Adfærdsmæssig epigenetik - Behavioral epigenetics

Adfærdsmæssig epigenetik er studieretningen, der undersøger epigenetikkens rolle i udformningen af dyrs (herunder menneskelige ) adfærd . Det søger at forklare, hvordan pleje former naturen, hvor naturen refererer til biologisk arvelighed og pleje refererer til stort set alt, hvad der sker i løbet af levetiden (f.eks. Social erfaring, kost og ernæring og udsættelse for toksiner). Adfærdsmæssig epigenetik forsøger at tilvejebringe en ramme for at forstå, hvordan udtryk for gener påvirkes af oplevelser og miljø for at producere individuelle forskelle i adfærd , kognition , personlighed og mental sundhed .

Epigenetisk genregulering involverer andre ændringer end i sekvensen af DNA og inkluderer ændringer i histoner (proteiner, omkring hvilke DNA er pakket) og DNA -methylering . Disse epigenetiske ændringer kan påvirke væksten af neuroner i den udviklende hjerne samt ændre neurons aktivitet i den voksne hjerne. Tilsammen kan disse epigenetiske ændringer i neuronstruktur og funktion have en markant indflydelse på en organismes adfærd.

Baggrund

I biologi og specifikt genetik er epigenetik undersøgelsen af arvelige ændringer i genaktivitet , som ikke er forårsaget af ændringer i DNA -sekvensen; udtrykket kan også bruges til at beskrive undersøgelsen af ​​stabile, langsigtede ændringer i transkriptionel potentiale i en celle, der ikke nødvendigvis er arvelige.

Eksempler på mekanismer, der producerer sådanne ændringer, er DNA -methylering og histonmodifikation , som hver især ændrer, hvordan gener udtrykkes uden at ændre den underliggende DNA -sekvens . Genekspression kan kontrolleres gennem virkningen af ​​repressorproteiner, der knytter sig til lyddæmperregioner i DNA'et.

Modifikationer af epigenomet ændrer ikke DNA.

DNA -methylering slår et gen "fra" - det resulterer i manglende evne til genetisk information at blive læst fra DNA; fjernelse af methyl -mærket kan tænde genet igen "til".

Histonmodifikation ændrer den måde, hvorpå DNA pakkes ind i kromosomer. Disse ændringer påvirker, hvordan gener udtrykkes.

Epigenetik har en stærk indflydelse på udviklingen af ​​en organisme og kan ændre udtrykket for individuelle træk. Epigenetiske ændringer forekommer ikke kun hos det udviklende foster, men også hos individer i hele menneskets levetid. Fordi nogle epigenetiske modifikationer kan overføres fra den ene generation til den næste, kan efterfølgende generationer blive påvirket af de epigenetiske ændringer, der fandt sted hos forældrene.

Opdagelse

Det første dokumenterede eksempel på epigenetik, der påvirker adfærd, blev leveret af Michael Meaney og Moshe Szyf . Mens de arbejdede ved McGill University i Montréal i 2004, opdagede de, at den type og mængde af pleje, en rotte giver i de første uger af rotteens barndom, afgør, hvordan rotten reagerer på stress senere i livet. Denne stressfølsomhed var knyttet til en nedregulering i ekspressionen af glukokortikoidreceptoren i hjernen. Til gengæld var dette nedregulering fundet at være en konsekvens af omfanget af methylering i promotor -regionen af glucocorticoidreceptoren genet . Umiddelbart efter fødslen fandt Meaney og Szyf ud af, at methylgrupper undertrykker glucocorticoidreceptorgenet i alle rotteunger, hvilket gør genet ude af stand til at vikle sig fra histonen for at blive transskriberet, hvilket forårsager et reduceret stressrespons. Opdragelsesadfærd fra moderotten viste sig at stimulere aktivering af stresssignalveje, der fjerner methylgrupper fra DNA. Dette frigiver det tæt sårede gen og udsætter det for transkription. Glukokortikoid -genet aktiveres, hvilket resulterer i nedsat stressrespons. Rotteunger, der får en mindre plejende opvækst, er mere følsomme over for stress i hele deres levetid.

Dette banebrydende arbejde inden for gnavere har været svært at kopiere hos mennesker på grund af en generel mangel på tilgængelighed af humant hjernevæv til måling af epigenetiske ændringer.

Forskning i epigenetik i psykologi

Angst og risikovillighed

Monozygotiske tvillinger er identiske tvillinger. Tvillingestudier hjælper med at afsløre epigenetiske forskelle relateret til forskellige aspekter af psykologi.

