Amfetamin - Amphetamine

Amfetamin
INN : Amfetamin
Et billede af amfetaminforbindelsen
Et 3d-billede af D-amfetaminforbindelsen
Kliniske data
Udtale / Æ m f ɛ t ə m jeg n / ( lyt )Om denne lyd
Handelsnavne Evekeo, Adderall , andre
Andre navne a-methylphenethylamin
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a616004
Licensdata
Afhængighed
ansvar
Moderat
Addiction
ansvar
Moderat
Ruter for
administration
Medicinsk: oral , intravenøs
Fritid: oral , insufflation , rektal , intravenøs , intramuskulær
Narkotika klasse CNS -stimulerende , anorektisk
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed Oral: 75-100%
Proteinbinding 20%
Metabolisme CYP2D6 , DBH , FMO3
Metabolitter 4-hydroxyamfetamin , 4-hydroxynorephedrin , 4-hydroxyphenylaceton , benzoesyre , hippursyre , norephedrin , phenylaceton
Handlingens begyndelse IR -dosering: 30-60  minutter
XR -dosering: 1,5-2  timer
Eliminering halveringstid D-amph : 9-11  timer
L-amph : 11-14  timer
pH- afhængig: 7–34  timer
Handlingens varighed IR -dosering: 3-6  timer
XR -dosering: 8-12  timer
Udskillelse Primært nyre ;
pH -afhængigt område: 1–75%
Identifikatorer
  • ( RS ) -1-phenylpropan-2-amin
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.005.543 Rediger dette på Wikidata
Kemiske og fysiske data
Formel C 9 H 13 N
Molar masse 135,210  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
Kiralitet Racemisk blanding
Massefylde 0,936 g / cm 3 ved 25 ° C
Smeltepunkt 11,3 ° C (52,3 ° F) (forudsagt)
Kogepunkt 203 ° C (397 ° F) ved 760  mmHg
  • NC (C) Cc1ccccc1
  • InChI = 1S/C9H13N/c1-8 (10) 7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H, 7,10H2,1H3 kontrollereY
  • Nøgle: KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N kontrollereY
  (verificere)

Amfetamin (kontraheret fra en lpha - m ethyl ph en et hyl amin ) er et centralnervesystemet (CNS) stimulerende , der bruges i behandlingen af attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), narkolepsi , og fedme . Amfetamin blev opdaget i 1887 og findes som to enantiomerer : levoamphetamin og dextroamphetamine . Amfetamin refererer korrekt til et specifikt kemikalie, den racemiske frie base , som er lige store dele af de to enantiomerer, levoamphetamin og dextroamphetamin, i deres rene aminformer. Udtrykket bruges ofte uformelt til at referere til enhver kombination af enantiomererne eller til en af ​​dem alene. Historisk set har det været brugt til behandling af overbelastning af næsen og depression. Amfetamin bruges også som en atletisk præstationsforstærker og kognitiv forstærker og rekreativt som et afrodisiakum og euforiserende . Det er et receptpligtigt lægemiddel i mange lande, og uautoriseret besiddelse og distribution af amfetamin er ofte tæt kontrolleret på grund af de betydelige sundhedsrisici forbundet med rekreation .

Det første amfetaminlægemiddel var Benzedrine , et mærke, der blev brugt til at behandle forskellige tilstande. I øjeblikket er farmaceutisk amfetamin ordineret som racemisk amfetamin, Adderall , dextroamphetamin eller det inaktive prodrug lisdexamfetamin . Amfetamin øger monoamin og excitatorisk neurotransmission i hjernen, med dens mest markante virkninger rettet mod noradrenalin og dopamin neurotransmitter systemer .

Ved terapeutiske doser forårsager amfetamin følelsesmæssige og kognitive virkninger såsom eufori , ændring i lyst til sex , øget vågenhed og forbedret kognitiv kontrol . Det fremkalder fysiske effekter, såsom forbedret reaktionstid, træthedsmodstand og øget muskelstyrke. Større doser af amfetamin kan forringe kognitiv funktion og forårsage hurtig muskelnedbrydning . Afhængighed er en alvorlig risiko ved kraftig rekreation af amfetamin, men det er usandsynligt, at det vil opstå ved langvarig medicinsk brug ved terapeutiske doser. Meget høje doser kan resultere i psykose (f.eks. Vrangforestillinger og paranoia ), som sjældent forekommer ved terapeutiske doser, selv under langvarig brug. Fritidsdoser er generelt meget større end foreskrevne terapeutiske doser og medfører en langt større risiko for alvorlige bivirkninger.

Amfetamin tilhører phenethylamin -klassen . Det er også moderforbindelsen i sin egen strukturelle klasse, de substituerede amfetaminer , som omfatter fremtrædende stoffer som bupropion , cathinon , MDMA og methamfetamin . Som medlem af phenethylamin -klassen er amfetamin også kemisk relateret til de naturligt forekommende sporamin -neuromodulatorer, specifikt phenethylamin og N -methylphenethylamin , som begge produceres i menneskekroppen. Phenethylamin er stamforbindelsen til amfetamin, mens N -methylphenethylamin er en positionel isomer af amfetamin, der kun adskiller sig i placeringen af methylgruppen .

Anvendelser

Medicinsk

Amfetamin bruges til behandling af opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), narkolepsi (en søvnforstyrrelse) og fedme og er undertiden ordineret off-label til tidligere medicinske indikationer , især mod depression og kroniske smerter . Langsigtet amfetamineksponering ved tilstrækkeligt høje doser hos nogle dyrearter vides at producere unormal udvikling af dopaminsystemet eller nerveskader, men hos mennesker med ADHD ser det ud til, at farmaceutiske amfetaminer i terapeutiske doser forbedrer hjernens udvikling og nervevækst. Anmeldelser af magnetiske resonansbilledstudier (MRI) tyder på, at langvarig behandling med amfetamin reducerer abnormiteter i hjernens struktur og funktion, der findes hos personer med ADHD, og ​​forbedrer funktionen i flere dele af hjernen, såsom den højre caudatkerne i basalganglierne .

Anmeldelser af klinisk stimulerende forskning har fastslået sikkerheden og effektiviteten ved langsigtet kontinuerlig amfetaminbrug til behandling af ADHD. Randomiserede kontrollerede forsøg med kontinuerlig stimulerende terapi til behandling af ADHD, der strækker sig over 2 år, har vist behandlingseffektivitet og sikkerhed. To anmeldelser har vist, at langsigtet, kontinuerlig stimulerende behandling for ADHD er effektiv til at reducere kernesymptomer ved ADHD (dvs. hyperaktivitet, uopmærksomhed og impulsivitet), forbedre livskvalitet og akademiske præstationer og producere forbedringer i et stort antal funktionelle resultater på tværs af 9 kategorier af resultater relateret til akademikere, antisocial adfærd, kørsel, ikke-medicinsk stofmisbrug, fedme, erhverv, selvværd, brug af tjenester (dvs. akademisk, erhvervsmæssig, sundhedsmæssig, finansiel og juridisk service) og social funktion . En anmeldelse fremhævede et ni-måneders randomiseret kontrolleret forsøg med amfetaminbehandling af ADHD hos børn, der fandt en gennemsnitlig stigning på 4,5  IQ- point, fortsat stigning i opmærksomhed og fortsat fald i forstyrrende adfærd og hyperaktivitet. En anden gennemgang indikerede, at baseret på de længste opfølgende undersøgelser, der er foretaget til dato, er livstidsstimulerende terapi, der begynder i barndommen, kontinuerligt effektiv til at kontrollere ADHD-symptomer og reducerer risikoen for at udvikle en stofforstyrrelse som voksen.

Nuværende modeller af ADHD tyder på, at det er forbundet med funktionsnedsættelser i nogle af hjernens neurotransmittersystemer ; disse funktionsnedsættelser involverer nedsat dopamin -neurotransmission i mesocorticolimbisk projektion og noradrenalin -neurotransmission i de noradrenerge fremskrivninger fra locus coeruleus til præfrontal cortex . Psykostimulerende midler som methylphenidat og amfetamin er effektive til behandling af ADHD, fordi de øger neurotransmitteraktiviteten i disse systemer. Cirka 80% af dem, der bruger disse stimulanser, ser forbedringer i ADHD -symptomer. Børn med ADHD, der bruger stimulerende medicin, har generelt bedre relationer til jævnaldrende og familiemedlemmer, klarer sig bedre i skolen, er mindre distraherbare og impulsive og har længere opmærksomhed. De Cochrane anmeldelser på behandling af ADHD hos børn, unge og voksne med farmaceutiske amfetamin erklæret, at kortvarige undersøgelser har vist, at disse stoffer nedsætte sværhedsgraden af symptomer, men de har et større ophør satser end ikke-stimulerende medicin på grund af deres negative bivirkninger . En Cochrane -gennemgang om behandling af ADHD hos børn med tic -lidelser som Tourettes syndrom indikerede, at stimulanter generelt ikke gør tics værre, men høje doser dextroamphetamin kan forværre tics hos nogle individer.

