Benzodiazepin - Benzodiazepine

Benzodiazepiner
Narkotika klasse
Lorazepam , en af ​​de mere almindeligt foreskrevne benzodiazepiner.
Klasse -id'er
Brug	Angst , anfald , muskelspasmer
ATC -kode	N05BA
Handlingsmåde	GABA A -receptor
I Wikidata

Benzodiazepiner ( BZD , BDZ , BZs ), undertiden kaldet " benzos ", er en klasse af psykoaktive lægemidler, hvis kernekemiske struktur er sammensmeltning af en benzenring og en diazepinring . Som depressiva - lægemidler, der sænker hjernens aktivitet - er de ordineret til behandling af tilstande som angst , søvnløshed og anfald . Den første benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), blev opdaget ved et uheld af Leo Sternbach i 1955 og blev gjort tilgængelig i 1960 af Hoffmann – La Roche , som hurtigt fulgte med diazepam (Valium) i 1963. I 1977 var benzodiazepiner de mest ordinerede medicin globalt ; introduktionen af selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er), blandt andre faktorer, reducerede receptplaceringerne, men de bruges fortsat hyppigt på verdensplan.

Benzodiazepiner er depressiva, der øger effekten af neurotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA) ved GABA _A- receptoren , hvilket resulterer i beroligende , hypnotiske ( søvnfremkaldende ), angstdæmpende (angstdæmpende), antikonvulsive og muskelafslappende egenskaber. Høje doser af mange kortere virkende benzodiazepiner kan også forårsage anterograd amnesi og dissociation . Disse egenskaber gør benzodiazepiner nyttige til behandling af angst , panikangst , søvnløshed , uro , anfald , muskelspasmer , alkoholudtagning og som en præmedicin til medicinske eller tandlægeprocedurer. Benzodiazepiner er kategoriseret som kort-, mellem- eller langtidsvirkende. Kort- og mellemvirkende benzodiazepiner foretrækkes til behandling af søvnløshed; længerevirkende benzodiazepiner anbefales til behandling af angst.

Benzodiazepiner er generelt betragtet som sikker og effektiv til kortvarig brug-omkring to til fire uger-selv kognitiv svækkelse og paradoksale effekter såsom aggression eller adfærdsmæssige hæmninger kan forekomme. Et mindretal af mennesker får reaktioner som forværret uro eller panik, når de holder op med at tage benzodiazepiner. Benzodiazepiner er forbundet med en øget risiko for selvmord på grund af aggression, impulsivitet og negative tilbagetrækningseffekter. Langvarig brug er kontroversiel på grund af bekymringer om faldende effektivitet , fysisk afhængighed , benzodiazepin tilbagetrækningssyndrom og en øget risiko for demens og kræft . På lang sigt fører stop af benzodiazepiner ofte til forbedret fysisk og psykisk sundhed. De ældre har en øget risiko for både kortsigtede og langsigtede bivirkninger , og som følge heraf er alle benzodiazepiner opført på øllisten over upassende medicin til ældre voksne. Der er uenighed om sikkerheden af ​​benzodiazepiner under graviditet. Selvom de ikke er store teratogener , er der stadig usikkerhed om, hvorvidt de forårsager ganespalte hos et lille antal babyer, og om neurobehavioural virkninger opstår som følge af prænatal eksponering; de vides at forårsage abstinenssymptomer hos den nyfødte .

Taget i overdosis kan benzodiazepiner forårsage farlig dyb bevidstløshed , men de er mindre toksiske end deres forgængere, barbituraterne , og døden opstår sjældent, når en benzodiazepin er det eneste lægemiddel, der tages. Kombineret med andre centralnervesystem (CNS) depressiva, såsom alkohol og opioider , stiger potentialet for toksicitet og dødelig overdosis betydeligt. Benzodiazepiner misbruges almindeligvis og tages i kombination med andre vanedannende stoffer.