I en lille klinisk undersøgelse af mennesker, der blev offentliggjort i 2008, var epigenetiske forskelle knyttet til forskelle i risikotagning og reaktioner på stress hos monozygotiske tvillinger . Undersøgelsen identificerede tvillinger med forskellige livsstier, hvor den ene tvilling udviste risikotagende adfærd, og den anden viste risikovillig adfærd. Epigenetiske forskelle i DNA -methylering af CpG -øerne proksimalt for DLX1 -genet korrelerede med den forskellige adfærd. Forfatterne til tvillingestudiet bemærkede, at trods sammenhængen mellem epigenetiske markører og forskelle i personlighedstræk, kan epigenetik ikke forudsige komplekse beslutningsprocesser som karrierevalg.

Stress

Den hypotalamiske hypofyse adrenalakse er involveret i det menneskelige stressrespons .

Dyr og menneskelige undersøgelser har fundet sammenhænge mellem dårlig pleje i barndommen og epigenetiske ændringer, der korrelerer med langsigtede svækkelser, der skyldes forsømmelse.

Undersøgelser hos rotter har vist sammenhænge mellem moderpleje med hensyn til forældreslikning af afkom og epigenetiske ændringer. Et højt slikningniveau resulterer i en langsigtet reduktion i stressrespons målt adfærdsmæssigt og biokemisk i elementer i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA). Ydermere blev der fundet nedsat DNA -methylering af glucocorticoidreceptorgenet hos afkom, der oplevede et højt niveau af slikning; glucorticoidreceptoren spiller en central rolle i reguleringen af ​​HPA. Det modsatte findes hos afkom, der oplevede lave slikker, og når unger skiftes, vendes de epigenetiske ændringer. Denne forskning giver beviser for en underliggende epigenetisk mekanisme. Yderligere støtte kommer fra eksperimenter med den samme opsætning ved hjælp af lægemidler, der kan øge eller reducere methylering. Endelig kan epigenetiske variationer i forældresorg overføres fra den ene generation til den næste, fra mor til kvindelige afkom. Kvindelige afkom, der modtog øget forældresorg (dvs. høj slikning) blev mødre, der engagerede sig i stor slikning, og afkom, der modtog mindre slikning, blev mødre, der engagerede sig i mindre slikning.

Hos mennesker en lille klinisk forskning undersøgelse viste sammenhængen mellem prænatal udsættelse for moderens humør og genetisk ekspression resulterer i øget reaktivitet til stress i afkommet. Tre grupper af spædbørn blev undersøgt: dem født af mødre, der blev medicineret mod depression med serotonin genoptagelseshæmmere ; dem født af deprimerede mødre, der ikke behandles for depression; og dem født af ikke-deprimerede mødre. Prænatal eksponering for deprimeret/angstfyldt humør var forbundet med øget DNA -methylering ved glucocorticoidreceptorgenet og øget HPA -akse stressreaktivitet. Resultaterne var uafhængige af, om mødrene blev farmaceutisk behandlet for depression.

Nyere forskning har også vist forholdet mellem methylering af moderens glukokortikoidreceptor og moderens neurale aktivitet som reaktion på mor-spædbarns interaktioner på video. Langsgående opfølgning af disse spædbørn vil være vigtig for at forstå virkningen af ​​tidlig pleje i denne højrisikopopulation på børnepigenetik og adfærd.

Kognition

Læring og hukommelse

En anmeldelse fra 2010 diskuterer DNA -methyleringens rolle i hukommelsesdannelse og -lagring, men de præcise mekanismer, der involverer neuronal funktion, hukommelse og methyleringsomvendelse, er stadig uklare.

Undersøgelser hos gnavere har vist, at miljøet har indflydelse på epigenetiske ændringer relateret til kognition , hvad angår læring og hukommelse; miljøberigelse korreleret med øget histonacetylering og verifikation ved administration af histondeacetylasehæmmere induceret spiring af dendritter, et øget antal synapser og genindført læringsadfærd og adgang til langsigtede minder. Forskning har også knyttet læring og dannelse af langtidshukommelse til reversible epigenetiske ændringer i hippocampus og cortex hos dyr med normalt fungerende, ikke-beskadigede hjerner. I menneskelige undersøgelser viser post-mortem hjerner fra Alzheimers patienter øgede histone de-acetylase niveauer.