Forbedring af ydeevnen

Kognitiv præstation

I 2015 fandt en systematisk gennemgang og en metaanalyse af kliniske forsøg af høj kvalitet , at amfetamin ved brug ved lave (terapeutiske) doser producerer beskedne, men utvetydige forbedringer i kognition, herunder arbejdshukommelse , langvarig episodisk hukommelse , hæmmende kontrol , og nogle aspekter af opmærksomhed hos normale raske voksne; disse erkendelsesforøgende virkninger af amfetamin vides at være delvis medieres via indirekte aktivering af både dopaminreceptor D 1 og adrenoceptoren a 2 i præfrontale cortex . En systematisk gennemgang fra 2014 viste, at lave doser af amfetamin også forbedrer hukommelseskonsolidering , hvilket igen fører til forbedret tilbagekaldelse af information . Terapeutiske doser af amfetamin øger også kortikal netværkseffektivitet, en effekt, der formidler forbedringer i arbejdshukommelsen hos alle individer. Amfetamin og andre ADHD-stimulanter forbedrer også opgavens indhold (motivation til at udføre en opgave) og øger ophidselse (vågenhed), hvilket igen fremmer målrettet adfærd. Stimulerende midler som amfetamin kan forbedre ydeevnen på vanskelige og kedelige opgaver og bruges af nogle studerende som hjælp til undersøgelse og test. Baseret på undersøgelser af selvrapporteret ulovlig stimulerende brug, bruger 5–35% af universitetsstuderende afledte ADHD-stimulanter, som primært bruges til forbedring af akademisk præstation snarere end som rekreationsmedicin. Imidlertid kan høje amfetamindoser, der ligger over det terapeutiske område, forstyrre arbejdshukommelsen og andre aspekter af kognitiv kontrol.

Fysisk præstation

Amfetamin bruges af nogle atleter til sine psykologiske og atletiske præstationsfremmende virkninger , såsom øget udholdenhed og årvågenhed; ikke-medicinsk amfetaminbrug er imidlertid forbudt ved sportsbegivenheder, der er reguleret af kollegiale, nationale og internationale antidopingagenturer. Hos raske mennesker ved orale terapeutiske doser har amfetamin vist sig at øge muskelstyrke , acceleration, atletisk præstation under anaerobe tilstande og udholdenhed (dvs. det forsinker begyndelsen af træthed ), samtidig med at reaktionstiden forbedres . Amfetamin forbedrer udholdenhed og reaktionstid primært gennem genoptagelseshæmning og frigivelse af dopamin i centralnervesystemet. Amfetamin og andre dopaminerge lægemidler øger også effektudbyttet ved faste niveauer af opfattet anstrengelse ved at tilsidesætte en "sikkerhedsafbryder", så kernetemperaturgrænsen kan stige for at få adgang til en reservekapacitet, der normalt er off-limits. Ved terapeutiske doser hæmmer de negative virkninger af amfetamin ikke atletisk præstation; ved meget højere doser kan amfetamin imidlertid fremkalde virkninger, der alvorligt forringer ydeevnen, såsom hurtig muskelnedbrydning og forhøjet kropstemperatur .

Kontraindikationer

Ifølge det internationale program om kemikaliesikkerhed (IPCS) og United States Food and Drug Administration (USFDA) er amfetamin kontraindiceret hos mennesker med en historie med stofmisbrug , hjerte -kar -sygdomme , alvorlig uro eller alvorlig angst. Det er også kontraindiceret hos personer med fremskreden arteriosklerose (hærning af arterierne), glaukom (øget øjentryk), hypertyreose (overdreven produktion af skjoldbruskkirtelhormon) eller moderat til svær hypertension . Disse agenturer angiver, at personer, der har oplevet allergiske reaktioner over for andre stimulanser, eller som tager monoaminoxidasehæmmere (MAO -hæmmere ) ikke bør tage amfetamin, selvom sikker samtidig brug af amfetamin og monoaminoxidasehæmmere er dokumenteret. Disse agenturer oplyser også, at alle med anoreksi , bipolar lidelse , depression, hypertension, lever- eller nyreproblemer, mani , psykose , Raynauds fænomen , anfald , skjoldbruskkirtelproblemer , tics eller Tourettes syndrom bør overvåge deres symptomer, mens de tager amfetamin. Bevis fra menneskelige undersøgelser indikerer, at terapeutisk amfetaminbrug ikke forårsager udviklingsmæssige abnormiteter hos fosteret eller nyfødte (dvs. det er ikke et humant teratogen ), men misbrug af amfetamin udgør en risiko for fosteret. Amfetamin har også vist sig at passere over i modermælk, så IPCS og USFDA råder mødre til at undgå amning, når de bruger det. På grund af potentialet for reversible vækstforstyrrelser anbefaler USFDA at overvåge højden og vægten af ​​børn og unge, der er ordineret et amfetaminlægemiddel.

Bivirkninger

De negative bivirkninger af amfetamin er mange og forskellige, og mængden af ​​amfetamin, der bruges, er den primære faktor ved bestemmelse af sandsynligheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger. Amfetaminprodukter såsom Adderall , Dexedrine og deres generiske ækvivalenter er i øjeblikket godkendt af USFDA til langtids terapeutisk brug. Fritidsbrug af amfetamin involverer generelt meget større doser, som har større risiko for alvorlige negative lægemiddelvirkninger end doser, der anvendes til terapeutiske formål.

Fysisk

Kardiovaskulære bivirkninger kan omfatte hypertension eller hypotension fra et vasovagalt svar , Raynauds fænomen (reduceret blodgennemstrømning til hænder og fødder) og takykardi (øget puls). Seksuelle bivirkninger hos mænd kan omfatte erektil dysfunktion , hyppige erektioner eller langvarige erektioner . Gastrointestinale bivirkninger kan omfatte mavesmerter , forstoppelse , diarré og kvalme . Andre potentielle fysiske bivirkninger omfatter tab af appetit , sløret syn , mundtørhed , overdreven slibning af tænderne , næseblod, kraftig svedtendens, rhinitis medicamentosa (lægemiddelinduceret nasal overbelastning), reduceret anfaldstærskel , tics (en form for bevægelsesforstyrrelse) og vægttab . Farlige fysiske bivirkninger er sjældne ved typiske farmaceutiske doser.

Amfetamin stimulerer medullære respiratoriske centre og producerer hurtigere og dybere vejrtrækninger. Hos en normal person ved terapeutiske doser er denne effekt normalt ikke mærkbar, men når vejrtrækningen allerede er kompromitteret, kan det være tydeligt. Amfetamin fremkalder også sammentrækning i urinblærens lukkemuskel , musklen, der styrer vandladning, hvilket kan resultere i vanskeligheder med at urinere. Denne effekt kan være nyttig til behandling af sengefugtning og tab af blærekontrol . Amfetamins virkninger på mave -tarmkanalen er uforudsigelige. Hvis tarmaktiviteten er høj, kan amfetamin reducere gastrointestinal motilitet (den hastighed, hvormed indhold bevæger sig gennem fordøjelsessystemet); amfetamin kan imidlertid øge motiliteten, når den glatte muskel i tarmkanalen er afslappet. Amfetamin har også en let smertestillende virkning og kan forbedre smertelindrende virkninger af opioider .

USFDA-undersøgelser fra 2011 indikerer, at der hos børn, unge voksne og voksne ikke er nogen sammenhæng mellem alvorlige negative kardiovaskulære hændelser ( pludselig død , hjerteanfald og slagtilfælde ) og medicinsk brug af amfetamin eller andre ADHD-stimulanser. Amfetaminlægemidler er imidlertid kontraindiceret hos personer med hjerte -kar -sygdom .

Psykologisk

Ved normale terapeutiske doser omfatter de mest almindelige psykologiske bivirkninger af amfetamin øget opmærksomhed , angst, koncentration , initiativ, selvtillid og omgængelighed, humørsvingninger ( opstemthed efterfulgt af let deprimeret humør ), søvnløshed eller vågenhed og nedsat træthedsfornemmelse . Mindre almindelige bivirkninger omfatter angst , ændring i libido , grandiositet , irritabilitet , gentagende eller obsessiv adfærd og rastløshed; disse effekter afhænger af brugerens personlighed og aktuelle mentale tilstand. Amfetaminpsykose (f.eks. Vrangforestillinger og paranoia ) kan forekomme hos store brugere. Selv om det er meget sjældent, kan denne psykose også forekomme ved terapeutiske doser under langvarig terapi. Ifølge USFDA er der "ingen systematisk evidens" for, at stimulanter fremkalder aggressiv adfærd eller fjendtlighed.

