagelser i dette område, som i Pittsburgh -mutationen beskrevet ovenfor. Da hver person har to kopier af A1AT -genet, kan en heterozygot med to forskellige kopier af genet have to forskellige bånd, der vises ved elektrofokusering, selvom en heterozygot med en nullmutant, der afskaffer ekspressionen af ​​genet, kun viser et bånd. I blodprøveresultater noteres IEF -resultaterne som f.eks. PiMM, hvor Pi står for proteasehæmmer, og "MM" er denne persons båndmønster.

Andre detektionsmetoder indbefatter anvendelse af enzymbundet-immuno-sorbent-assays in vitro og radial immunodiffusion . Alfa-1-antitrypsin-niveauer i blodet afhænger af genotypen. Nogle mutante former foldes ikke korrekt og er således målrettet mod ødelæggelse i proteasomet , hvorimod andre har en tendens til at polymerisere , hvorefter de bevares i det endoplasmatiske net . Serumniveauerne for nogle af de almindelige genotyper er:

• PiMM: 100% (normal)
• PiMS: 80% af det normale serumniveau af A1AT
• PiSS: 60% af det normale serumniveau af A1AT
• PiMZ: 60% af det normale serumniveau af A1AT
• PiSZ: 40% af det normale serumniveau af A1AT
• PiZZ: 10-15% (alvorlig alfa-1 antitrypsinmangel)

Behandling

Behandling af lungesygdomme kan omfatte bronkodilatatorer , inhalerede steroider og, når der opstår infektioner, antibiotika . Intravenøse infusioner af A1AT -proteinet eller ved alvorlig sygdom lungetransplantation kan også anbefales. Hos dem med alvorlig leversygdom kan levertransplantation være en mulighed. Undgåelse af rygning og vaccination mod influenza , pneumokok og hepatitis anbefales også.

Personer med lungesygdom på grund af A1AD kan modtage intravenøse infusioner af alfa-1 antitrypsin, der stammer fra doneret humant plasma. Denne forstørrelsesbehandling menes at standse sygdomsforløbet og standse yderligere skader på lungerne. Langsigtede undersøgelser af effektiviteten af ​​A1AT-erstatningsterapi er ikke tilgængelige. Det anbefales i øjeblikket, at patienter først starter augmentationsterapi efter begyndelsen af ​​emfysem symptomer. Fra 2015 var der fire producenter af IV -augmentationsterapi i USA, Canada og flere europæiske lande. IV -terapier er standardform for levering af augmentationsterapi.

Leversygdom på grund af A1AD omfatter ikke nogen specifik behandling, ud over rutinepleje for kronisk leversygdom. Tilstedeværelsen af ​​skrumpelever påvirker imidlertid behandlingen på flere måder. Personer med cirrose og portalhypertension bør undgå kontaktsport for at minimere risikoen for miltskade . Alle mennesker med A1AD og skrumpelever bør screenes for esophageal varices og bør undgå alt alkoholforbrug . Ikke -steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) bør også undgås, da disse lægemidler generelt kan forværre leversygdom og især kan fremskynde leverskaden forbundet med A1AD. Augmentationsterapi er ikke egnet til personer med leversygdom. Hvis progressiv leversvigt eller dekompenseret cirrose udvikler sig, kan levertransplantation være nødvendig.

Epidemiologi

Distribution af PiZZ i Europa

Folk i det nordlige Europa og iberiske herkomst er udsat for størst risiko for A1AD. Fire procent af dem bærer PiZ -allelen ; mellem 1 ud af 625 og 1 i 2000 er homozygote .

En anden undersøgelse påviste en frekvens på 1 ud af 1550 individer. Den højeste forekomst af PiZZ -varianten blev registreret i de nord- og vesteuropæiske lande med en gennemsnitlig genfrekvens på 0,0140. På verdensplan har anslået 1,1 millioner mennesker A1AT -mangel, og cirka 116 millioner er mutationsbærere.

A1AD er en af ​​de mest almindelige genetiske sygdomme i verden og den anden mest almindelige metaboliske sygdom, der påvirker leveren.

Historie

A1AD blev opdaget i 1963 af Carl-Bertil Laurell (1919-2001) ved universitetet i Lund i Sverige. Laurell, sammen med en medicinsk hjemmehørende, Sten Eriksson, gjorde opdagelsen efter at have bemærket fravær af α ₁ bånd på protein elektroforese i fem af 1500 prøver; tre af de fem patienter viste sig at have udviklet emfysem i en ung alder.

Forbindelsen med leversygdom blev skabt seks år senere, da Harvey Sharp et al. beskrevet A1AD i forbindelse med leversygdom.

Forskning

Rekombinante og inhalerede former for A1AT undersøges. Andre eksperimentelle terapier er rettet mod forebyggelse af polymerdannelse i leveren.

Referencer

eksterne links

• Alpha-1-antitrypsin-mangel på Orphanet