Analeptisk - Analeptic
Et analeptikum , inden for medicin , er et centralnervesystemstimulerende middel . Udtrykket "analeptisk" henviser typisk til respiratoriske analeptika (for eksempel doxapram ). Analeptika er centralnervesystemstimulerende midler (CNS), der inkluderer en bred vifte af medicin, der anvendes til behandling af depression, opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse ( ADHD ) og respirationsdepression . Analeptika kan også bruges som krampestillende med lave doser, der får patienter til at opleve øget bevidsthed, rastløshed og hurtig vejrtrækning . Den primære medicinske anvendelse af disse lægemidler er som et bedøvelsesværktøj eller til behandling af nødsituationerrespirationsdepression . Andre lægemidler i denne kategori er prethcamid , pentylentetrazol og nikethamid . Nikethamid trækkes nu tilbage på grund af risikoen for kramper. Analeptika er for nylig blevet brugt til bedre at forstå behandlingen af en overdosis af barbiturat . Gennem brugen af midler var forskere i stand til at behandle obtundation og respirationsdepression.
Medicinsk brug
Analeptika er blevet brugt gennem historien til to hovedformål for at hjælpe patienter med at komme sig bedøvelsesmæssigt mere effektivt og til at håndtere åndedrætsbesvær og apnø, især hos spædbørn.
Bedøvelse af anæstesi
Analeptika kan bruges til at øge hastigheden på restitution fra propofol , remifentanil og sevofluran . I kliniske omgivelser er analeptika som doxapram blevet brugt til at hjælpe patienter med at komme sig bedre fra anæstesi samt til at fjerne nogle af de potentielle negative bivirkninger af potente anæstetika.
Håndtering af åndedrætsbesvær
De tre mest udbredte kliniske analeptiske anvendelser af koffein er til behandling af astma , apnø med prematuritet og bronchopulmonal dysplasi hos nyfødte. Koffein er en svag bronkodilatator , der forklarer lindring af virkningerne af astma. Nogle indledende undersøgelser indikerer, at koffein reducerer forekomsten af cerebral parese og kognitiv forsinkelse, men der er behov for yderligere forskning. Tidlig apnø beskrives officielt som vejrtrækningsophør i mere end 15-20 sekunder, normalt ledsaget af bradykardi og hypoxi . Denne vejrtrækningsophør skyldes underudviklingen af kroppens respiratoriske kontrolcenter, medulla oblongata , hos for tidlige spædbørn.
Rigelig forskning tyder også på, at koffein signifikant reducerer forekomsten af bronchopulmonal dysplasi, som er en kronisk lungesygdom defineret af behovet for supplerende ilt efter en postmenstruel alder på 36 uger. Bronchopulmonal dysplasi er almindelig hos spædbørn med lav fødselsvægt (<2500 g) og meget lav fødselsvægt (<1500 g), der modtog mekaniske ventilatormaskiner for at hjælpe med at håndtere åndedrætssyndrom . I øjeblikket kendes ingen behandling for bronkopulmonal dysplasi, da risikoen for behandling generelt antages at opveje nødvendigheden af at bruge en mekanisk ventilator. Koffein reducerer kun forekomsten.
Theophyllin anvendes ikke længere som respiratorisk analeptikum hos nyfødte. Theophyllin har et meget snævert terapeutisk indeks, så dets doser skal overvåges ved direkte måling af serum theophyllinniveauer for at undgå toksicitet.
Handlingsmekanisme
Analeptika er en forskellig gruppe medicin, der arbejder gennem en række kemiske veje; analeptiske lægemidler arbejder gennem fire hovedmekanismer for at stimulere respiration. Analeptika kan fungere som kaliumkanalblokkere , ampakiner , serotoninreceptoragonister og adenosinantagonister .
To almindelige kaliumkanalblokkere er doxapram og GAL-021. Begge virker på kaliumkanaler i halspulslegemer . Disse celler er ansvarlige for at registrere lave iltkoncentrationer og overføre information til CNS, hvilket i sidste ende fører til en stigning i respirationen. Blokering af kaliumkanalerne på membranerne i disse celler depolariserer effektivt membranpotentialet , hvilket igen fører til åbning af spændingsstyrede calciumkanaler og frigivelse af neurotransmitter. Dette begynder processen med at videresende signalet til CNS. Doxapram blokerer utætte kaliumkanaler i tandom-pore-domæne-familien af kaliumkanaler, mens GAL-021 blokerer BK-kanaler eller store kaliumkanaler, som aktiveres ved en ændring i membranelektronpotentialet eller ved en stigning i internt calcium.