Amfetamin har også vist sig at producere en betinget stedpræference hos mennesker, der tager terapeutiske doser, hvilket betyder, at enkeltpersoner får en præference for at tilbringe tid på steder, hvor de tidligere har brugt amfetamin.

Forstærkningsforstyrrelser

Afhængighed

Afhængighed og afhængighed ordliste
  • afhængighed - en biopsykosocial lidelse karakteriseret ved vedvarende brug af stoffer (herunder alkohol) på trods af betydelig skade og negative konsekvenser
  • vanedannende stof - psykoaktive stoffer, der ved gentagen brug er forbundet med signifikant højere stofbrugslidelser, skyldes i vid udstrækning til lægemidlets virkning på hjernen belønningsordninger
  • afhængighed - en adaptiv tilstand forbundet med et abstinenssyndrom ved ophør af gentagen eksponering for en stimulus (f.eks. medicinindtag)
  • lægemiddelsensibilisering eller omvendt tolerance - den eskalerende virkning af et lægemiddel som følge af gentagen administration ved en given dosis
  • narkotikaabstinens - symptomer, der opstår ved ophør af gentagen medicinbrug
  • fysisk afhængighed - afhængighed, der involverer vedvarende fysiske - somatiske abstinenssymptomer (f.eks. træthed og delirium tremens )
  • psykologisk afhængighed - afhængighed, der involverer følelsesmæssigt -motiverende abstinenssymptomer (fx dysfori og anhedoni )
  • forstærkende stimuli - stimuli, der øger sandsynligheden for at gentage adfærd parret med dem
  • givende stimuli - stimuli, som hjernen fortolker som iboende positiv og ønskelig eller som noget at nærme sig
  • sensibilisering - en forstærket reaktion på en stimulus som følge af gentagen eksponering for den
  • stofforstyrrelse - en tilstand, hvor brugen af ​​stoffer fører til klinisk og funktionelt signifikant svækkelse eller nød
  • tolerance - den formindskende virkning af et lægemiddel som følge af gentagen administration ved en given dosis
Transkriptionsfaktor ordliste
  • genekspression - den proces, hvorved information fra et gen bruges til syntese af et funktionelt genprodukt, såsom et protein
  • transkription - processen med at lave messenger -RNA (mRNA) fra en DNA -skabelon ved hjælp af RNA -polymerase
  • transkriptionsfaktor - et protein, der binder til DNA og regulerer genekspression ved at fremme eller undertrykke transkription
  • transkriptionel regulering - kontrol af hastigheden af ​​gentranskription for eksempel ved at hjælpe eller hindre RNA -polymerasebinding til DNA
  • opregulering , aktivering eller reklame - øg frekvensen af ​​gentranskription
  • nedregulering , undertrykkelse eller undertrykkelse - reducere frekvensen af ​​gentranskription
  • coactivator - et protein (eller et lille molekyle), der arbejder med transkriptionsfaktorer for at øge frekvensen af ​​gentranskription
  • corepressor - et protein (eller et lille molekyle), der arbejder med transkriptionsfaktorer for at reducere frekvensen af ​​gentranskription
  • responselement - en specifik sekvens af DNA, som en transkriptionsfaktor binder til
Signalkaskade i nucleus accumbens, der resulterer i amfetaminafhængighed
Billedet ovenfor indeholder klikbare links
Dette diagram viser signalhændelserne i hjernens belønningscenter, der er induceret af kronisk højdosiseksponering for psykostimulanter, der øger koncentrationen af ​​synaptisk dopamin, som amfetamin, methamfetamin og phenethylamin . Efter co-frigivelse af presynaptisk dopamin og glutamat af sådanne psykostimulanter udløser postsynaptiske receptorer for disse neurotransmittere interne signalhændelser gennem en cAMP-afhængig vej og en calciumafhængig vej, der i sidste ende resulterer i øget CREB- phosphorylering. Fosforyleret CREB øger niveauet af ΔFosB, som igen undertrykker c-Fos- genet ved hjælp af corepressorer ; c-Fos- undertrykkelse fungerer som en molekylær switch, der muliggør akkumulering af ΔFosB i neuronen. En meget stabil (phosphoryleret) form for ΔFosB, der vedvarer i neuroner i 1-2  måneder, akkumuleres langsomt efter gentagen højdosiseksponering for stimulanser gennem denne proces. ΔFosB fungerer som "et af master-kontrolproteinerne", der producerer afhængighedsrelaterede strukturændringer i hjernen , og efter tilstrækkelig akkumulering ved hjælp af dets nedstrøms mål (f.eks. Nuklear faktor kappa B ) fremkalder det en vanedannende tilstand.

Afhængighed er en alvorlig risiko ved kraftig rekreation af amfetamin, men det er usandsynligt, at det vil opstå ved langvarig medicinsk brug ved terapeutiske doser; Faktisk reducerer livstidsstimulerende terapi for ADHD, der begynder i barndommen, risikoen for at udvikle stofforstyrrelser som voksen. Patologisk overaktivering af den mesolimbiske vej , en dopaminvej, der forbinder det ventrale tegmentale område med nucleus accumbens , spiller en central rolle i amfetaminafhængighed. Personer, der ofte selv administrerer høje doser amfetamin, har en høj risiko for at udvikle en amfetaminafhængighed, da kronisk brug ved høje doser gradvist øger niveauet af accumbal ΔFosB , en "molekylær switch" og "master control protein" til afhængighed. Når nucleus accumbens ΔFosB er tilstrækkeligt overudtrykt, begynder det at øge sværhedsgraden af ​​vanedannende adfærd (dvs. tvangssøgende lægemiddelsøgning) med yderligere stigninger i dets udtryk. Selvom der i øjeblikket ikke er effektive lægemidler til behandling af amfetaminafhængighed, ser det regelmæssigt ud til at holde ved med aerob træning at reducere risikoen for at udvikle en sådan afhængighed. Vedvarende aerob træning regelmæssigt ser også ud til at være en effektiv behandling for amfetaminafhængighed; træningsterapi forbedrer de kliniske behandlingsresultater og kan bruges som en supplerende behandling med adfærdsmæssige behandlinger mod afhængighed.

Biomolekylære mekanismer

Kronisk brug af amfetamin ved overdrevne doser forårsager ændringer i genekspression i den mesocorticolimbiske projektion , som opstår gennem transkriptionelle og epigenetiske mekanismer. De vigtigste transkriptionsfaktorer, der producerer disse ændringer, er Delta FBJ murine osteosarcoma viral onkogen homolog B ( ΔFosB ), cAMP- responselementbindende protein ( CREB ) og nuklear faktor-kappa B ( NF-κB ). ΔFosB er den mest betydningsfulde biomolekylære mekanisme i afhængighed, fordi ΔFosB- overekspression (dvs. et unormalt højt niveau af genekspression, der producerer en udtalt genrelateret fænotype ) i D1-typen mellemstore neuroner i nucleus accumbens er nødvendig og tilstrækkelig for mange af de neurale tilpasninger og regulerer flere adfærdsmæssige effekter (f.eks. belønningssensibilisering og eskalerende selvadministration af lægemidler ) involveret i afhængighed. Når ΔFosB er tilstrækkeligt overudtrykt, inducerer det en vanedannende tilstand, der bliver stadig mere alvorlig med yderligere stigninger i ΔFosB -ekspression. Det har været impliceret i afhængighed af blandt andet alkohol , cannabinoider , kokain , methylphenidat , nikotin , opioider , phencyclidin , propofol og substituerede amfetaminer .

ΔJunD , en transskriptionsfaktor, og G9A , en histon methyltransferase enzym, både modsætte funktionen af ΔFosB og inhiberer stigninger i sit udtryk. Tilstrækkeligt overudtryk ΔJunD i kernen accumbens med virale vektorer kan fuldstændigt blokere mange af de neurale og adfærdsmæssige ændringer, der ses ved kronisk stofmisbrug (dvs. ændringerne medieret af ΔFosB). Tilsvarende accumbal G9A hyperekspression resulterer i markant forøget histon 3 lysin rest 9 dimethylering ( H3K9me2 ) og blokerer induktionen af ΔFosB-medieret neurale og adfærdsmæssige plasticitet ved anvendelse kronisk lægemiddel, der forekommer via H3K9me2 medieret repression af transkriptionsfaktorer til ΔFosB og H3K9me2- medieret undertrykkelse af forskellige ΔFosB -transkriptionelle mål (f.eks. CDK5 ). ΔFosB spiller også en vigtig rolle i reguleringen af ​​adfærdsmæssige reaktioner på naturlige belønninger , såsom velsmagende mad, sex og motion. Da både naturlige belønninger og vanedannende stoffer fremkalder udtryk for ΔFosB (dvs. de får hjernen til at producere mere af det), kan kronisk erhvervelse af disse belønninger resultere i en lignende patologisk tilstand af afhængighed. Følgelig er ΔFosB den mest betydningsfulde faktor involveret i både amfetaminafhængighed og amfetamin-induceret seksuel afhængighed , som er tvangsmæssig seksuel adfærd, der skyldes overdreven seksuel aktivitet og amfetaminbrug. Disse seksuelle afhængigheder er forbundet med et dopamindysreguleringssyndrom, der forekommer hos nogle patienter, der tager dopaminerge lægemidler .

