Antibiotikaresistens i gonoré - Antibiotic resistance in gonorrhea
Neisseria gonorrhoeae , bakterien, der forårsager den seksuelt overførte infektion gonoré , har udviklet antibiotikaresistens over for mange antibiotika. Bakterierne blev først identificeret i 1879.
I 1940'erne blev effektiv behandling med penicillin tilgængelig, men i 1970'erne dominerede resistente stammer. Modstand mod penicillin har udviklet sig gennem to mekanismer: kromosomalt medieret resistens (CMRNG) og penicillinase-medieret resistens (PPNG). CMRNG involverer trinvis mutation af penA, som koder for det penicillin-bindende protein (PBP-2); mtr, som koder for en efflukspumpe, der fjerner penicillin fra cellen; og penB, som koder den bakterielle cellevæg poriner . PPNG involverer erhvervelse af en plasmid-båret beta-lactamase . N. gonorrheoea har en høj affinitet for vandret genoverførsel og som et resultat kunne eksistensen af enhver stamme, der er resistent over for et givet lægemiddel, let spredes over stammer.
Fluoroquinoloner var en nyttig næste-linjebehandling, indtil resistens blev opnået gennem efflukspumper og mutationer over for gyrA-genet, som koder for DNA-gyrase . Tredje generation cephalosporiner er blevet brugt til behandling af gonoré siden 2007, men resistente stammer er opstået. Fra 2010 er den anbefalede behandling en enkelt 250 mg intramuskulær injektion af ceftriaxon , undertiden i kombination med azithromycin eller doxycyclin . Imidlertid kan visse stammer af N. gonorrhoeae være resistente over for antibiotika, som normalt bruges normalt til behandling af det. Disse inkluderer: cefixime (et oralt cephalosporin ), ceftriaxon (et injicerbart cephalosporin), azithromycin , aminoglycosider og tetracyclin .
Penicilliner
Betalactamer som penicillin blev meget brugt til behandling af gonoré i 1940'erne. Der er tre generelle mekanismer, der muliggør, at bakterier bliver resistente over for beta-lactam-antibiotika:
- manglende evne til at få adgang til / målrette penicillin-bindende protein (PBP) enzym
- inhibering af binding til PBP via modifikation af enzymet
- hydrolyse / inaktivering af antibiotika med beta-lactamaser.
Overforbrug af penicillin bidrog til, at Neisseria gonorrhoeae udviklede høj resistens over for penicillin gennem to hovedmekanismer: kromosomalt medieret resistens (CMRNG) og penicillinase-medieret resistens (PPNG).
Kromosomalieret modstand opstod gennem trinvise ændringer gennem mange år. Kromosomale mutationer i Pena , mtr , og penB gener er de vigtigste mekanismer for CMRNG. Den Pena genet koder en alternativ penicillin-bindende protein, PBP-2. Denne mekanisme falder ind under den anden generelle mekanisme til beta-lactamresistens. PBP'er, også kendt som transpeptidaser, er mål for beta-lactamer. Disse enzymer (PBP'er) er involveret i peptidoglycan-syntese, som er en hovedbestanddel af bakteriecellevæggen. PBP'er tværbinder aminosyrestrengene af peptidoglycan under syntese. Normalt binder beta-lactamer PBP'erne og hæmmer derved tværbinding af peptidoglycan. Når dette sker, kompromitteres cellevæggen af bakterien og resulterer ofte i celledød. Når N. gonorrhoeae koder for penA , genkendes den nye PBP-2, der syntetiseres, ikke længere af beta-lactamer, der gør bakterien resistent.
Den mtr (flere omsættelige resistens) gen koder for en udstrømningspumpe. Efflux-pumper formidler resistens over for en række forbindelser, herunder antibiotika, vaskemidler og farvestoffer. Denne mekanisme falder ind under den første generelle resistensmekanisme over for beta-lactamer. mtr koder for proteinet MtrD, som er effluxpumpen for N. gonorrhoeae . MtrD er blandt modstandsnodulation division (RND) efflux pumpe superfamilie. Disse pumper er proton-antiporter, hvor antibiotika pumpes ud af cellen, mens en proton pumpes ind i cellen.
Cellevæggen af N. gonorrhoeae indeholder poriner, der er huller i cellevæggen, i hvilke nogle molekyler er i stand til at diffundere ind i eller ud af cellemembranen. Denne mekanisme falder ind under den første generelle mekanisme for beta-lactamresistens. Den penB genet koder de poriner for N. gonorrhoeae , og når dette gen undergår mutationer, der er et fald i permeabilitet af cellevæggen til hydrofile antibiotika som penicillin.
