Amyloid -beta forløberprotein - Amyloid-beta precursor protein

"APPI" omdirigerer her. For den tidligere faglige sammenslutning af uafhængige fonografiske producenter, se Union des Producteurs Phonographiques Français Indépendants .
APP
PBB Protein APP image.jpg
Tilgængelige strukturer
PDB Ortologsøgning : PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser APP , AAA, ABETA, ABPP, AD1, APPI, CTFgamma, CVAP, PN-II, PN2, amyloid beta precursor protein, preA4, alpha-sAPP
Eksterne ID'er OMIM : 104760 MGI : 88059 HomoloGene : 56379 GeneCards : APP
Ortologer
Arter Human Mus
Entrez

351

11820
Ensembl

ENSG00000142192

ENSMUSG00000022892
UniProt

P05067

P12023
RefSeq (mRNA)

NM_001198823
NM_001198824
NM_001198825
NM_001198826
NM_007471
RefSeq (protein)

NP_001185752
NP_001185753
NP_001185754
NP_001185755
NP_031497
Placering (UCSC) Chr 21: 25,88 - 26,17 Mb Chr 16: 84,95 - 85,17 Mb
PubMed søgning
Wikidata
Se/rediger menneske Se/rediger mus
(a) Et billede med lav forstørrelse umiddelbart efter samtidig injektion af røde negativt ladede og grønne glycin-konjugerede perler, der viser injektionsstedet, markeret med en oliedråbe, der fremstår som en rund gul kugle. Overlapning af rød og grøn fluorescens giver et gult billede. (b) 50 minutter efter injektion er de røde carboxylerede perler skredet frem i anterogradretningen (til højre), mens de grønne glycin-konjugerede perler ikke har gjort fremskridt. (c)-(e) En axon co-injiceret med røde APP-C-perler og grønne glycinperler og afbildet i 100 billeder med 4 s mellemrum ved 40 × forstørrelse. (c) Rød kanal (venstre) første billede; (i midten) 50 rammer overlejret; (højre) alle 100 billeder overlejret. Bemærk udviklingen af ​​individuelle perler mod højre, anterograde, side af injektionsstedet på vej mod den presynaptiske terminal. (d) To billeder af den grønne kanal fra den samme videosekvens; (venstre) første ramme; (i midten) 100 rammer overlejret. Bemærk manglen på betydelig bevægelse af de grønne glycinperler. (e) Både røde og grønne kanaler fra 100 billeder oven på den samme video som i (c) og (d). (f) Enkelte perlebaner ved høj forstørrelse fra et sæt overlejrede rammer, der viser bevægelser af perler.

Amyloid-beta-forløberprotein ( APP ) er et integreret membranprotein udtrykt i mange væv og koncentreret i synapser af neuroner . Det fungerer som en celleoverfladereceptor og har været impliceret som en regulator for synapsdannelse, neural plasticitet , antimikrobiel aktivitet og jerneksport . Det kodes for af genet APP og reguleres af substratpræsentation . APP er bedst kendt som forstadiemolekylet, hvis proteolyse genererer amyloid beta (Aβ), et polypeptid indeholdende 37 til 49 aminosyrerester , hvis amyloid fibrillære form er den primære komponent i amyloidplakker, der findes i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom .

Genetik

Amyloid-beta-forløberprotein er et gammelt og stærkt konserveret protein . Hos mennesker er genet APP placeret på kromosom 21 og indeholder 18 exoner, der spænder over 290 kilobaser . Adskillige alternative splejsningsisoformer af APP er blevet observeret hos mennesker, der strækker sig i længden fra 639 til 770 aminosyrer, hvor visse isoformer fortrinsvis udtrykkes i neuroner; ændringer i neuronforholdet mellem disse isoformer har været forbundet med Alzheimers sygdom. Homologe proteiner er blevet identificeret i andre organismer, såsom Drosophila (frugtfluer), C. elegans (rundorm) og alle pattedyr . Amyloid-betaregionen af ​​proteinet, der er placeret i det membranspændende domæne, er ikke godt bevaret på tværs af arter og har ingen åbenbar forbindelse med APPs biologiske funktioner i native state .

Mutationer i kritiske områder af amyloidprækursorprotein, herunder regionen, der genererer amyloid beta (Aβ), forårsager familiær modtagelighed over for Alzheimers sygdom. For eksempel har flere mutationer uden for Aβ -regionen forbundet med familiær Alzheimers vist sig at øge produktionen af ​​Aβ dramatisk.