Amfetamins virkninger på genregulering er både dosis- og ruteafhængige. Det meste af forskningen om genregulering og afhængighed er baseret på dyreforsøg med intravenøs amfetaminadministration ved meget høje doser. De få undersøgelser, der har brugt tilsvarende (vægtjusterede) humane terapeutiske doser og oral administration, viser, at disse ændringer, hvis de forekommer, er relativt små. Dette tyder på, at medicinsk brug af amfetamin ikke påvirker genreguleringen væsentligt.

Farmakologiske behandlinger

Fra december 2019 er der ingen effektiv farmakoterapi mod amfetaminafhængighed. Anmeldelser fra 2015 og 2016 viste, at TAAR1 -selektive agonister har et betydeligt terapeutisk potentiale som behandling af psykostimulerende afhængighed; fra februar 2016 er de eneste forbindelser, der vides at fungere som TAAR1-selektive agonister, imidlertid eksperimentelle lægemidler . Amfetaminafhængighed medieres stort set gennem øget aktivering af dopaminreceptorer og co-lokaliserede NMDA-receptorer i nucleus accumbens; magnesiumioner inhiberer NMDA-receptorer ved at blokere receptoren calciumkanal . En anmeldelse antydede, at baseret på dyreforsøg reducerer patologisk (afhængighedsfremkaldende) psykostimulerende brug betydeligt niveauet af intracellulært magnesium i hele hjernen. Supplerende magnesiumbehandling har vist sig at reducere amfetamin- selvadministration (dvs. doser givet til sig selv) hos mennesker, men det er ikke en effektiv monoterapi mod amfetaminafhængighed.

En systematisk gennemgang og metaanalyse fra 2019 vurderede effekten af ​​17 forskellige farmakoterapier anvendt i RCT'er til amfetamin- og metamfetaminafhængighed; den fandt kun beviser med lav styrke, at methylphenidat kan reducere amfetamin eller metamfetamin selvadministration. Der var tegn på lav til moderat styrke for ingen fordel for de fleste andre lægemidler, der blev brugt i RCT'er, som omfattede antidepressiva (bupropion, mirtazapin , sertralin ), antipsykotika ( aripiprazol ), antikonvulsiva ( topiramat , baclofen , gabapentin ), naltrexon , varenicline , citicolin , ondansetron , prometa , riluzol , atomoxetin , dextroamphetamin og modafinil .

Adfærdsmæssige behandlinger

En systematisk gennemgang og netværksmetaanalyse i 2018 af 50 forsøg med 12 forskellige psykosociale interventioner for amfetamin, metamfetamin eller kokainafhængighed i 2018 viste, at kombinationsterapi med både beredskabshåndtering og samfundsforstærkende tilgang havde den højeste effekt (dvs. abstinensrate) og acceptabilitet ( dvs. laveste frafaldsprocent). Andre behandlingsmetoder undersøgt i analysen omfattede monoterapi med beredskabsstyring eller samfundsforstærkende tilgang, kognitiv adfærdsterapi , 12-trins programmer , ikke-betingede belønningsbaserede terapier, psykodynamisk terapi og andre kombinationsterapier, der involverer disse.

Derudover tyder forskning på de neurobiologiske virkninger af fysisk træning på, at daglig aerob træning, især udholdenhedstræning (f.eks. Maratonløb ), forhindrer udviklingen af ​​stofmisbrug og er en effektiv supplerende behandling (dvs. en supplerende behandling) for amfetaminafhængighed. Motion fører til bedre behandlingsresultater, når det bruges som en supplerende behandling, især for psykostimulerende afhængighed. Især reducerer aerob træning den psykostimulerende selvadministration, reducerer genindførelse (dvs. tilbagefald) af lægemiddelsøgning og inducerer øget dopaminreceptor D 2 (DRD2) tæthed i striatum . Dette er det modsatte af patologisk stimulerende anvendelse, hvilket inducerer nedsat striatal DRD2 -tæthed. En anmeldelse bemærkede, at træning også kan forhindre udviklingen af ​​et stofmisbrug ved at ændre ΔFosB eller c-Fos immunoreaktivitet i striatum eller andre dele af belønningssystemet .

Resumé af afhængighedsrelateret plasticitet
Form for neuroplasticitet
eller adfærdsmæssig plasticitet
Type forstærker Kilder
Opiater Psykostimulerende midler Mad med højt fedtindhold eller sukker Seksuelt samkvem Fysisk træning
(aerob)
Miljømæssig
berigelse
ΔFosB- ekspression i
nucleus accumbens D1-type MSN'er
Adfærdsmæssig plasticitet
Eskalering af indtag Ja Ja Ja
Psykostimulerende
krydssensibilisering
Ja Ikke anvendelig Ja Ja Dæmpet Dæmpet
Psykostimulerende
selvadministration
Psykostimulerende betinget stedpræference
Genindførelse af adfærdssøgende adfærd
Neurokemisk plasticitet
CREB -phosphorylering
i nucleus accumbens
Sensibiliseret dopamin reaktion
i nucleus accumbens
Ingen Ja Ingen Ja
Ændret striatal dopaminsignalering DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Ændret striatal opioidsignalering Ingen ændring eller
μ-opioidreceptorer
μ-opioidreceptorer
κ-opioidreceptorer
u-opioid-receptorer u-opioid-receptorer Ingen ændring Ingen ændring
Ændringer i striatal opioidpeptider dynorphin
Ingen ændring: enkephalin
dynorphin enkephalin dynorphin dynorphin
Mesocorticolimbisk synaptisk plasticitet
Antal dendritter i nucleus accumbens
Dendritisk rygsøjlen tæthed i
de nucleus accumbens

Afhængighed og tilbagetrækning

Lægemiddeltolerance udvikler sig hurtigt ved amfetaminmisbrug (dvs. rekreativ amfetaminbrug), så perioder med længere misbrug kræver stadig større doser af stoffet for at opnå den samme effekt. Ifølge en Cochrane-anmeldelse af tilbagetrækning hos personer, der tvangsmæssigt bruger amfetamin og metamfetamin, "når kroniske tunge brugere pludselig afbryder amfetaminbrug, rapporterer mange om et tidsbegrænset abstinenssyndrom, der opstår inden for 24 timer efter deres sidste dosis." Denne anmeldelse bemærkede, at abstinenssymptomer hos kroniske, højdosisbrugere er hyppige, forekommer i omtrent 88% af tilfældene og vedvarer i 3-4  uger med en markant "nedbrud" -fase, der forekommer i løbet af den første uge. Amfetamins abstinenssymptomer kan omfatte angst, trang til medicin , deprimeret humør , træthed , øget appetit , øget bevægelse eller nedsat bevægelse , mangel på motivation, søvnløshed eller søvnighed og klare drømme . Gennemgangen indikerede, at sværhedsgraden af ​​abstinenssymptomer er positivt korreleret med individets alder og omfanget af deres afhængighed. Milde abstinenssymptomer ved afbrydelse af amfetaminbehandling ved terapeutiske doser kan undgås ved at aftage dosis.

Overdosis

En overdosering af amfetamin kan føre til mange forskellige symptomer, men er sjældent dødelig med passende pleje. Alvorligheden af ​​overdoseringssymptomer stiger med dosering og falder med lægemiddeltolerance over for amfetamin. Tolerante personer har været kendt for at tage så meget som 5 gram amfetamin på en dag, hvilket er omtrent 100 gange den maksimale daglige terapeutiske dosis. Symptomer på en moderat og ekstremt stor overdosis er angivet nedenfor; dødelig amfetaminforgiftning involverer normalt også kramper og koma . I 2013 resulterede overdosering af amfetamin, metamfetamin og andre forbindelser impliceret i en " amfetaminbrugsforstyrrelse " i anslået 3,788 dødsfald på verdensplan ( 3.425–4.145  dødsfald, 95% tillid ).

