Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom - Atypical hemolytic uremic syndrome

Klassifikation	D ICD - 10 : D59.3 ; ICD - 9 -CM : 283.11 ; MeSH : D065766 ;
Eksterne ressourcer	Orphanet : 2134 ;

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom
Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom
Andre navne	aHUS
Specialitet	Hæmatologi

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom ( aHUS ) er en ekstremt sjælden, livstruende, progressiv sygdom, der ofte har en genetisk komponent. I de fleste tilfælde kan den effektivt kontrolleres ved afbrydelse af komplementkaskaden. Særlige monoklonale antistoffer, diskuteret senere i artiklen, har i mange tilfælde vist effektivitet.

AHUS er normalt forårsaget af kronisk, ukontrolleret aktivering af komplementsystemet , en gren af kroppens immunsystem, der ødelægger og fjerner fremmede partikler. Sygdommen rammer både børn og voksne og er kendetegnet ved systemisk trombotisk mikroangiopati (TMA), dannelse af blodpropper i små blodkar i hele kroppen, hvilket kan føre til slagtilfælde, hjerteanfald, nyresvigt og død. Komplement -systemaktiveringen kan skyldes mutationer i komplementregulerende proteiner (faktor H, faktor I eller membran -cofaktorprotein) eller skyldes lejlighedsvis erhvervede neutraliserende autoantistofhæmmere af disse komplement -systemkomponenter, for eksempel anti -faktor H -antistoffer. Før tilgængeligheden af eculizumab (Soliris) døde anslået 33-40% af patienterne eller udviklede nyresygdom i slutstadiet (ESRD) (på trods af brug af understøttende pleje, f.eks. Plasmaferese) med den første kliniske kamp om aHUS. Inklusive efterfølgende tilbagefald døde i alt cirka to tredjedele (65%) af patienterne, krævede dialyse eller havde permanent nyreskade inden for det første år efter diagnosen trods plasmaudveksling eller plasmainfusion (PE/PI).

tegn og symptomer

Kliniske tegn og symptomer på komplement-medieret TMA kan omfatte mavesmerter, forvirring, træthed, ødem (hævelse), kvalme/opkastning og diarré. aHUS oplever ofte utilpashed og træthed samt mikroangiopatisk anæmi. Imidlertid er alvorlige mavesmerter og blodig diarré usædvanlige. Laboratorieundersøgelser kan også afsløre lave niveauer af blodplader (celler i blodet, der hjælper med koagulation), forhøjet lactatdehydrogenase (LDH, et kemikalie frigivet fra beskadigede celler, og som derfor er en markør for celleskade), nedsat haptoglobin (indikativ for nedbrydning af røde blodlegemer), anæmi (lavt antal røde blodlegemer)/schistocytter (beskadigede røde blodlegemer), forhøjet kreatinin (tegn på nedsat nyrefunktion) og proteinuri (tegn på nyreskade). Patienter med aHUS viser sig ofte pludseligt med systemiske tegn og symptomer, såsom akut nyresvigt, hypertension (forhøjet blodtryk), myokardieinfarkt (hjerteanfald), slagtilfælde, lungekomplikationer, pancreatitis (betændelse i bugspytkirtlen), levernekrose ( død af leverceller eller væv), encefalopati (hjernedysfunktion), anfald eller koma. Svigt i neurologiske, hjerte-, nyre- og gastrointestinale (GI) organer samt død kan forekomme uforudsigeligt når som helst, enten meget hurtigt eller efter langvarig symptomatisk eller asymptomatisk sygdomsudvikling. For eksempel vil cirka 1 ud af 6 patienter med aHUS i første omgang præsentere proteinuri eller hæmaturi uden akut nyresvigt. Patienter, der overlever de tegn og symptomer, der udviser en kronisk trombotisk og inflammatorisk tilstand, som sætter mange af dem en livslang forhøjet risiko for pludselig blodpropper, nyresvigt, andre alvorlige komplikationer og for tidlig død.