Psykopatologi og mental sundhed

Stofmisbrug

Signalkaskade i nucleus accumbens, der resulterer i psykostimulerende afhængighed v t e Bemærk: farvet tekst indeholder link til artikler. Nukleare porer Kernemembran Plasma membran Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i/o AC lejr lejr PKA CaM CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Dette diagram viser signalhændelserne i hjernens belønningscenter, der er induceret af kronisk højdosiseksponering for psykostimulanter, der øger koncentrationen af ​​synaptisk dopamin, som amfetamin , methamfetamin og phenethylamin . Efter presynaptisk dopamin og glutamat co-frigivelse af sådanne psykostimulanter udløser postsynaptiske receptorer for disse neurotransmittere interne signalhændelser gennem en cAMP-afhængig vej og en calciumafhængig vej, der i sidste ende resulterer i øget CREB- phosphorylering. Fosforyleret CREB øger niveauet af ΔFosB, som igen undertrykker c-Fos- genet ved hjælp af corepressorer ; c-Fos- undertrykkelse fungerer som en molekylær switch, der muliggør akkumulering af ΔFosB i neuronen. En meget stabil (phosphoryleret) form for ΔFosB, der vedvarer i neuroner i 1-2  måneder, akkumuleres langsomt efter gentagen højdosiseksponering for stimulanser gennem denne proces. ΔFosB fungerer som "et af master-kontrolproteinerne", der producerer afhængighedsrelaterede strukturændringer i hjernen , og efter tilstrækkelig akkumulering ved hjælp af dets nedstrøms mål (f.eks. Nuklear faktor kappa B ) fremkalder det en vanedannende tilstand.

Miljø- og epigenetiske påvirkninger ser ud til at arbejde sammen for at øge risikoen for afhængighed . For eksempel har miljøstress vist sig at øge risikoen for stofmisbrug . I et forsøg på at klare stress kan alkohol og stoffer bruges som en flugt. Når først stofmisbrug påbegyndes, kan epigenetiske ændringer imidlertid yderligere forværre de biologiske og adfærdsmæssige ændringer, der er forbundet med afhængighed.

Selv kortsigtet stofmisbrug kan producere langvarige epigenetiske ændringer i hjernen hos gnavere via DNA-methylering og histonmodifikation. Epigenetiske ændringer er blevet observeret i undersøgelser af gnavere, der involverer ethanol , nikotin , kokain , amfetamin , metamfetamin og opiater . Disse epigenetiske ændringer ændrer specifikt genekspression, hvilket igen øger sårbarheden for et individ til at deltage i gentagen stofdosis i fremtiden. Til gengæld resulterer øget stofmisbrug i endnu større epigenetiske ændringer i forskellige komponenter i en gnavers belønningssystem (f.eks. I nucleus accumbens ). Derfor opstår der en cyklus, hvor ændringer i områder af belønningssystemet bidrager til de langvarige neurale og adfærdsmæssige ændringer, der er forbundet med den øgede sandsynlighed for afhængighed, opretholdelse af afhængighed og tilbagefald . Hos mennesker har alkoholforbrug vist sig at producere epigenetiske ændringer, der bidrager til øget alkoholtrang. Som sådan kan epigenetiske ændringer spille en rolle i udviklingen fra det kontrollerede indtag til tabet af kontrollen med alkoholforbruget. Disse ændringer kan være langsigtede, som det fremgår af rygere, der stadig besidder nikotinrelaterede epigenetiske ændringer ti år efter ophør . Derfor kan epigenetiske ændringer redegøre for nogle af de adfærdsændringer, der generelt er forbundet med afhængighed. Disse omfatter: gentagne vaner, der øger risikoen for sygdom, og personlige og sociale problemer; behov for øjeblikkelig tilfredsstillelse ; høje tilbagefaldshastigheder efter behandling; og følelsen af ​​tab af kontrol.

Bevis for relaterede epigenetiske ændringer er kommet fra menneskelige undersøgelser, der involverer alkohol, nikotin og opiatmisbrug. Bevis for epigenetiske ændringer som følge af amfetamin og kokainmisbrug stammer fra dyreforsøg. Hos dyr har lægemiddelrelaterede epigenetiske ændringer hos fædre også vist sig at påvirke afkom negativt med hensyn til dårligere rumlig arbejdshukommelse , nedsat opmærksomhed og nedsat cerebral volumen .

Spiseforstyrrelser og fedme

Epigenetiske ændringer kan bidrage til at lette udviklingen og vedligeholdelsen af spiseforstyrrelser via påvirkninger i det tidlige miljø og i hele levetiden. Pre-natale epigenetiske ændringer på grund af moderens stress, adfærd og kost kan senere disponere afkom for vedvarende, øget angst og angstlidelser . Disse angstproblemer kan fremskynde begyndelsen af ​​spiseforstyrrelser og fedme og fortsætte selv efter bedring fra spiseforstyrrelserne.