Overdosering symptomer efter system
System Mindre eller moderat overdosis Alvorlig overdosis
Kardiovaskulær
Centralnervesystemet
systemet
Muskuloskeletale
Åndedrætsorganer
  • Hurtig vejrtrækning
Urin
Andet

Toksicitet

I gnavere og primater, tilstrækkeligt høje doser af amphetamin årsag dopaminerg neurotoksicitet eller beskadigelse dopaminneuroner, som er karakteriseret ved dopamin terminal degeneration og reduceret transportøren og receptorfunktion. Der er ingen tegn på, at amfetamin er direkte neurotoksisk hos mennesker. Imidlertid kan store doser amfetamin indirekte forårsage dopaminerg neurotoksicitet som følge af hyperpyrexi , overdreven dannelse af reaktive iltarter og øget autoxidering af dopamin. Dyremodeller af neurotoksicitet fra højdosis amfetamin eksponering indikerer, at forekomsten af hyperpyreksi (dvs. kroppens kernetemperatur  ≥ 40 ° C) er nødvendig for udviklingen af amfetamin-induceret neurotoksicitet. Langvarige forhøjelser af hjernetemperaturen over 40 ° C fremmer sandsynligvis udviklingen af ​​amfetamininduceret neurotoksicitet hos forsøgsdyr ved at lette produktionen af ​​reaktive iltarter, forstyrre cellulær proteinfunktion og forbigående øge permeabilitet mellem blod og hjerne-barriere .

Psykose

En overdosering af amfetamin kan resultere i en stimulerende psykose, der kan indebære en række forskellige symptomer, såsom vrangforestillinger og paranoia. En Cochrane -gennemgang om behandling af amfetamin, dextroamfetamin og metamfetaminpsykose siger, at omkring 5–15% af brugerne ikke er i stand til at komme sig helt. Ifølge den samme anmeldelse er der mindst et forsøg, der viser, at antipsykotiske lægemidler effektivt løser symptomerne på akut amfetaminpsykose. Psykose opstår sjældent ved terapeutisk brug.

Lægemiddelinteraktioner

Mange typer stoffer vides at interagere med amfetamin, hvilket resulterer i ændret lægemiddelvirkning eller metabolisme af amfetamin, det interagerende stof eller begge dele. Hæmmere af enzymer, der metaboliserer amfetamin (f.eks. CYP2D6 og FMO3 ) forlænger dets eliminationshalveringstid , hvilket betyder, at dets virkninger vil vare længere. Amfetamin interagerer også med MAO -hæmmere , især monoaminoxidase A -hæmmere, da både MAO -hæmmere og amfetamin øger plasmakatecholaminer (dvs. noradrenalin og dopamin); derfor er samtidig brug af begge farlige. Amfetamin modulerer aktiviteten af ​​de fleste psykoaktive lægemidler. Især kan amfetamin reducere virkningerne af beroligende og depressiva og øge virkningerne af stimulanter og antidepressiva . Amfetamin kan også reducere virkningerne af antihypertensiva og antipsykotika på grund af dets virkninger på henholdsvis blodtryk og dopamin. Zink -tilskud kan reducere den minimale effektive dosis amfetamin, når det bruges til behandling af ADHD.

Generelt er der ingen signifikant interaktion ved indtagelse af amfetamin med mad, men pH i mave -tarmindhold og urin påvirker henholdsvis absorption og udskillelse af amfetamin. Sure stoffer reducerer absorptionen af ​​amfetamin og øger urinudskillelsen, og alkaliske stoffer gør det modsatte. Skyldes virkningen pH har på absorption, amfetamin også samvirker med mavesyre reduktionsgear såsom protonpumpeinhibitorer og H 2 antihistaminer , som øger gastrointestinal pH (dvs. gøre den mindre sure).

Farmakologi

Farmakodynamik

Farmakodynamik af amfetamin i et dopaminneuron
En farmakodynamisk model af amfetamin og TAAR1
via AADC
Billedet ovenfor indeholder klikbare links
Amfetamin kommer ind i den presynaptiske neuron på tværs af neuronal membran eller gennem DAT . Når den er inde, binder den til TAAR1 eller kommer ind i synaptiske vesikler gennem VMAT2 . Når amfetamin kommer ind i synaptiske vesikler gennem VMAT2, kollapser det den vesikulære pH-gradient, hvilket igen får dopamin til at blive frigivet til cytosol (lysegulfarvet område) gennem VMAT2. Når amfetamin binder til TAAR1, reducerer det affyringshastigheden af dopaminneuronen via kaliumkanaler og aktiverer proteinkinase A (PKA) og proteinkinase C (PKC), som efterfølgende phosphorylerer DAT. PKA-phosphorylering får DAT til at trække sig tilbage i det presynaptiske neuron ( internalisere ) og standse transporten. PKC-phosphoryleret DAT kan enten fungere omvendt eller, ligesom PKA-phosphoryleret DAT, internalisere og standse transport. Amfetamin er også kendt for at øge intracellulært calcium, en effekt, der er forbundet med DAT -phosphorylering gennem en CAMKIIa -afhængig vej, hvilket igen producerer dopaminudstrømning.

Amfetamin udøver sine adfærdsmæssige virkninger ved at ændre brugen af monoaminer som neuronale signaler i hjernen, primært i catecholaminneuroner i hjernens belønnings- og udøvende funktionsveje. Koncentrationerne af de vigtigste neurotransmittere, der er involveret i belønningskredsløb og udøvende funktion, dopamin og noradrenalin, stiger dramatisk på en dosisafhængig måde af amfetamin på grund af dets virkninger på monoamintransportører . De forstærkende og motiverende salience -at fremme virkninger af amfetamin skyldes hovedsagelig til forøget dopaminerg aktivitet i mesolimbiske bane i . De euforiske og lokomotorisk stimulerende virkninger af amfetamin er afhængige af størrelsen og hastigheden, hvormed det øger synaptiske dopamin- og noradrenalin-koncentrationer i striatum .

Amfetamin er blevet identificeret som en potent fuld agonist af sporamin -associeret receptor 1 (TAAR1), en G s -koblet og G q -koblet G -proteinkoblet receptor (GPCR) opdaget i 2001, hvilket er vigtigt for regulering af hjernemonoaminer . Aktivering af TAAR1 øger cAMP -produktionen via adenylylcyclase -aktivering og hæmmer monoamintransportfunktionen . Monoamin autoreceptorer (fx D 2 kort , præsynaptisk α 2 , og præsynaptisk 5-HT 1A ) have den modsatte virkning af TAAR1, og sammen disse receptorer tilvejebringe et reguleringssystem for monoaminer. Især amfetamin og sporaminer besidder høje bindingsaffiniteter for TAAR1, men ikke for monoamin autoreceptorer. Billedundersøgelser viser, at inhibering af monoamin genoptagelse af amfetamin og sporminer er stedsspecifik og afhænger af tilstedeværelsen af ​​TAAR1- co-lokalisering i de associerede monoaminneuroner.

Ud over de neuronale monoamin transportører , amfetamin hæmmer også både vesikulære monoamintransportere , VMAT1 og VMAT2 samt SLC1A1 , SLC22A3 , og SLC22A5 . SLC1A1 er excitatorisk aminosyretransportør 3 (EAAT3), en glutamattransportør placeret i neuroner, SLC22A3 er en ekstraneuronal monoamintransportør, der er til stede i astrocytter , og SLC22A5 er en carnitintransportør med høj affinitet . Amfetamin er kendt for stærkt at inducere kokain- og amfetaminreguleret transkript (CART) genekspression , et neuropeptid involveret i fodringsadfærd, stress og belønning, hvilket inducerer observerbare stigninger i neuronal udvikling og overlevelse in vitro . CART -receptoren mangler endnu at blive identificeret, men der er betydelige tegn på, at CART binder til en unik G i /G o -koblet GPCR . Amfetamin hæmmer også monoaminoxidaser ved meget høje doser, hvilket resulterer i mindre monoamin- og sporaminmetabolisme og følgelig højere koncentrationer af synaptiske monoaminer. Hos mennesker er den eneste postsynaptiske receptor, ved hvilken man kender amfetamin, 5-HT1A- receptoren , hvor den fungerer som en agonist med lav mikromolær affinitet.

Den fulde profil af amfetamins kortsigtede lægemiddelvirkninger hos mennesker stammer hovedsageligt gennem øget cellulær kommunikation eller neurotransmission af dopamin , serotonin , noradrenalin , epinephrin , histamin , CART-peptider , endogene opioider , adrenokortikotropt hormon , kortikosteroider og glutamat , som det påvirker gennem interaktioner med CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 og muligvis andre biologiske mål . Amfetamin aktiverer også syv humane carbonanhydrase -enzymer, hvoraf flere udtrykkes i den menneskelige hjerne.

Dextroamphetamin er en mere potent agonist af TAAR1 end levoamphetamin. Følgelig producerer dextroamphetamin større CNS -stimulering end levoamphetamin, omtrent tre til fire gange mere, men levoamphetamin har lidt stærkere kardiovaskulær og perifer effekt.