Komorbiditeter

Selvom mange patienter oplever aHUS som en enkelt sygdom, er komorbiditeter almindelige. I en undersøgelse viste det sig, at 25% (47/191) af patienter uden kendt aHUS -familiehistorie havde en sameksisterende sygdom eller tilstand. Komorbiditeter i denne undersøgelse omfattede malign hypertension (30%), TMA med en tidligere transplantation (23%), TMA forbundet med graviditet (21%), glomerulopati (17%), systemisk sygdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE) eller progressiv systemisk sklerose (PSS) (6%) og malignitet (1%). Tilstedeværelsen af mutationer i komplementregulerende proteiner eller af sygdomsassocierede variationer i generne, der koder for disse proteiner (dvs. hos de fleste patienter med komorbide tilstande såvel som hos patienter med aHUS som en enkelt sygdom), tyder på, at afvigelser fra det normale genetiske kodning af disse faktorer kan resultere i en genetisk disposition for TMA. Personer, der er så disponerede, kan få aHUS -episoder udfældet af en af de kendte sygdomsudløsere (f.eks. Infektion, graviditet, kirurgi, traume) såvel som andre systemiske sygdomme (f.eks. Malign hypertension, SLE, kræft).

Mekanismer

Hos raske individer bruges komplement til at angribe fremmede stoffer, og komplementsystemet er stærkt reguleret for at forhindre det i at skade sunde væv og organer. Hos de fleste patienter med aHUS er det imidlertid blevet påvist, at kronisk, ukontrolleret og overdreven aktivering af komplement kan skyldes produktion af anti-faktor H-autoantistoffer eller fra genetiske mutationer i et af flere komplementregulerende proteiner (f.eks. Faktor H, faktor HR1 eller HR3, membrankofaktorprotein, faktor I, faktor B, komplement C3 og trombomodulin). Dette resulterer i blodpladeaktivering, skader på endotelceller (celler, der beklæder blodkarrene) og aktivering af hvide blodlegemer, hvilket fører til systemisk TMA, som manifesterer sig som nedsat trombocyttal, hæmolyse (nedbrydning af røde blodlegemer), skader på flere organer og ofte død.

Diagnose

aHUS er ikke den eneste tilstand, der forårsager systemisk TMA, et faktum, der gør differentialdiagnose afgørende. Historisk set blev den kliniske diagnose af TMA-forårsagende sygdomme grupperet i en bred kategori, der (ud over aHUS) omfattede trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og Shiga-toksinproducerende Escherichia coli hæmolytisk uræmisk syndrom ( STEC-HUS ). Imidlertid forstås det nu, at selvom aHUS, STEC-HUS og TTP har lignende kliniske præsentationer, har de forskellige årsager, og der kan udføres specifikke tests for at differentiere disse sygdomme. Derudover er der andre forhold, der kan forårsage TMA som en sekundær manifestation; disse enheder omfatter systemisk lupus erythematosus (SLE), malign hypertension, progressiv systemisk sklerose (PSS, også kendt som sklerodermi), den graviditetsrelaterede HELLP (hæmolyse, leverdysfunktion og lave blodplader) syndrom og toksisk lægemiddelreaktion (f.eks. kokain, cyclosporin eller tacrolimus). Ikke desto mindre bør aHUS mistænkes hos patienter med systemisk TMA, og passende diagnostisk oparbejdning bør foretages.

De neurologiske og nyrelaterede tegn og symptomer på aHUS overlapper med TTP. I modsætning til aHUS er TTP imidlertid primært en autoimmun lidelse, hvor tilstedeværelsen af et hæmmende autoantistof resulterer i alvorlig mangel på ADAMTS13 , et enzym, der spalter von Willebrand -faktor (vWf), et stort protein involveret i blodpropper, i mindre stykker. (TTP kan også være en genetisk lidelse karakteriseret ved mutationer i ADAMTS13-genet, der fører til alvorlig ADAMTS13-mangel. Denne medfødte årsag til ADAMTS13-mangel kaldes Upshaw-Schülman syndrom.) En laboratorietest, der viser ADAMTS13-aktivitetsniveauer på ≤5%, er tegn på TTP .

