Dyresygdomsmodel - Animal disease model

En dyremodel (forkortelse for dyresygdomsmodel ) er et levende, ikke-menneskeligt, ofte genetisk manipuleret dyr, der bruges under forskning og undersøgelse af menneskelig sygdom , med det formål at forstå sygdomsprocessen bedre uden risiko for at skade et menneske. Selvom biologisk aktivitet i en dyremodel ikke sikrer en effekt hos mennesker, udvikles mange lægemidler, behandlinger og kur mod menneskelige sygdomme delvist med vejledning af dyremodeller. Dyremodeller, der repræsenterer specifikke taksonomiske grupper i forskning og undersøgelse af udviklingsprocesser, kaldes også modelorganismer . Der er tre hovedtyper af dyremodeller: Homolog, Isomorphic og Predictive. Homologe dyr har de samme årsager, symptomer og behandlingsmuligheder som mennesker, der har den samme sygdom. Isomorfe dyr deler kun de samme symptomer og behandlinger. Forudsigelsesmodeller ligner kun en bestemt menneskelig sygdom i et par aspekter. Disse er imidlertid nyttige til at isolere og lave forudsigelser om mekanismer for et sæt sygdomstræk.

Fylogeni og genetisk relation

Selvom videnskabelige undersøgelser af dyr går forud for Charles Darwin med flere hundrede år, er den primære begrundelse for brug af dyr i forskning baseret på det evolutionære princip, at alle organismer deler en vis grad af relation og genetisk lighed på grund af fælles aner. Undersøgelsen af ​​taksonomiske menneskelige slægtninge kan derfor give en masse information om mekanisme og sygdom i menneskekroppen, der kan være nyttig i medicin.

Forskellige fylogenetiske træer til hvirveldyr er blevet konstrueret ved hjælp af sammenlignende proteomik, genetik, genomik samt den geokemiske og fossile rekord. Disse estimater fortæller os, at mennesker og chimpanser sidst delte en fælles forfader for omkring 6 millioner år siden (mya). Som vores nærmeste slægtninge har chimpanser et stort potentiale til at fortælle os om sygdomsmekanismer (og hvilke gener der kan være ansvarlige for menneskelig intelligens). Imidlertid bruges chimpanser sjældent i forskning og er beskyttet mod meget invasive procedurer. Den mest almindelige dyremodel er gnaveren. Fylogene træer anslår, at mennesker og gnavere sidst delte en fælles forfader ~ 80-100mya. På trods af denne fjerne splittelse har mennesker og gnavere langt flere ligheder end forskelle. Dette skyldes den relative stabilitet af store dele af genomet; gør brugen af ​​hvirveldyr særligt produktive.

For nylig er genomiske data blevet føjet til teknikker til at foretage tætte sammenligninger mellem arter og bestemme slægtskab. Mennesker deler omkring 99% af vores genom med chimpanser (98,7% med bonoboer) og over 90% med musen. Med så meget af genomet bevaret på tværs af arter, er det relativt imponerende, at forskellene mellem mennesker og mus kan redegøres for i cirka seks tusinde gener (af ~ 30.000 i alt). Forskere har kunnet drage fordel af disse ligheder ved at generere eksperimentelle og forudsigelige modeller for menneskelig sygdom.

Sygdomsmodeller

Dyremodeller, der tjener til forskning, kan have en eksisterende, indavlet eller induceret sygdom eller skade, der ligner en menneskelig tilstand. Disse testbetingelser betegnes ofte som dyremodeller for sygdom . Brugen af ​​dyremodeller gør det muligt for forskere at undersøge sygdomstilstande på måder, der ville være utilgængelige for en menneskelig patient, og udføre procedurer på det ikke-menneskelige dyr, der indebærer et niveau af skade, der ikke ville blive anset for etisk at påføre et menneske.

Som nævnt i introduktionen kan dyremodeller klassificeres som homologe, isomorfe eller forudsigelige. Dyremodeller kan også mere bredt inddeles i fire kategorier: 1) eksperimentel, 2) spontan, 3) negativ, 4) forældreløs.

Eksperimentelle modeller er mest almindelige. Disse refererer til sygdomsmodeller, der ligner menneskelige tilstande i fænotype eller respons på behandling, men induceres kunstigt i laboratoriet. Nogle eksempler omfatter:

Spontane modeller refererer til sygdomme, der er analoge med menneskelige tilstande, der forekommer naturligt i det dyr, der undersøges. Disse modeller er sjældne, men informative.

Negative modeller refererer i det væsentlige til kontroldyr, som er nyttige til validering af et eksperimentelt resultat.