Dopamin

I visse hjerneområder øger amfetamin koncentrationen af ​​dopamin i den synaptiske spalte . Amfetamin kan komme ind i den presynaptiske neuron enten gennem DAT eller ved at diffundere direkte over neuronal membran. Som en konsekvens af DAT -optagelse producerer amfetamin konkurrencedygtig genoptagelseshæmning hos transportøren. Ved indtastning af den presynaptiske neuron aktiverer amfetamin TAAR1, som via proteinkinase A (PKA) og proteinkinase C (PKC) signalering forårsager DAT -phosphorylering . Phosphorylering af enten proteinkinase kan resultere i DAT internalisering ( ikke-kompetitiv genoptagelsesinhibering), men PKC-medieret phosphorylerings- alene inducerer den tilbageførsel af dopamintransport gennem DAT (dvs. dopamin efflux ). Amfetamin er også kendt for at øge intracellulært calcium, en effekt, der er forbundet med DAT-phosphorylering gennem en uidentificeret Ca2+/calmodulin-afhængig proteinkinase (CAMK) -afhængig vej, hvilket igen producerer dopaminudstrømning. Gennem direkte aktivering af G-proteinkoblede indad ensrettende kaliumkanaler , TAAR1 reducerer fyringshastighed af dopaminneuroner, forebyggelse af en hyper-dopaminerg tilstand.

Amfetamin er også et substrat for den presynaptiske vesikulære monoamintransportør , VMAT2 . Efter amfetaminoptagelse ved VMAT2 inducerer amfetamin kollaps af den vesikulære pH -gradient, hvilket resulterer i frigivelse af dopaminmolekyler fra synaptiske vesikler i cytosolen via dopaminudstrømning gennem VMAT2. Efterfølgende frigives de cytosoliske dopaminmolekyler fra det presynaptiske neuron i den synaptiske spalte via omvendt transport ved DAT .

Noradrenalin

Ligesom dopamin øger amfetamin dosisafhængigt niveauet af synaptisk noradrenalin, den direkte forløber for adrenalin . Baseret på neuronal TAAR1 mRNA -ekspression menes amfetamin at påvirke noradrenalin analogt med dopamin. Med andre ord inducerer amfetamin TAAR1-medieret efflux og ikke-konkurrencedygtig genoptagelsesinhibering ved phosphoryleret NET , konkurrencedygtig NET-genoptagelseshæmning og frigivelse af noradrenalin fra VMAT2 .

Serotonin

Amfetamin har analoge, men mindre udtalte virkninger på serotonin som på dopamin og noradrenalin. Amfetamin påvirker serotonin via VMAT2 og menes ligesom noradrenalin at phosphorylere SERT via TAAR1 . Ligesom dopamin har amfetamin lav, mikromolær affinitet ved den humane 5-HT1A-receptor .

Andre neurotransmittere, peptider, hormoner og enzymer

Human aktivering af kulsyreanhydrase
Enzym K A ( nM ) Kilder
hCA4 94
hCA5A 810
hCA5B 2560
hCA7 910
hCA12 640
hCA13 24100
hCA14 9150

Akut amfetaminadministration hos mennesker øger endogen opioidfrigivelse i flere hjernestrukturer i belønningssystemet . Ekstracellulære niveauer af glutamat , den primære excitatoriske neurotransmitter i hjernen, har vist sig at stige i striatum efter udsættelse for amfetamin. Denne stigning i ekstracellulær glutamat sker formentlig via den amfetamininducerede internalisering af EAAT3 , en glutamat genoptagelsestransportør, i dopaminneuroner. Amfetamin inducerer også den selektive frigivelse af histamin fra mastceller og udstrømning fra histaminergiske neuroner gennem VMAT2 . Akut amfetaminadministration kan også øge adrenokortikotrop hormon og kortikosteroidniveauer i blodplasma ved at stimulere hypothalamus -hypofyse -binyreaksen .

I december 2017 blev den første undersøgelse, der vurderede interaktionen mellem amfetamin og humane carbonanhydraseenzymer, offentliggjort; af de elleve carbonanhydrase -enzymer, den undersøgte, fandt den ud af, at amfetamin potentielt aktiverer syv, hvoraf fire er stærkt udtrykt i den menneskelige hjerne , med lav nanomolar gennem lave mikromolære aktiverende effekter. Baseret på præklinisk forskning har aktivering af cerebral carbonanhydrase kognitionsfremmende virkninger; men, baseret på den kliniske anvendelse af carboanhydrasehæmmere , carbonanhydrase aktivering i andre væv kan være forbundet med skadelige virkninger, såsom okulær aktivering forværrer glaukom .

Farmakokinetik

Den orale biotilgængelighed af amfetamin varierer med gastrointestinal pH; det absorberes godt fra tarmen, og biotilgængeligheden er typisk over 75% for dextroamphetamin. Amfetamin er en svag base med en p K a på 9,9; følgelig når pH er basisk, mere af lægemidlet er i sin lipid- opløselig fri base form og mere absorberes gennem lipidrige cellemembraner i tarmen epitel . Omvendt betyder en sur pH, at lægemidlet overvejende er i en vandopløselig kationisk (salt) form, og mindre absorberes. Ca. 20% af amfetamin, der cirkulerer i blodbanen, er bundet til plasmaproteiner . Efter absorption fordeles amfetamin let i de fleste væv i kroppen, med høje koncentrationer i cerebrospinalvæske og hjernevæv .

De halveringstider af amfetamin enantiomerer er forskellige, og varierer med urin pH. Ved normal urin-pH er halveringstiderne for dextroamphetamin og levoamphetamin henholdsvis 9-11  timer og 11-14  timer. Meget sur urin reducerer enantiomerens halveringstid til 7 timer; stærkt alkalisk urin øger halveringstiderne op til 34 timer. Varianterne med umiddelbar frigivelse og forlænget frigivelse af salte af begge isomerer når maksimal plasmakoncentration efter henholdsvis 3 timer og 7 timer efter dosis. Amfetamin elimineres via nyrerne , idet 30-40% af lægemidlet udskilles uændret ved normal urin -pH. Når urin -pH er basisk, er amfetamin i sin frie baseform, så mindre udskilles. Når urinens pH -værdi er unormal, kan urininddrivelsen af ​​amfetamin variere fra lavt til 1% til højt til 75%, afhængigt mest af om urinen er henholdsvis for basisk eller sur. Efter oral administration forekommer amfetamin i urinen inden for 3 timer. Cirka 90% af indtaget amfetamin elimineres 3 dage efter den sidste orale dosis. 

Prodrug lisdexamfetamin er ikke så følsom over for pH som amfetamin, når det absorberes i mave -tarmkanalen; efter absorption i blodstrømmen omdannes den af røde blodlegemer -associerede enzymer til dextroamphetamin via hydrolyse . Elimineringshalveringstiden for lisdexamfetamin er generelt mindre end 1 time.

CYP2D6 , dopamin β-hydroxylase (DBH), flavinholdig monooxygenase 3 (FMO3), butyrat-CoA ligase (XM-ligase) og glycin N- acyltransferase (GLYAT) er de enzymer, der vides at metabolisere amfetamin eller dets metabolitter hos mennesker. Amfetamin har en række udskillede metaboliske produkter, herunder 4-hydroxyamfetamin , 4-hydroxynorephedrin , 4-hydroxyphenylaceton , benzoesyre , hippursyre , norephedrin og phenylaceton . Blandt disse metabolitter, de aktive sympatomimetika er 4-hydroxyamfetamin , 4-hydroxynorephedrine , og norephedrin. De vigtigste metaboliske veje involverer aromatisk para-hydroxylering, alifatisk alfa- og beta-hydroxylering, N- oxidation, N- deakylering og deamination. De kendte metaboliske veje, påviselige metabolitter og metaboliserende enzymer hos mennesker omfatter følgende:

Metaboliske veje for amfetamin hos mennesker
Grafisk af flere veje til amfetaminmetabolisme
Amfetamin
Para-
Hydroxylering
Para-
Hydroxylering
Para-
Hydroxylering
uidentificeret
Beta-
Hydroxylering
Beta-
Hydroxylering
Oxidativ
Deamination
Oxidation
uidentificeret
Glycin
-konjugering
Billedet ovenfor indeholder klikbare links
De primære aktive metabolitter af amfetamin er 4-hydroxyamphetamin og norephedrin; ved normal urin -pH udskilles ca. 30-40% af amfetamin uændret, og omtrent 50% udskilles som de inaktive metabolitter (nederste række). De resterende 10–20% udskilles som de aktive metabolitter. Benzoesyre metaboliseres af XM-ligase til et mellemprodukt, benzoyl-CoA , som derefter metaboliseres af GLYAT til hippursyre.

Farmakomikrobiomik

Det menneskelige metagenom (dvs. den enkeltes genetiske sammensætning og alle mikroorganismer, der findes på eller inden i individets krop) varierer betydeligt mellem individer. Da det samlede antal mikrobielle og virale celler i den menneskelige krop (over 100 billioner) spænder outnumbers humane celler (adskillige billioner), der er betydeligt potentiale for interaktioner mellem lægemidler og et individs microbiome, herunder: lægemidler ændrer sammensætningen af humane mikrobiom , lægemiddelmetabolisme ved hjælp af mikrobielle enzymer, der ændrer lægemidlets farmakokinetiske profil, og mikrobiel lægemiddelmetabolisme, der påvirker et lægemiddels kliniske effekt- og toksicitetsprofil . Feltet, der studerer disse interaktioner, er kendt som farmakomikrobiomik .