På samme måde overlapper gastrointestinale (GI) tegn og symptomer på aHUS dem med STEC-HUS. Afføringsprøver fra patienter med diarré eller andre GI-symptomer bør testes for STEC og tilstedeværelsen af Shiga-toksin. En positiv identifikation af Shiga-toksin, som er nødvendig for at diagnosticere STEC-HUS, udelukker imidlertid ikke aHUS. Ikke desto mindre gør en positiv identifikation af Shiga-toksin i passende kliniske omgivelser aHUS meget usandsynlig.

Behandling

Plasmaudveksling/infusion

Selvom plasmaudveksling/infusion (PE/PI) ofte bruges, er der ingen kontrollerede undersøgelser af dets sikkerhed eller effekt i aHUS. Selvom PE/PI ofte delvis kontrollerer nogle af de hæmatologiske manifestationer af aHUS hos nogle patienter, er dets effektivitet ikke blevet påvist med hensyn til at inducere total sygdomsremission. PE/PI er forbundet med betydelige sikkerhedsrisici, herunder risiko for infektion, allergiske reaktioner, trombose, tab af vaskulær adgang og dårlig livskvalitet. Det er vigtigt, at terminal komplementaktivering har vist sig at være kronisk til stede på overfladen af blodplader hos patienter med aHUS, der ser ud til at være klinisk godt, mens de modtager kronisk PE/PI.

Retningslinjer udstedt af European Pediatric Study Group for HUS anbefaler hurtig administration af plasmaudveksling eller plasmainfusion (PE/PI), administreret intensivt dagligt i 5 dage og derefter med reducerende frekvens. Imidlertid tilbyder American Society for Apheresis en "svag" anbefaling til plasmaudveksling til behandling af aHUS på grund af den "lave" eller "meget lave" kvalitet af beviser, der understøtter dets anvendelse. Selvom nogle patienter oplevede forbedringer i antallet af røde blodlegemer og blodplader, resulterede plasmabehandlinger generelt ikke i fuld remission.

Monoklonal antistofbehandling

Eculizumab (Soliris) ser ud til at være nyttig til atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS). I september 2011 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) det som et forældreløst lægemiddel til behandling af mennesker med aHUS. Denne godkendelse var baseret på to små potentielle forsøg med 17 personer og 20 personer. I Storbritannien udstedte NICE vejledning om brugen af Eculizumab til behandling af aHUS, baseret på fem beviskilder, herunder dem, der blev brugt af FDA. Ingen randomiserede kontrollerede forsøg blev identificeret. Alle prospektive undersøgelser var fase 2, åbne, ikke -randomiserede enkeltarmstudier, der omfattede patienter med forskellige kliniske baseline -karakteristika. De prospektive undersøgelser varede 26 uger; patienterne fik imidlertid lov til at fortsætte behandlingen med eculizumab i et langsigtet forlængelsesstudie.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) er en anden generations monoklonalt antistof til aHUS fremstillet af Alexion Pharmaceuticals, Inc. Målet for ravulizumab-cwvz er det samme eculizumab (Soliris) med ændringer i antistoffets struktur, hvilket resulterer i en længere serumhalveringstid og derfor reduceret doseringsregime.

Dialyse

Patienter med aHUS, der har ESRD, sendes generelt til livslang dialyse, der har en 5-års overlevelse på 34–38%, hvor infektioner tegner sig for 14% af dødsfaldene. Disse patienter har også fortsat risiko for systemiske komplikationer af sygdommen uden for nyrerne.