Forældreløse modeller refererer til sygdomme, for hvilke der ikke er nogen menneskelig analog, og som udelukkende forekommer hos de undersøgte arter.

Stigningen i kendskabet til genomerne af ikke-menneskelige primater og andre pattedyr, der er genetisk tæt på mennesker, muliggør produktion af genetisk manipulerede dyrevæv, organer og endda dyrearter, der udtrykker menneskelige sygdomme, hvilket giver en mere robust model for menneskelige sygdomme i en dyremodel.

De bedste sygdomsmodeller ligner i ætiologi (årsagsmekanisme) og fænotype (tegn og symptomer) den menneskelige ækvivalent. Imidlertid kan komplekse menneskelige sygdomme ofte forstås bedre i et forenklet system, hvor enkelte dele af sygdomsprocessen isoleres og undersøges. For eksempel kan adfærdsmæssige analoger af angst eller smerte hos forsøgsdyr bruges til at screene og teste nye lægemidler til behandling af disse tilstande hos mennesker. En undersøgelse fra 2000 viste, at dyremodeller stemte overens (sammenfaldende med sande positive og falske negativer) med menneskelig toksicitet i 71% af tilfældene, med 63% for ikke -gnavere alene og 43% for gnavere alene.

I 1987 blev Davidson et al. foreslog, at udvælgelsen af ​​en dyremodel til forskning baseres på ni overvejelser. Disse omfatter "1) hensigtsmæssighed som en analog, 2) overførsel af oplysninger, 3) genetisk ensartethed af organismer, hvor det er relevant, 4) baggrundsviden om biologiske egenskaber, 5) omkostninger og tilgængelighed, 6) generaliserbarhed af resultaterne, 7) lethed af og tilpasningsevne til eksperimentel manipulation, 8) økologiske konsekvenser og 9) etiske implikationer. ”

Adfærdsvidenskab

Dyremodeller observeret inden for videnskaberne psykologi og sociologi kaldes ofte dyremodeller for adfærd . Det er svært at bygge en dyremodel, der perfekt gengiver symptomerne på depression hos patienter. Dyr mangler selvbevidsthed , selvrefleksion og omtanke; Desuden er lidelsens kendetegn, f.eks. deprimeret humør, lavt selvværd eller selvmord , næppe tilgængelige for ikke-mennesker. Depression, som andre psykiske lidelser , består imidlertid af endofenotyper, der kan reproduceres uafhængigt og evalueres hos dyr. En ideel dyremodel giver mulighed for at forstå molekylære , genetiske og epigenetiske faktorer, der kan føre til depression. Ved at bruge dyremodeller kan de underliggende molekylære ændringer og årsagssammenhængen mellem genetiske eller miljømæssige ændringer og depression undersøges, hvilket ville give et bedre indblik i depressionens patologi . Desuden er dyremodeller af depression uundværlige for at identificere nye terapier mod depression.

Udfordringer og kritik

Mange dyremodeller, der tjener som forsøgspersoner inden for biomedicinsk forskning, såsom rotter og mus, kan være selektivt stillesiddende , fede og glukoseintolerante . Dette kan forvirre deres brug til at modellere menneskelige metaboliske processer og sygdomme, da disse kan blive påvirket af kostindtag og motion .

Dyremodeller af psykiatrisk sygdom giver anledning til andre bekymringer. Kvalitative vurderinger af adfærd er for ofte subjektive. Dette ville få efterforskeren til at observere, hvad de vil observere i emner, og til at konkludere i overensstemmelse med deres forventninger. Også de upræcise diagnostiske kriterier for psykiatriske sygdomme fører uundgåeligt til problemer med at modellere tilstanden; f.eks. da en person med alvorlig depressiv lidelse kan opleve vægttab eller vægtøgning, søvnløshed eller hypersomni , kan vi ikke med sikkerhed sige, at en rotte med søvnløshed og vægttab er deprimeret. Endvidere gør den komplekse karakter af psykiatriske tilstande det vanskeligt/umuligt at oversætte menneskelig adfærd og underskud; fx spiller sprogunderskud en stor rolle ved autistiske spektrumforstyrrelser , men-da gnavere ikke har sprog-er det ikke muligt at udvikle en sproghæmmet "autistisk" mus.