I lighed med de fleste biomolekyler og andre oralt administrerede xenobiotika (dvs. lægemidler) forudsiges amfetamin at undergå promiskuøs metabolisme af human gastrointestinal mikrobiota (primært bakterier) før absorption i blodstrømmen . Det første amfetamin-metaboliserende mikrobielle enzym, tyraminoxidase fra en stamme af E. coli, der almindeligvis findes i den menneskelige tarm, blev identificeret i 2019. Dette enzym viste sig at metabolisere amfetamin, tyramin og phenethylamin med nogenlunde samme bindingsaffinitet for alle tre forbindelser.

Relaterede endogene forbindelser

Amfetamin har en struktur og funktion, der meget ligner de endogene sporaminer, som er naturligt forekommende neuromodulatormolekyler produceret i menneskekroppen og hjernen. Blandt denne gruppe er de mest beslægtede forbindelser phenethylamin , stamforbindelsen til amfetamin og N -methylphenethylamin , en isomer af amfetamin (dvs. den har en identisk molekylformel). Hos mennesker produceres phenethylamin direkte fra L-phenylalanin af det aromatiske aminosyre decarboxylase (AADC) enzym, som også omdanner L-DOPA til dopamin. Til gengæld metaboliseres N -methylphenethylamin fra phenethylamin af phenylethanolamin N -methyltransferase , det samme enzym, der metaboliserer noradrenalin til epinephrin. Ligesom amfetamin regulerer både phenethylamin og N -methylphenethylamin monoamin neurotransmission via TAAR1 ; i modsætning til amfetamin nedbrydes begge disse stoffer af monoaminoxidase B og har derfor en kortere halveringstid end amfetamin.

Kemi

Racemisk amfetamin
Billedet ovenfor indeholder klikbare links
De skeletstrukturer af L-amph og D-amph
Et billede af amfetaminfri base
Et hætteglas med den farveløse amfetaminfri base
Et billede af phenyl-2-nitropropen og amfetaminhydrochlorid
Amfetaminhydrochlorid (venstre skål)
Phenyl-2-nitropropen (højre kopper)

Amfetamin er en methyl -homolog af det mammale neurotransmitter phenethylamin med den kemiske formel C 9 H 13 N. Carbonatomet ved siden af ​​den primære amin er et stereogent center , og amfetamin er sammensat af en racemisk 1: 1 blanding af to enantiomerer . Denne racemiske blanding kan adskilles i dets optiske isomerer: levoamphetamin og dextroamphetamine . Ved stuetemperatur, den rene frie base af amfetamin er en mobil, farveløs og flygtig væske med en karakteristisk stærk amin lugt, og bitter, brændende smag. Ofte fremstillede faste salte af amfetamin indbefatter amfetaminadipat, aspartat, hydrochlorid, phosphat, saccharat, sulfat og tannat. Dextroamphetaminsulfat er det mest almindelige enantiopure salt. Amfetamin er også moderforbindelsen i sin egen strukturelle klasse , som omfatter en række psykoaktive derivater . I organisk kemi er amfetamin en fremragende kiral ligand til den stereoselektive syntese af 1,1'-bi-2-naphthol .

Substituerede derivater

De substituerede derivater af amfetamin eller "substituerede amfetaminer" er en bred vifte af kemikalier, der indeholder amfetamin som en "rygrad"; specifikt inkluderer denne kemiske klasse derivatforbindelser , der dannes ved at udskifte et eller flere hydrogenatomer i amfetaminkernestrukturen med substituenter . Klassen omfatter amfetamin i sig selv, stimulanser som metamfetamin, serotonergiske empatogener som MDMA og dekongestanter som efedrin , blandt andre undergrupper.

Syntese

Siden det første præparat blev rapporteret i 1887, er der blevet udviklet talrige syntetiske veje til amfetamin. Den mest almindelige vej for både lovlig og ulovlig amfetaminsyntese anvender en ikke-metalreduktion kendt som Leuckart-reaktionen (metode 1). I det første trin giver en reaktion mellem phenylaceton og formamid , enten ved anvendelse af yderligere myresyre eller formamid selv som et reduktionsmiddel, N -formylamfetamin . Dette mellemprodukt hydrolyseres derefter under anvendelse af saltsyre og gøres derefter basisk, ekstraheres med organisk opløsningsmiddel, koncentreres og destilleres til opnåelse af den frie base. Den frie base opløses derefter i et organisk opløsningsmiddel, svovlsyre tilsættes, og amfetamin udfældes som sulfatsaltet.

En række kirale opløsninger er blevet udviklet for at adskille de to enantiomerer af amfetamin. For eksempel kan racemisk amfetamin behandles med d- vinsyre til dannelse af et diastereoisomerisk salt, som fraktioneret krystalliserede til opnåelse dextroamphetamin. Chiral opløsning er fortsat den mest økonomiske metode til opnåelse af optisk ren amfetamin i stor skala. Derudover er flere enantioselektive synteser af amfetamin blevet udviklet. I et eksempel kondenseres optisk ren ( R ) -1-phenyl-ethanamin med phenylaceton, hvilket giver en kiral Schiff-base . I det centrale trin reduceres dette mellemprodukt ved katalytisk hydrogenering med en overførsel af kiralitet til carbonatomet alfa til aminogruppen. Spaltning af benzylaminbinding ved hydrogenering giver optisk ren dextroamphetamin.

Et stort antal alternative syntetiske veje til amfetamin er blevet udviklet baseret på klassiske organiske reaktioner. Et eksempel er Friedel -Crafts alkylering af benzen med allylchlorid til opnåelse af beta -chlorpropylbenzen, som derefter omsættes med ammoniak til dannelse af racemisk amfetamin (metode 2). Et andet eksempel anvender Ritter -reaktionen (metode 3). På denne vej omsættes allylbenzen med acetonitril i svovlsyre, hvilket giver et organosulfat, som igen behandles med natriumhydroxid for at give amfetamin via et acetamid -mellemprodukt. En tredje vej starter med ethyl-3-oxobutanoat, der gennem en dobbeltalkylering med methyliodid efterfulgt af benzylchlorid kan omdannes til 2-methyl-3-phenyl-propansyre . Dette syntetiske mellemprodukt kan omdannes til amfetamin ved hjælp af enten en Hofmann- eller Curtius -omlægning (metode 4).

Et betydeligt antal amfetaminsynteser har en reduktion af en nitro- , imin- , oxim- eller andre nitrogenholdige funktionelle grupper . I et sådant eksempel, en Knoevenagel kondensation af benzaldehyd med nitroethan giver phenyl-2-nitropropen . Dobbeltbindingen og nitrogruppen i dette mellemprodukt reduceres ved enten katalytisk hydrogenering eller ved behandling med lithiumaluminiumhydrid (metode 5). En anden metode er omsætning af phenylaceton med ammoniak , hvilket danner et imin -mellemprodukt, der reduceres til den primære amin ved hjælp af hydrogen over en palladiumkatalysator eller lithiumaluminiumhydrid (metode 6).

Amfetaminsyntetiske ruter
Diagram over amfetaminsyntese ved Leuckart -reaktionen
Metode 1: Syntese ved Leuckart -reaktionen 
Diagram over en kiral opløsning af racemisk amfetamin og en stereoselektiv syntese
Øverst: Chiral opløsning af amfetamin 
Bund: Stereoselektiv syntese af amfetamin 
Diagram over amfetaminsyntese ved Friedel -Crafts alkylering
Metode 2: Syntese ved Friedel – Crafts alkylering 
Diagram over amfetamin via Ritter -syntese
Metode 3: Ritter syntese
Diagram over amfetaminsyntese via omlægninger af Hofmann og Curtius
Metode 4: Syntese via omlægninger af Hofmann og Curtius
Diagram over amfetaminsyntese ved Knoevenagel -kondens
Metode 5: Syntese ved Knoevenagel kondens
Diagram over amfetaminsyntese fra phenylaceton og ammoniak
Metode 6: Syntese ved anvendelse af phenylaceton og ammoniak

Påvisning i kropsvæsker

Amfetamin måles ofte i urin eller blod som en del af en lægemiddeltest til sport, beskæftigelse, forgiftningsdiagnostik og retsmedicin. Teknikker som immunoassay , som er den mest almindelige form for amfetamintest, kan krydsreagerer med en række sympatomimetiske lægemidler. Kromatografiske metoder, der er specifikke for amfetamin, anvendes for at forhindre falske positive resultater. Chiralseparationsteknikker kan anvendes til at skelne kilden til lægemidlet, hvad enten det er receptpligtigt amfetamin, receptpligtige amfetamin-prodrugs (f.eks. Selegilin ), håndkøbslægemidler , der indeholder levomethamphetamin eller ulovligt opnåede substituerede amfetaminer. Flere receptpligtige lægemidler producerer amfetamin som en metabolit , herunder benzphetamin , clobenzorex , famprofazon , fenproporex , lisdexamfetamin , mesocarb , methamphetamin, prenylamin og selegiline , blandt andre. Disse forbindelser kan producere positive resultater for amfetamin ved lægemiddeltest. Amfetamin kan generelt kun påvises ved en standard lægemiddeltest i cirka 24 timer, selvom en høj dosis kan påvises i 2-4  dage.