Epigenetiske forskelle, der akkumuleres i løbet af levetiden, kan forklare de inkongruente forskelle i spiseforstyrrelser, der observeres hos monozygotiske tvillinger. I puberteten kan kønshormoner udøve epigenetiske ændringer (via DNA -methylering) på genekspression og dermed tegne sig for højere spiseforstyrrelser hos mænd sammenlignet med kvinder. Samlet set bidrager epigenetik til vedvarende, ureguleret selvkontroladfærd relateret til trangen til at binge .

Skizofreni

Epigenetiske ændringer, herunder hypomethylering af glutamatergiske gener (dvs. NMDA-receptor-underenhedsgen NR3B og promotoren for AMPA-receptor-underenhedsgenet GRIA2 ) i post-mortem menneskelige hjerner af skizofrene er forbundet med øgede niveauer af neurotransmitteren glutamat . Da glutamat er den mest udbredte, hurtige, excitatoriske neurotransmitter, kan øgede niveauer resultere i de psykotiske episoder relateret til skizofreni . Epigenetiske ændringer, der påvirker et større antal gener, er blevet påvist hos mænd med skizofreni sammenlignet med kvinder med sygdommen.

Befolkningsundersøgelser har etableret en stærk sammenhæng, der forbinder skizofreni hos børn født til ældre fædre. Specifikt er børn, der er født af fædre over 35 år, op til tre gange større risiko for at udvikle skizofreni. Epigenetisk dysfunktion i menneskelige mandlige sædceller , der påvirker mange gener, har vist sig at stige med alderen. Dette giver en mulig forklaring på øgede hyppigheder af sygdommen hos mænd. Til dette formål har toksiner (f.eks. Luftforurenende stoffer ) vist sig at øge epigenetisk differentiering. Dyr udsat for omgivende luft fra stålværker og motorveje viser drastiske epigenetiske ændringer, der vedvarer efter fjernelse fra eksponeringen. Derfor er lignende epigenetiske ændringer hos ældre menneskelige fædre sandsynlige. Skizofreniundersøgelser viser, at debatten mellem natur og næring inden for psykopatologi bør revurderes for at imødekomme konceptet om, at gener og miljø fungerer sammen. Som sådan er mange andre miljøfaktorer (f.eks. Ernæringsmæssige mangler og hashbrug ) blevet foreslået for at øge følsomheden for psykotiske lidelser som skizofreni via epigenetik.

Maniodepressiv

Beviser for epigenetiske modifikationer for bipolar lidelse er uklare. En undersøgelse fandt hypomethylering af en genpromotor af et præfrontalt lap- enzym (dvs. membranbundet catechol-O-methyltransferase eller COMT) i post-mortem hjerneprøver fra personer med bipolar lidelse. COMT er et enzym, der metaboliserer dopamin i synapsen . Disse fund tyder på, at hypomethylering af promotoren resulterer i overekspression af enzymet. Til gengæld resulterer dette i øget nedbrydning af dopaminniveauer i hjernen. Disse fund viser, at epigenetisk modifikation i præfrontalappen er en risikofaktor for bipolar lidelse. Imidlertid fandt en anden undersøgelse ingen epigenetiske forskelle i post-mortem hjerner fra bipolære individer.

Major depressiv lidelse

Årsagerne til alvorlig depressiv lidelse (MDD) er dårligt forstået ud fra et neurovidenskabsperspektiv . De epigenetiske ændringer, der fører til ændringer i glucocorticoidreceptorekspression og dens virkning på det ovenfor diskuterede HPA -stresssystem, er også blevet anvendt på forsøg på at forstå MDD.

Meget af arbejdet med dyremodeller har fokuseret på den indirekte nedregulering af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) ved overaktivering af stressaksen. Undersøgelser i forskellige gnavermodeller af depression, der ofte involverer induktion af stress, har også fundet direkte epigenetisk modulering af BDNF.

Psykopati

Epigenetik kan være relevant for aspekter af psykopatisk adfærd gennem methylering og histonmodifikation. Disse processer er arvelige, men kan også påvirkes af miljøfaktorer som rygning og misbrug. Epigenetik kan være en af ​​de mekanismer, hvorigennem miljøet kan påvirke genomets udtryk. Undersøgelser har også knyttet methylering af gener forbundet med nikotin og alkoholafhængighed hos kvinder, ADHD og stofmisbrug. Det er sandsynligt, at epigenetisk regulering såvel som methyleringsprofilering vil spille en stadig vigtigere rolle i undersøgelsen af ​​legen mellem miljø og genetik hos psykopater.