En mutation (A673T) i APP -genet beskytter mod Alzheimers sygdom. Denne substitution støder op til beta -sekretasespaltningsstedet og resulterer i en 40% reduktion i dannelsen af ​​amyloid beta in vitro.

Struktur

Det metalbindende domæne for APP med en bundet kobberion . De sidekæder af de to histidin og et tyrosin- rester, der spiller en rolle i metal koordination er vist i den Cu (I) bundet, Cu (II) bundet, og ubundne konformationer, der afviger med kun små ændringer i orientering.
Det ekstracellulære E2 -domæne, en dimer spolet spole og en af ​​de mest bevarede områder af proteinet fra Drosophila til mennesker. Dette domæne, som ligner strukturen af spektrin , menes at binde heparansulfat proteoglycaner .

En række adskilte, stort set uafhængigt foldende strukturelle domæner er blevet identificeret i APP-sekvensen. Den ekstracellulære region, meget større end den intracellulære region, er opdelt i E1- og E2 -domæner, der er forbundet med et surt domæne (AcD); E1 indeholder to underdomæner, herunder et vækstfaktorlignende domæne (GFLD) og et kobberbindende domæne (CuBD), der interagerer tæt sammen. Et serinproteasehæmmerdomæne, der er fraværende fra isoformen, der differentielt udtrykkes i hjernen, findes mellem det sure område og E2 -domænet. Den komplette krystalstruktur af APP er endnu ikke blevet løst; individuelle domæner er imidlertid blevet succesfuldt krystalliseret, det vækstfaktorlignende domæne , det kobberbindende domæne, det komplette E1 -domæne og E2 -domænet.

Post-translationel behandling

APP gennemgår omfattende posttranslationel ændring, herunder glycosylering , phosphorylering , sialylering og tyrosinsulfering , samt mange typer proteolytisk behandling for at generere peptidfragmenter. Det spaltes sædvanligvis af proteaser i sekretasefamilien ; alfasekretase og betasekretase fjerner begge næsten hele det ekstracellulære domæne for at frigive membranforankrede carboxy-terminale fragmenter, der kan være forbundet med apoptose . Spaltning ved gammasekretase inden for det membranspændende domæne efter beta-sekretasespaltning genererer amyloid-beta-fragmentet; gamma secretase er et stort multi-subunit-kompleks, hvis komponenter endnu ikke er fuldt ud blevet karakteriseret, men inkluderer presenilin , hvis gen er blevet identificeret som en vigtig genetisk risikofaktor for Alzheimers.

Den amyloidogene behandling af APP er blevet forbundet med dets tilstedeværelse i lipidflåder . Når APP-molekyler indtager et lipidflådeområde af membranen, er de mere tilgængelige for og differentielt spaltet af beta-sekretase, hvorimod APP-molekyler uden for en tømmerflåde differentielt spaltes af den ikke-amyloidogene alfa-sekretase. Gamma -sekretaseaktivitet har også været forbundet med lipidflåder. Kolesterolets rolle i vedligeholdelse af lipidflåde er blevet nævnt som en sandsynlig forklaring på observationer af, at højt kolesteroltal og apolipoprotein E -genotype er store risikofaktorer for Alzheimers sygdom.

Biologisk funktion

Selvom APP's indfødte biologiske rolle er af indlysende interesse for Alzheimers forskning, er grundig forståelse forblevet undvigende.

Synaptisk dannelse og reparation

Den mest underbyggede rolle for APP er synaptisk dannelse og reparation; dens ekspression er opreguleret under neuronal differentiering og efter nerveskade. Roller i cellesignalering , langsigtet potentiering og celleadhæsion er blevet foreslået og understøttet af endnu begrænset forskning. Især har ligheder i posttranslationel processering inviteret sammenligninger til signalering rolle overfladen receptor protein Notch .

APP knockout-mus er levedygtige og har relativt små fænotypiske virkninger, herunder nedsat langsigtet potentiering og hukommelsestab uden generelt neurontab. På den anden side er det også rapporteret om transgene mus med opreguleret APP-ekspression for at vise nedsat langsigtet potentiering.

