Bedaquiline - Bedaquiline
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Sirturo |
| Andre navne | Bedaquilinfumarat, TMC207, R207910, AIDS222089 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a613022 |
| Licensdata | |
| Ruter for administration |
Ved munden |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Proteinbinding | > 99,9% |
| Metabolisme | Lever, ved CYP3A4 |
| Eliminering halveringstid | 5,5 måneder |
| Udskillelse | afføring |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 32 H 31 Br N 2 O 2 |
| Molar masse | 555,516 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
Bedaquiline , der sælges under mærket Sirturo , er en medicin, der bruges til behandling af aktiv tuberkulose . Specifikt bruges det til behandling af multilægemiddelresistent tuberkulose (MDR-TB) sammen med andre lægemidler mod tuberkulose . Det bruges af munden.
Almindelige bivirkninger omfatter kvalme, ledsmerter , hovedpine og brystsmerter. Alvorlige bivirkninger omfatter QT -forlængelse , leverdysfunktion og en øget risiko for død. Selvom der ikke er fundet skade under graviditeten, er den ikke blevet undersøgt godt i denne population. Det er i diarylquinolin antimykobakteriel klasse af medicin. Det virker ved at blokere evnen for M. tuberculosis til at lave adenosin 5'-trifosfat (ATP).
Bedaquiline blev godkendt til medicinsk brug i USA i 2012. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler . Omkostningerne i seks måneder er cirka US $ 900 i lavindkomstlande, $ 3.000 i mellemindkomstlande og $ 30.000 i lande med høj indkomst.
Den offentlige sektor investerede 455–747 millioner dollars i udvikling af bedaquiline. Det menes at være 1,6 × til 5,1 × hvad ejeren, Janssen Biotech , investerede (anslået til 90-240 millioner dollars). Hvis de aktiveres og risikojusteres, bliver disse omkostninger henholdsvis US $ 647-1.201 mio. Og $ 292-772 mio.
Medicinske anvendelser
Dens anvendelse blev godkendt i december 2012 af US Food and Drug Administration (FDA) til brug i tuberkulose (TB) som en del af en Fast-Track accelereret godkendelse , kun til brug i tilfælde af multiresistent tuberkulose og mere resistent i vid udstrækning lægemiddelresistent tuberkulose .
Fra 2013 har både Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og amerikanske centre for sygdomsbekæmpelse (CDC) anbefalet (foreløbigt), at bedaquilin forbeholdes mennesker med multiresistent tuberkulose, når et ellers anbefalet regime ikke kan designes.
Kliniske forsøg
Bedaquiline er blevet undersøgt i fase IIb- undersøgelser til behandling af multiresistent tuberkulose, mens fase III-undersøgelser i øjeblikket er i gang. Det har vist sig at forbedre helbredelsesgraden for smørepositiv multiresistent tuberkulose, dog med en vis bekymring for øgede dødsfrekvenser (nærmere beskrevet i afsnittet Bivirkninger).
Små undersøgelser har også undersøgt dets anvendelse som bjærgningsterapi til ikke-tuberkuløse mykobakterielle infektioner.
Det er en komponent i den eksperimentelle BPaMZ kombinationsbehandling (bedaquilin + pretomanid + moxifloxacin + pyrazinamid ).
Bivirkninger
De mest almindelige bivirkninger af bedaquilin i undersøgelser var kvalme, led- og brystsmerter og hovedpine. Lægemidlet har også en black-box advarsel for øget risiko for død og arytmier , da det kan forlænge QT-intervallet ved at blokere hERG- kanalen. Alle på bedaquiline bør have overvågning med en baseline og gentagne EKG'er . Hvis en person har en QTcF på> 500 ms eller en signifikant ventrikulær arrytmi, bør bedaquilin og andre QT -forlængende lægemidler stoppes.
Der er betydelig kontrovers om godkendelsen af stoffet, da en af de største undersøgelser til dato havde flere dødsfald i gruppen, der modtog bedaquilin, end dem, der fik placebo. Ti dødsfald forekom i bedaquilin -gruppen ud af 79, mens to forekom i placebogruppen, ud af 81. Af de 10 dødsfald på bedaquilin skyldtes det ene en bilulykke, fem blev bedømt som på grund af progression af den underliggende tuberkulose og tre havde det godt, efter at personen var holdt op med at modtage bedaquiline. Der er dog stadig betydelig bekymring for den højere dødelighed hos mennesker, der behandles med bedaquilin, hvilket fører til anbefalingen om at begrænse brugen til situationer, hvor et fire lægemiddelregime ellers ikke kan konstrueres, begrænse brugen med andre lægemidler, der forlænger QT -intervallet, og placering af en fremtrædende sort boksadvarsel .
Lægemiddelinteraktioner
Bedaquiline bør ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 , leverenzymet, der er ansvarligt for lægemidlets oxidative metabolisme. Samtidig administration med rifampin , en stærk CYP3A4-inducer, resulterer i et fald på 52% i lægemidlets AUC . Dette reducerer kroppens eksponering for lægemidlet og reducerer den antibakterielle virkning. Samtidig administration med ketoconazol , en stærk CYP3A4-hæmmer, resulterer i en stigning på 22% i AUC og potentielt en stigning i antallet af bivirkninger
Da bedaquilin også kan forlænge QT -intervallet, bør brug af andre QT -forlængende lægemidler undgås. Andre lægemidler mod tuberkulose, der kan forlænge QT -intervallet, omfatter fluoroquinoloner og clofazimin .
Handlingsmekanisme
Bedaquilin blokerer protonpumpen for ATP -syntase af mykobakterier. Det er det første medlem af en ny klasse af lægemidler kaldet diarylquinolines . Bedaquiline er bakteriedræbende. ATP -produktion er påkrævet til produktion af cellulær energi, og dets tab fører til hæmning af mykobakteriel vækst inden for få timer efter tilsætning af bedaquilin. Begyndelsen af bedaquilin-induceret mycobakteriel celledød sker først flere dage efter behandlingen, men dræber ikke desto mindre konsekvent derefter.
Modstand
Den specifikke del af ATP -syntase påvirket af bedaquilin er underenhed c, som kodes af genet atpE. Mutationer i atpE kan føre til modstand. Mutationer i drug efflux pumper har også været forbundet med resistens.
Løbende forskning
In vitro -eksperimenter har vist, at Bedaquiline også kan målrette mitokondrielt ATP -syntase af maligne pattedyrceller og reducere metastaseringshastigheden .
Historie
Bedaquiline blev beskrevet for første gang i 2004 på mødet Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ), efter at stoffet havde været under udvikling i over syv år. Det blev opdaget af et team ledet af Koen Andries på Janssen Pharmaceutica .
Bedaquiline blev godkendt til medicinsk brug i USA i 2012.
Det er fremstillet af Johnson & Johnson (J&J), der søgte fremskyndet godkendelse af stoffet, en form for midlertidig godkendelse for sygdomme, der mangler andre levedygtige behandlingsmuligheder. Ved at få godkendelse til et lægemiddel, der behandler en forsømt sygdom, kan J&J nu anmode om en hurtig FDA -gennemgang af et fremtidigt lægemiddel.
Da det blev godkendt af FDA den 28. december 2012, var det den første nye medicin mod TB i mere end fyrre år.
I 2016 kom WHO under kritik for at anbefale det som en essentiel medicin. WHO's TB-programdirektør har påpeget, at Janssen vil donere $ 30 mio. (30.000 behandlingskurser) bedaquilin over en 4-årig periode.
Referencer
eksterne links
- "Bedaquiline" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.