Medicinske anvendelser

Midazolam 1 & 5 mg/ml injektioner (Canada)

Benzodiazepiner besidder psykoleptiske , beroligende , hypnotiske , angstdæmpende , antikonvulsive, muskelafslappende og amnesiske handlinger, som er nyttige i en række forskellige indikationer, såsom alkoholafhængighed , anfald , angstlidelser , panik , uro og søvnløshed. De fleste administreres oralt; de kan imidlertid også gives intravenøst , intramuskulært eller rektalt . Generelt tolereres benzodiazepiner godt og er sikre og effektive lægemidler på kort sigt til en lang række forhold. Tolerance kan udvikle sig over for deres virkninger, og der er også risiko for afhængighed , og ved seponering kan der forekomme abstinenssyndrom. Disse faktorer kombineret med andre mulige sekundære effekter efter langvarig brug, såsom psykomotoriske, kognitive eller hukommelsesforstyrrelser, begrænser deres langsigtede anvendelighed. Virkningerne af langvarig brug eller misbrug omfatter tendensen til at forårsage eller forværre kognitive underskud , depression og angst. Den College of Physicians og kirurger i British Columbia anbefaler ophørende brugen af benzodiazepiner i dem på opioider og dem, der har brugt dem lang sigt. Benzodiazepiner kan have alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser, og disse fund understøtter kliniske og lovgivningsmæssige bestræbelser på at reducere brugen, især i kombination med ikke-benzodiazepinreceptoragonister.

Panikangst

På grund af deres effektivitet, tolerabilitet og hurtige indtræden af angstdæmpende virkning bruges benzodiazepiner hyppigt til behandling af angst forbundet med panikangst. Der er imidlertid uenighed blandt ekspertorganer om langvarig brug af benzodiazepiner til panikangst. Synspunkterne spænder fra dem, der holder benzodiazepiner, er ikke effektive på lang sigt og bør forbeholdes behandlingsresistente tilfælde til dem, der mener, at de er lige så effektive på lang sigt som selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er).

The American Psychiatric Association (APA) retningslinjer bemærker, at benzodiazepiner generelt tolereres godt, og deres anvendelse til den indledende behandling af panikangst er stærkt understøttet af talrige kontrollerede forsøg. APA oplyser, at der ikke er tilstrækkeligt bevis til at anbefale nogen af ​​de etablerede panikforstyrrelsesbehandlinger frem for en anden. Valget af behandling mellem benzodiazepiner, SSRI'er, serotonin -noradrenalin genoptagelseshæmmere (SNRI'er), tricykliske antidepressiva og psykoterapi bør baseres på patientens historie, præference og andre individuelle egenskaber. Selektive serotonin genoptagelseshæmmere vil sandsynligvis være det bedste valg af farmakoterapi for mange patienter med panikangst, men benzodiazepiner bruges også ofte, og nogle undersøgelser tyder på, at disse lægemidler stadig bruges med større frekvens end SSRI'erne. En fordel ved benzodiazepiner er, at de lindrer angstsymptomer meget hurtigere end antidepressiva og derfor kan foretrækkes hos patienter, for hvem hurtig symptomkontrol er kritisk. Denne fordel opvejes imidlertid af muligheden for at udvikle benzodiazepinafhængighed . APA anbefaler ikke benzodiazepiner til personer med depressive symptomer eller en nylig historie med stofforstyrrelse . APA -retningslinjerne angiver, at farmakoterapi mod panikangst generelt bør fortsættes i mindst et år, og at klinisk erfaring understøtter fortsat benzodiazepinbehandling for at forhindre gentagelse. Selvom der er rejst store bekymringer om benzodiazepintolerance og tilbagetrækning, er der ingen tegn på betydelig eskalering af dosis hos patienter, der bruger benzodiazepiner på lang sigt. For mange sådanne patienter bevarer stabile doser benzodiazepiner deres effekt over flere år.