Til analyserne bemærkede en undersøgelse, at et enzym multipliceret immunoassay teknik (EMIT) assay for amfetamin og methamphetamin kan producere flere falske positiver end væskekromatografi -tandem massespektrometri . Gaskromatografi-massespektrometri (GC – MS) af amfetamin og metamfetamin med derivatiseringsmidlet ( S )-(-)-trifluoracetylprolylchlorid muliggør påvisning af metamfetamin i urinen. GC – MS af amfetamin og metamfetamin med det chirale derivatiseringsmiddel Moshers syrechlorid muliggør påvisning af både dextroamphetamin og dextromethamphetamin i urinen. Derfor kan sidstnævnte metode bruges på prøver, der tester positivt ved hjælp af andre metoder for at hjælpe med at skelne mellem de forskellige kilder til lægemidlet.

Historie, samfund og kultur

Globale skøn over stofbrugere i 2016
(i millioner af brugere)
Stof Bedste
skøn
Lavt
skøn
Højt
skøn
Amfetamin-
type stimulanser
34,16 13.42 55,24
Cannabis 192.15 165,76 234.06
Kokain 18.20 13,87 22,85
Ecstasy 20.57 8,99 32,34
Opiater 19.38 13,80 26.15
Opioider 34,26 27.01 44,54

Amfetamin blev først syntetiseret i 1887 i Tyskland af den rumænske kemiker Lazăr Edeleanu, der kaldte det phenylisopropylamin ; dens stimulerende virkninger forblev ukendte indtil 1927, da den uafhængigt blev gensyntetiseret af Gordon Alles og rapporteret at have sympatomimetiske egenskaber. Amfetamin havde ingen medicinsk brug før i slutningen af ​​1933, da Smith, Kline og French begyndte at sælge det som en inhalator under mærket Benzedrine som en decongestant. Benzedrinsulfat blev introduceret 3 år senere og blev brugt til at behandle en lang række medicinske tilstande , herunder narkolepsi , fedme , lavt blodtryk , lav libido og kroniske smerter , blandt andre. Under anden verdenskrig blev amfetamin og metamfetamin i vid udstrækning brugt af både de allierede og aksestyrkerne for deres stimulerende og præstationsfremmende virkninger. Da stoffets vanedannende egenskaber blev kendt, begyndte regeringerne at indføre streng kontrol med salget af amfetamin. For eksempel blev amfetamin i begyndelsen af ​​1970'erne i USA et skema II -kontrolleret stof under loven om kontrollerede stoffer . På trods af streng regeringskontrol er amfetamin blevet brugt lovligt eller ulovligt af mennesker med forskellige baggrunde, herunder forfattere, musikere, matematikere og atleter.

Amfetamin syntetiseres stadig ulovligt i dag i hemmelige laboratorier og sælges på det sorte marked , primært i europæiske lande. Blandt EU -medlemsstaterne (EU) i 2018 har 11,9 millioner voksne i alderen 15-64 år brugt amfetamin eller metamfetamin mindst en gang i deres liv, og 1,7 millioner har brugt enten i det sidste år. I løbet af 2012 blev der beslaglagt cirka 5,9  tons ulovligt amfetamin i EU -medlemsstaterne; "gadeprisen" for ulovlig amfetamin inden for EU varierede fra 6-38 EUR  pr. gram i samme periode. Uden for Europa er det ulovlige marked for amfetamin meget mindre end markedet for metamfetamin og MDMA.

Lovlig status

Som et resultat af FN -konventionen fra 1971 om psykotrope stoffer blev amfetamin et skema II -kontrolleret stof, som defineret i traktaten, i alle 183 statsparter. Derfor er det stærkt reguleret i de fleste lande. Nogle lande, såsom Sydkorea og Japan, har forbudt substituerede amfetaminer selv til medicinsk brug. I andre nationer, f.eks. Canada ( lægemiddel i skema I ), Holland ( lægemiddel i liste I ), USA ( skema II -lægemiddel ), Australien ( skema 8 ), Thailand ( narkotika i kategori 1 ) og Det Forenede Kongerige ( lægemiddel i klasse B) ), er amfetamin i en restriktiv national lægemiddelplan, der gør det muligt at bruge det som en medicinsk behandling.

Farmaceutiske produkter

Flere i øjeblikket markedsførte amfetaminformuleringer indeholder både enantiomerer, herunder dem, der markedsføres under varemærkerne Adderall, Adderall XR, Mydayis, Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo og Evekeo ODT. Af dem er Evekeo (inklusive Evekeo ODT) det eneste produkt, der kun indeholder racemisk amfetamin (som amfetaminsulfat), og er derfor den eneste, hvis aktive del præcist kan betegnes som "amfetamin". Dextroamphetamin, der markedsføres under varemærkerne Dexedrine og Zenzedi, er det eneste enantiopure amfetaminprodukt, der i øjeblikket er tilgængeligt. En prodrugsform af dextroamphetamin, lisdexamfetamin , er også tilgængelig og markedsføres under mærket Vyvanse. Da det er et prodrug, er lisdexamfetamin strukturelt forskellig fra dextroamphetamin og er inaktiv, indtil det metaboliseres til dextroamphetamin. Den frie base af racemisk amfetamin var tidligere tilgængelig som Benzedrine, Psychedrine og Sympatedrine. Levoamphetamine var tidligere tilgængelig som Cydril. Mange nuværende amfetaminlægemidler er salte på grund af den forholdsvis høje flygtighed i den frie base. Imidlertid blev oral suspension og oralt desintegrerende tablet (ODT) doseringsformer sammensat af den frie base introduceret i henholdsvis 2015 og 2016. Nogle af de nuværende mærker og deres generiske ækvivalenter er angivet nedenfor.

Amfetamin lægemidler
Brand
navn
USA
vedtaget navn
(D: L) -forhold
Dosering
formular
Marketing
startdato
Forbruger amerikanske
prisdata
Kilder
Adderall - 3: 1  (salte) tablet 1996 GodtRx
Adderall XR - 3: 1  (salte) kapsel 2001 GodtRx
Mydayis - 3: 1  (salte) kapsel 2017 GodtRx
Adzenys ER amfetamin 3: 1  (bund) affjedring 2017 GodtRx
Adzenys XR-ODT amfetamin 3: 1  (bund) ODT 2016 GodtRx
Dyanavel XR amfetamin 3.2: 1  (bund) affjedring 2015 GodtRx
Evekeo amfetaminsulfat 1: 1  (salte) tablet 2012 GodtRx
Evekeo ODT amfetaminsulfat 1: 1  (salte) ODT 2019 GodtRx
Dexedrine dextroamphetaminsulfat 1: 0  (salte) kapsel 1976 GodtRx
Zenzedi dextroamphetaminsulfat 1: 0  (salte) tablet 2013 GodtRx
Vyvanse lisdexamfetamin dimesylat 1: 0  (prodrug) kapsel 2007 GodtRx
tablet
Amfetaminbase i markedsførte amfetaminmedicin
medicin formel molekylær masse
amfetaminbase
amfetaminbase
i lige store doser
doser med
lige basis
indhold
(g/mol) (procent) (30 mg dosis)
i alt grundlag i alt dextro- levo- dextro- levo-
dextroamphetaminsulfat (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
22,0 mg
-
30,0 mg
amfetaminsulfat (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
11,0 mg
11,0 mg
30,0 mg
Adderall
62,57%
47,49%
15,08%
14,2 mg
4,5 mg
35,2 mg
25% dextroamphetaminsulfat (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
25% amfetaminsulfat (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
25% dextroamphetaminsaccharat (C 9 H 13 N) 2 • C 6 H 10 O 8
480,55
270,41
56,27%
56,27%
-
25% amfetamin -aspartatmonohydrat (C 9 H 13 N) • C 4 H 7 NO 4 • H 2 O
286,32
135,21
47,22%
23,61%
23,61%
lisdexamfetamin dimesylat C 15 H 25 N 3 O • (CH 4 O 3 S) 2
455,49
135,21
29,68%
29,68%
-
8,9 mg
-
74,2 mg
amfetaminbaseret suspension C 9 H 13 N
135,21
135,21
100%
76,19%
23,81%
22,9 mg
7,1 mg
22,0 mg

Noter

Billedlegende

Reference noter

Referencer

eksterne links