Ampakiner er den anden almindelige form for analeptika, som fremkalder en anden mekanisme til et analeptisk respons. De binder til AMPA-receptorer eller amino-3-hydroxy-5-methyl-D-aspartatreceptorer inden for Bötzinger-komplekset . Pre-Bötzinger-komplekset er en del af den ventrale respiratoriske gruppe, og induktion af langvarige potentialer i den postsynaptiske membran i disse neuroner fører til en øget respirationsfrekvens. Den endogene AMPA receptor ligand er glutamat og Ampakiner spejl glutamat interaktion med receptorerne. Ligandbinding får AMPA-receptorer til at åbne og tillade natriumioner at strømme ind i cellen, hvilket fører til depolarisering og signaltransduktion . På dette tidspunkt er CX717 den mest succesrige ampakine i menneskelige forsøg og har meget få bivirkninger.
Den tredje almindelige mekanisme, som analeptika drager fordel af, er at fungere som serotoninreceptoragonister. Buspiron og Mosaprid forøgede succesfuld respiration hos dyr ved at binde til serotoninreceptorer, som er G-proteinkoblede receptorer, som efter aktivering inducerer en sekundær messenger-kaskade, og i dette tilfælde fører kaskaden til et analeptisk respons.
Med hensyn til vejrtrækning fungerer koffein som en konkurrencedygtig adenosinantagonist . Forskere opdagede dette ved at administrere adenosin eller dets derivater fandt ud af, at virkningerne var modsatte af koffein. Det er kendt, at øgede adenosinniveauer forårsager depression af neuronernes spontane elektriske aktivitet, hæmning af neurotransmission og nedsat frigivelse af neurotransmittere. Adenosin hæmmer respiratorisk drev ved at blokere den elektriske aktivitet af respiratoriske neuroner. Koffein, som en adenosinantagonist, stimulerer disse respiratoriske neuroner, der forårsager forstærkning af respiratorisk minutvolumen .
Doxapram
Doxapram er et intravenøst CNS og åndedrætsstimulerende middel, der typisk bruges til behandling af respirationsdepression forårsaget af anæstesi eller kronisk obstruktiv lungesygdom . Det kan også bruges som en behandling af nyfødt apnø , men det kan være farligt, så der skal udvises forsigtighed. Doxapram er blevet brugt til behandling af respirationsdepression ved overdosering af lægemidler , men er ikke effektiv for mange lægemidler. Bivirkningerne af doxapram er sjældne, men ved overdosering er der set hypertension , takykardi , rysten , spasticitet og hyperaktive reflekser .
Methylxanthines koffein og theophyllin
De naturligt forekommende forbindelser koffein og theophyllin klassificeres strukturelt som methylerede xanthiner . Bivirkninger, der typisk ses ved brug af xanthiner, inkluderer rystelser, overenergisk adfærd og søvnløshed . Mindre almindelige bivirkninger kan omfatte diurese , gastrointestinal irritation og sjældent ringe i ørerne . Ved høje doser kan de også forårsage psykologisk afhængighed .
Historie
Efter deres introduktion i det tidlige 20. århundrede blev analeptika brugt til at undersøge det nye livstruende problem med overdosis af barbiturat . Før 1930'erne blev der anvendt naturligt forekommende stimulanser såsom kamfer og koffein til behandling af overdosis af barbiturat. Mellem 1930 og 1960 erstattede syntetiske analeptika , såsom nikethamid , pentylentetrazol , bemegrid , amfetamin og methylphenidat, de naturligt forekommende forbindelser til behandling af overdosis barbiturat . For nylig er analeptika blevet henvendt til behandling af ADHD på grund af mere effektive måder at behandle overdosering af barbiturat på.
En af de første meget anvendte analeptika var strychnin , som forårsager CNS-excitation ved at antagonisere den hæmmende neurotransmitter glycin . Strychnine er underkategoriseret som et krampestillende middel sammen med picrotoxin og bicucullin , selvom disse krampestillende hæmmer GABA- receptorer i stedet for glycin. Strychnine blev brugt indtil begyndelsen af det 20. århundrede, da det viste sig at være et meget giftigt krampestillende middel. Strychnine er nu tilgængelig som et rodenticid og som en forfalskningsmiddel i stoffer som heroin . De to andre krampestillende antagoniserer GABA-receptorer, men ingen af dem er almindeligt tilgængelige i dag.
Brug af Doxapram er faldende hos mennesker, selvom det er et effektivt CNS og åndedrætsstimulerende middel, primært på grund af kortere varige bedøvelsesmidler, der bliver mere rigelige, men også fordi nogle undersøgelser har vist mulige bivirkninger hos spædbørn. Nogle undersøgelser af præmature spædbørn fandt, at doxapram forårsager nedsat cerebral blodgennemstrømning og øget cerebralt iltbehov. Dette resulterede i, at disse spædbørn havde større chancer for at udvikle mentale forsinkelser end spædbørn, der ikke blev behandlet med stoffet. Således er doxapram fjernet fra mange behandlinger for mennesker på grund af dets potentielle farer.