Penicillinase-medieret resistens i N. gonorrhoeae medieres af plasmidbåren TEM-1 type beta-lactamase, der falder ind under den tredje generelle mekanisme for beta-lactam resistens. Der har været beskrevet over 200 beta-lactamaser, og nogle af dem er antibiotiske specifikke. TEM-1 er en penicillinase, der er specifik for penicilliner. Dette enzym vil binde sig til beta-lactamringen, som er en strukturel egenskab for beta-lactamer og hydrolysere ringen. Dette gør antibiotikum inaktivt. Spredningen af penicillinase-resistens var meget hurtigere sammenlignet med de kromosomale medierede resistensmekanismer. Plasmiderne indeholdende TEM-1 kunne overføres fra bakterie til bakterie via konjugering
Quinolones
Quinoloner er en klasse af syntetiske antibiotika, der hæmmer DNA-replikation, rekombination og reparation ved at interagere med den bakterielle DNA-gyrase og / eller topoisomerase IV. Anden generation quinoloner som ciprofloxacin og ofloxacin er blevet meget brugt til behandling af N. gonorrhoeae infektioner. Modstand mod disse antibiotika har udviklet sig gennem årene med kromosomal resistens som den primære mekanisme.
Quinolonresistens på lavt niveau har været forbundet med ændringer i cellepermeabilitet og efflukspumper. NorM efflux pumpen er kodet af norM genet og tilvejebringer resistens over for fluoroquinoloner. NorM efflux pumpen er medlem af MATE-familien (multidrug og giftig forbindelse ekstrudering) og fungerer af en Na + antiporter. Det er også kendt, at en punktmutation opstrøms for norM- genet vil forårsage overekspression af NorM og mediere forhøjet resistens.
Resistens på højt niveau over for quinoloner er set gennem målmodifikation, der virker på DNA-gyrase og topoisomerase IV. Flere aminosyresubstationsmutationer i gyrA- genet, som koder for DNA-gyrase, er blevet set i vid udstrækning. DNA gyrase er et enzym, der binder til DNA og introducerer negativ supercoiling. Dette hjælper med at afvikle DNA'et til replikation. Hvis der er en mutation i DNA-gyrasen, vil quinolonen ikke være i stand til at binde til den, hvilket resulterer i, at DNA-gyrase-aktiviteten ikke hæmmes. Flere mutationer er også blevet bemærket i parC- genet, som koder for topoisomerase IV. Topoisomerase IV virker på samme måde som DNA-gyrase og er involveret i afvikling af DNA til replikation.
Cephalosporiner
Ceftriaxon og cefixime er tredje generation af cephalosporiner og bruges ofte som behandlinger for N. gonorrhoeae infektioner . Cephalosporinerne er en del af en større beta-lactam-familie af antibiotika. Den nyopdagede H041-stamme af N. gonorrhoeae , oprindeligt isoleret fra en kommerciel sexarbejder i Japan, viste sig at være resistent over for dette antibiotikum.
De mulige mekanismer for resistens over for dette antibiotikum er som følger:
- en ændring af mere end fire aminosyrer i den C-terminale ende af PBP-2, hvilket ville resultere i, at antibiotikum ikke er i stand til at binde til sit mål
- mutationer i promotorregionerne af mtr , hvilket resulterer i overekspression af gener, der koder for efflukspumper
- mutationer i penB- genet, der koder for det bakterielle porin. Denne form for resistens er kun observeret med ceftriaxon, der administreres gennem en intramuskulær injektion.
Tetracycliner
Tetracykliner er en klasse af antibiotika, der hæmmer proteinsyntese ved at binde til 30'erne ribosomal underenhed af bakterieceller, hvilket forhindrer transskription af det bakterielle genom fra at forekomme. Tetracycliner er bakteriostatiske, hvilket betyder, at væksten af bakterien bliver langsommere. Tetracycliner anbefales ikke ofte til behandling af N. gonorrhoeae, fordi behandlingsregimet kræver mange doser, hvilket kan påvirke compliance og bidrage til resistens. Tetracyclin bruges stadig som behandling for denne infektion i udviklingslande, fordi prisen på lægemidlet er lav
Som med penicillinresistens medierer penB ( porindannelse ) og mtr (effluxpumpedannelse) mutationer kromosomal resistens. Disse tilpasninger vil også påvirke antibiotikas evne til at komme ind i eller blive i bakteriecellen. N. gonorrhoeae- resistens på højt niveau over for tetracycliner blev først rapporteret i 1986 med opdagelsen af tetM- determinanten. Modstandsmekanismen er stadig ukendt.
Aminoglykosider
N. gonorrhoeae har også vist resistens over for aminoglykosidklassen af antibiotika. Disse antibiotika binder til 16'erne rRNA af 30S underenheden af det bakterielle ribosom og stopper derved transkription af det bakterielle genom. Resistens ser ud til at være erhvervet gennem porin-relaterede mekanismer, ligesom cephalosporin-resistensmekanismen. Denne mekanisme ville resultere i, at antibiotikas adgang til bakteriecellen hæmmes. Der er en mulighed for fremtidige enzymer (fremstillet af bakterien), der er i stand til at denaturere og inaktivere aminoglykosiderne.