Den logiske slutning er, at fordi Aβ akkumuleres overdrevent i Alzheimers sygdom, ville dens forløber, APP, også være forhøjet. Imidlertid indeholder neuronale cellelegemer mindre APP som en funktion af deres nærhed til amyloide plaques. Dataene indikerer, at dette underskud i APP skyldes et fald i produktionen frem for en stigning i katalyse. Tab af en neurons APP kan påvirke fysiologiske underskud, der bidrager til demens.

Somatisk rekombination

I neuroner i den menneskelige hjerne , somatisk rekombination forekommer hyppigt i genet, som koder APP. Neuroner fra personer med sporadisk Alzheimers sygdom viser større APP -genmangfoldighed på grund af somatisk rekombination end neuroner fra raske individer.

Anterograd neuronal transport

Molekyler syntetiseret i neuronernes cellelegemer skal transporteres udad til de distale synapser. Dette opnås via hurtig anterogradtransport . Det er blevet fundet, at APP kan formidle interaktion mellem last og kinesin og dermed lette denne transport. Specifikt er en kort peptids 15-aminosyresekvens fra den cytoplasmatiske carboxy-terminal nødvendig for interaktion med motorproteinet.

Derudover er det blevet vist, at interaktionen mellem APP og kinesin er specifik for peptidsekvensen af ​​APP. I et nylig eksperiment, der involverede transport af peptidkonjugerede farvede perler , blev kontroller konjugeret til en enkelt aminosyre, glycin , således at de viser den samme terminale carboxylsyregruppe som APP uden den mellemliggende 15-aminosyresekvens nævnt ovenfor. Kontrolperlerne var ikke bevægelige, hvilket viste, at den terminale COOH -del af peptider ikke er tilstrækkelig til at formidle transport.

Jerneksport

Et andet perspektiv på Alzheimers afsløres af en mus undersøgelse, som har fundet, at APP besidder ferroxidase aktivitet svarende til ceruloplasmin , lette jern eksport gennem interaktion med ferroportin ; det ser ud til, at denne aktivitet er blokeret af zink fanget af akkumuleret Aβ i Alzheimers. Det er blevet vist, at en enkelt nukleotidpolymorfisme i 5'UTR af APP mRNA kan forstyrre dens translation.

Hypotesen om, at APP har ferroxidaseaktivitet i sit E2 -domæne og letter eksport af Fe (II), er muligvis forkert, da det foreslåede ferroxidase -sted for APP placeret i E2 -domænet ikke har ferroxidaseaktivitet.

Da APP ikke besidder ferroxidaseaktivitet inden for sit E2-domæne, er mekanismen for APP-moduleret jernudstrømning fra ferroportin blevet undersøgt. En model tyder på, at APP virker til at stabilisere jernudstrømningsproteinet ferroportin i cellemembranen og derved øge det samlede antal ferroportinmolekyler ved membranen. Disse jerntransportere kan derefter aktiveres af kendte ferroxidaser fra pattedyr (dvs. ceruloplasmin eller hephaestin).

Hormonel regulering

Amyloid-β-precursorproteinet (AβPP), og alle tilknyttede sekretaser, udtrykkes tidligt i udvikling og spiller en nøglerolle i endokrinologi reproduktion - med den differentielle behandling af AβPP ved sekretaser regulerer humane embryonale stamceller (hESC) proliferation samt som deres differentiering til neurale precursorceller (NPC). Graviditetshormonet humant choriongonadotropin (hCG) øger AβPP-ekspression og hESC-proliferation, mens progesteron leder AβPP-behandling mod den ikke-amyloidogene vej, som fremmer hESC-differentiering til NPC.

AβPP og dets spaltningsprodukter fremmer ikke spredning og differentiering af post-mitotiske neuroner; snarere inducerer overekspression af enten vildtype eller mutant AβPP i post-mitotiske neuroner apoptotisk død efter deres genindtræden i cellecyklussen . Det postuleres, at tabet af kønssteroider (inklusive progesteron), men stigningen i luteiniserende hormon , den voksne ækvivalent af hCG, postmenopause og under andropause driver amyloid-β-produktion og genindtræden af ​​post-mitotiske neuroner i cellecyklussen .

Interaktioner

Amyloid -prækursorprotein har vist sig at interagere med:

APP interagerer med reelin , et protein involveret i en række hjernesygdomme, herunder Alzheimers sygdom.

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links