Selvmord

En undersøgelse af hjernen hos 24 selvmordsofre, hvoraf 12 havde en historie med børnemishandling og 12, der ikke havde det, fandt nedsatte niveauer af glukokortikoidreceptor hos ofre for børnemishandling og tilhørende epigenetiske ændringer.

Sociale insekter

Flere undersøgelser har indikeret DNA -cytosinmethylering forbundet med insekters sociale adfærd, såsom honningbier og myrer. Hos honningbier, når sygeplejerskebi skiftede fra sine opgaver i bistaden til udfodring, ændrer cytosin-methyleringsmærker sig. Når en foderbi blev vendt om til at udføre sygeplejerskeopgaver, blev cytosinmethyleringsmærkerne også vendt. At banke DNMT3 ned i larverne ændrede medarbejderen til en dronningelignende fænotype. Dronning og arbejder er to kaster med forskellig morfologi, adfærd og fysiologi. Undersøgelser af DNMT3-dæmpning indikerede også, at DNA-methylering kan regulere genalternativ splejsning og præ-mRNA-modning.

Begrænsninger og fremtidig retning

Mange forskere bidrager med information til Human Epigenome Consortium . Formålet med fremtidig forskning er at omprogrammere epigenetiske ændringer for at hjælpe med afhængighed, psykisk sygdom, aldersrelaterede ændringer, hukommelsesnedgang og andre spørgsmål. Den enorme mængde konsortiumbaserede data gør analysen imidlertid vanskelig. De fleste undersøgelser fokuserer også på et gen. I virkeligheden bidrager mange gener og interaktioner mellem dem sandsynligvis til individuelle forskelle i personlighed, adfærd og sundhed. Da samfundsforskere ofte arbejder med mange variabler, medfører bestemmelse af antallet af berørte gener også metodiske udfordringer. Mere samarbejde mellem medicinske forskere, genetikere og samfundsforskere er blevet opfordret til at øge viden inden for dette fagområde.

Begrænset adgang til humant hjernevæv udgør en udfordring for at udføre menneskelig forskning. Ved endnu ikke, om epigenetiske ændringer i blodet og (ikke-hjerne) væv parallelle ændringer i hjernen, lægger endnu større vægt på hjerneforskning. Selvom nogle epigenetiske undersøgelser har oversat fund fra dyr til mennesker, advarer nogle forskere om ekstrapolering af dyreforsøg til mennesker. Et synspunkt bemærker, at når dyreforsøg ikke overvejer, hvordan subcellulære og cellulære komponenter, organer og hele individet interagerer med miljøets påvirkninger, er resultaterne for reducerende til at forklare adfærd.

Nogle forskere bemærker, at epigenetiske perspektiver sandsynligvis vil blive inkorporeret i farmakologiske behandlinger. Andre advarer om, at mere forskning er nødvendig, da lægemidler er kendt for at ændre aktiviteten af ​​flere gener og derfor kan forårsage alvorlige bivirkninger. Det endelige mål er imidlertid at finde mønstre af epigenetiske ændringer, der kan målrettes mod behandling af psykisk sygdom, og vende virkningerne af f.eks. Stressfaktorer i barndommen. Hvis sådanne behandlingsmønstre til sidst bliver veletablerede, udgør manglende evne til at få adgang til hjerner hos levende mennesker til at identificere dem en hindring for farmakologisk behandling. Fremtidig forskning kan også fokusere på epigenetiske ændringer, der formidler psykoterapiens indvirkning på personlighed og adfærd.

Mest epigenetisk forskning er korrelationsmæssig; den etablerer blot foreninger. Mere eksperimentel forskning er nødvendig for at hjælpe med at fastslå årsagssammenhæng. Manglende ressourcer har også begrænset antallet af tværgenerationelle undersøgelser. Derfor vil fremskridt i langsgående og multigenerationelle, erfaringsafhængige undersøgelser være afgørende for yderligere at forstå epigenetikkens rolle i psykologien.

Se også

• Adfærdsmæssig genetik
• Adfærdsmæssig neurovidenskab
• Epigenetik for angst og stressrelaterede lidelser
• Evolutionær neurovidenskab
• Neurovidenskab
• Personlighedspsykologi

Referencer

Billedlegende

Yderligere læsning

eksterne links