Nyretransplantation

På trods af dets brugshistorie hos patienter med aHUS behandler nyretransplantation ikke den fortsatte og ukontrollerede komplementaktivering, der fører til progressiv, systemisk TMA. Hele 90% af patienterne med aHUS oplever TMA i det transplanterede organ, hvilket fører til transplantationssvigt. Patienter, der har gennemgået nyretransplantation, har stadig en fortsat risiko for neurologiske, gastrointestinale og kardiovaskulære komplikationer og vigtigst af alt for tidlig dødelighed. Efter nyretransplantation forårsager den igangværende, ukontrollerede, kroniske komplementaktivering forbundet med aHUS transplantattab hos 66% af børnene og 55% af de voksne samt fortsat inflammatorisk og TMA -fornærmelse mod andre organer. Kombineret lever-nyretransplantation er kun tilgængelig for meget få patienter på grund af den begrænsede forsyning af faste organer. Derudover er der en betydelig risiko for dødelighed på kort sigt, som mange læger og patienter anser for overdreven. I de senere år er nogle transplantationscentre begyndt at administrere eculizumab til patienter med TMA, der modtager en nyretransplantation. Denne strategi har været effektiv til at forhindre TMA -gentagelser hos disse patienter.

Historisk Prognose

Før brug af monoklonale antistoffer (f.eks. Soliris, Ultomiris) havde patienter med aHUS en ekstremt dårlig prognose. Blandt dem med den mest almindeligt identificerede aHUS genetiske mutation steg andelen af patienter, der oplevede negative resultater (f.eks. Behov for dialyse, permanent nyreskade, død) inden for det første år til 70%. Imidlertid kan pludselig sygelighed og dødelighed forekomme uanset mutationsstatus. aHUS kan opstå i enhver alder, hvor mere end 40% af tilfældene først blev rapporteret efter 18 års alder. Den ældste præsentation i en undersøgelse var i en alder af 83. Som nævnt ovenfor blev nyretransplantation for aHUS -patienter med ESRD sjældent overvejet på grund af en høj forekomst af transplantattab på grund af TMA -tilbagefald i det transplanterede organ hos op til 90% af patienterne. Derfor udvikler de fleste ubehandlede aHUS -patienter ESRD og undergår kronisk dialyse, hvilket er forbundet med betydelige sygdomme og forværret prognose. Kombineret lever-nyretransplantation er blevet forsøgt hos patienter med aHUS, selvom denne højrisikoprocedure har en dødelighed, der nærmer sig 50%.

Før tilgængelighed og brug af behandlingerne var livskvaliteten meget dårlig for patienter med aHUS; belastet af træthed, nyrekomplikationer, hypertension, neurologisk svækkelse, gastrointestinal lidelse, koagulation på stedet for venøs adgang og i værste tilfælde død. PE/PI rapporteres også at være forbundet med betydelige sikkerhedsrisici og er stærkt forstyrrende for patienters liv på grund af kravene til omfattende vaskulær adgang og hyppig administration.

Siden godkendelsen af eculizumab (Soliris) er prognosen for aHUS -patienter blevet stærkt forbedret. Risiko for tilbagefald er til stede efter afbrydelse af eculizumab -behandlingen, og der er behov for nøje overvågning.

Epidemiologi

aHUS kan arves eller erhverves og ser ikke ud til at variere efter race, køn eller geografisk område. Som forventet med en ultrasjælden sygdom er data om forekomsten af aHUS ekstremt begrænsede. En pædiatrisk prævalens på 3,3 tilfælde pr. Million indbyggere er dokumenteret i en publikation af et europæisk hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) -register med 167 pædiatriske patienter.

Samfund og kultur

Navngivning

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS) er også blevet omtalt som diarré-negativt hæmolytisk-uræmisk syndrom (D ^- HUS).

Forskningsretninger

Patientgrupper har hjulpet med at bestemme forskningsprioriteter.

Languages

In other projects