Etik

Debat om den etiske brug af dyr i forskningsdatoer blev lejet helt tilbage til 1822, da det britiske parlament vedtog den første lov om dyrebeskyttelse, der forhindrer grusomhed mod kvæg, se tekst . Dette blev efterfulgt af lov om grusomhed mod dyr fra 1835 og 1849, som kriminaliserede mishandling, overkørsel og torturering af dyr. I 1876, under pres fra National Anti-Vivisection Society, blev loven om grusomhed mod dyr ændret til at omfatte regler for brug af dyr til forskning. Denne nye lov foreskrev, at 1) eksperimenter skal bevises absolut nødvendige for instruktion eller for at redde eller forlænge menneskeliv; 2) dyr skal være bedøvet korrekt og 3) dyr skal aflives, så snart forsøget er slut (se tekst). I dag er disse tre principper centrale for love og retningslinjer for brug af dyr og forskning. I USA satte Animal Welfare Act fra 1970 (se også Laboratory Animal Welfare Act) standarder for brug og pleje af dyr inden for forskning. Denne lov håndhæves af APHIS's Animal Care -program, se AWA -politikker .

I akademiske rammer, hvor NIH -midler bruges til dyreforsøg, er institutioner styret af NIH Office of Laboratory Animal Welfare (OLAW). På hvert sted opretholdes OLAW's retningslinjer og standarder af et lokalt bedømmelsesudvalg kaldet Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Alle laboratorieforsøg med levende dyr gennemgås og godkendes af dette udvalg. Ud over at bevise potentialet for gavn for menneskers sundhed, minimering af smerte og nød og rettidig og human dødshjælp, skal eksperimenter begrunde deres protokoller ud fra principperne om udskiftning, reduktion og forfining.

Udskiftning refererer til bestræbelser på at engagere alternativer til brug af dyr. Dette omfatter brug af computermodeller, ikke-levende væv og celler og udskiftning af dyr af "højere orden" (primater og pattedyr) med "lavere" orden (f.eks. Koldblodige dyr, hvirvelløse dyr, bakterier) hvor det er muligt ( liste af almindelige modelorganismer, der er godkendt til brug af NIH ).

Reduktion refererer til bestræbelser på at minimere antallet af dyr, der bruges i løbet af et forsøg, samt forebyggelse af unødvendig replikation af tidligere forsøg. For at opfylde dette krav anvendes matematiske beregninger af statistisk effekt til at bestemme det mindste antal dyr, der kan bruges til at få et statistisk signifikant eksperimentelt resultat. Reduktion indebærer metoder til at maksimere oplysningerne, samtidig med at antallet af anvendte dyr minimeres.

Forfining henviser til bestræbelser på at gøre eksperimentelt design så smertefrit og effektivt som muligt for at minimere lidelsen for hvert dyremne.

Selvom der er sket betydelige fremskridt inden for pleje og behandling af dyr, er dette en debat i stadig udvikling. Dyres rettigheds- og beskyttelsesgrupper som ASPCA, PETA og BUAV fortsætter med at gå ind for de bedste laboratorieforhold og eksperimentelle protokoller, der er mulige for dyr inden for forskning. Presset fra disse grupper har også ført til nye forsøgsformer, som ikke involverer ofring af levende dyr.

Et aspekt af denne debat; det er dog fortsat svært at løse: klassificering af dyr efter et hierarki, som beskytter nogle arter mere end andre. Ved siden af ​​mennesker er primater den mest beskyttede art i forsøg. Begrundelsen for dette har både evolutionære og filosofiske fundamenter. Fordi chimpanser og andre ikke-menneskelige primater kan demonstrere intelligens og social struktur, at de har en livserfaring, der er mere kognitivt kompleks end lavere arter. Omvendt kan denne form for moralisering af kompleksiteten i interaktion og tanke betragtes som "speciisme". I sidste ende er dette et argument, der sandsynligvis ikke vil blive løst, men de fleste mennesker er mere komfortable med ideen om eksperimentering, der involverer orme eller fluer end mus, hunde eller aber.

Alternativer

Etiske bekymringer samt omkostninger, vedligeholdelse og relativ ineffektivitet af dyreforsøg har tilskyndet til udvikling af alternative metoder til undersøgelse af sygdom. Cellekultur og in vitro -undersøgelser giver et alternativ, der bevarer den levende celles fysiologi, men ikke kræver ofring af et dyr til mekanistiske undersøgelser. Menneskeligt inducerede pluripotente stamceller kan også belyse nye mekanismer til forståelse af kræft og cellegenerering. Billedstudier (såsom MR- eller PET-scanninger ) muliggør ikke-invasiv undersøgelse af mennesker. Nylige fremskridt inden for genetik og genomik kan identificere sygdomsassocierede gener , som kan målrettes til behandlinger.

Se også

Referencer

eksterne links