Retningslinjer udstedt af det britiske National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), foretog en systematisk gennemgang ved hjælp af forskellige metoder og kom til en anden konklusion. De satte spørgsmålstegn ved nøjagtigheden af ​​undersøgelser, der ikke var placebokontrollerede. Og baseret på resultaterne af placebokontrollerede undersøgelser anbefaler de ikke brug af benzodiazepiner ud over to til fire uger, da tolerance og fysisk afhængighed udvikler sig hurtigt, med abstinenssymptomer, herunder rebound angst, der opstår efter seks ugers brug eller mere. Ikke desto mindre er benzodiazepiner stadig ordineret til langvarig behandling af angstlidelser , selvom specifikke antidepressiva og psykologiske terapier anbefales som de første behandlingsmuligheder med det antikonvulsive lægemiddel pregabalin angivet som anden- eller tredjelinjebehandling og egnet til lang- term brug. NICE udtalte, at langvarig brug af benzodiazepiner til panikangst med eller uden agorafobi er en ulicenseret indikation, ikke har langsigtet effekt og derfor ikke anbefales af kliniske retningslinjer. Psykologiske terapier som kognitiv adfærdsterapi anbefales som en førstelinjebehandling for panikangst; benzodiazepinbrug har vist sig at forstyrre terapeutiske gevinster ved disse behandlinger.

Benzodiazepiner administreres normalt oralt; meget lejlighedsvis kan lorazepam eller diazepam imidlertid gives intravenøst ​​til behandling af panikanfald .

Generaliseret angst

Benzodiazepiner har robust effekt ved kortvarig håndtering af generaliseret angstlidelse (GAD), men blev ikke vist effektive til generel langsigtet forbedring generelt. Ifølge National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) kan benzodiazepiner om nødvendigt bruges til øjeblikkelig behandling af GAD. Imidlertid bør de normalt ikke gives i mere end 2-4 uger. De eneste medicin, NICE anbefaler til længerevarende behandling af GAD, er antidepressiva.

På samme måde anbefaler Canadian Psychiatric Association (CPA) benzodiazepiner alprazolam , bromazepam , lorazepam og diazepam kun som et anden linjevalg, hvis behandlingen med to forskellige antidepressiva var mislykket. Selvom de er andenlinjes midler, kan benzodiazepiner bruges i en begrænset periode til at lindre alvorlig angst og uro. CPA -retningslinjer bemærker, at efter 4-6 uger kan effekten af ​​benzodiazepiner falde til placebo, og at benzodiazepiner er mindre effektive end antidepressiva til at lindre ruminerende bekymringer , kernesymptomet ved GAD. I nogle tilfælde kan en langvarig behandling med benzodiazepiner som tilføjelse til et antidepressivt middel dog være berettiget.

En anmeldelse fra 2015 fandt en større effekt med medicin end samtaleterapi. Medicin med fordel omfatter serotonin-noradrenalin genoptagelseshæmmere , benzodiazepiner og selektive serotonin genoptagelseshæmmere .

Søvnløshed

Temazepam (Normison) 10 mg tabletter

Benzodiazepiner kan være nyttige til kortvarig behandling af søvnløshed. Deres brug ud over 2 til 4 uger anbefales ikke på grund af risikoen for afhængighed. Udvalget om Lægemiddelsikkerhed anbefalede, at hvor langvarig brug af benzodiazepiner er angivet til søvnløshed, bør behandlingen være intermitterende, hvor det er muligt. Det foretrækkes, at benzodiazepiner tages intermitterende og ved den laveste effektive dosis. De forbedrer søvnrelaterede problemer ved at forkorte tiden i sengen, inden du falder i søvn, forlænge søvntiden og generelt reducere vågenhed. De forringer imidlertid søvnkvaliteten ved at øge let søvn og reducere dyb søvn. Andre ulemper ved hypnotika, herunder benzodiazepiner, er mulig tolerance over for deres virkninger, rebound søvnløshed og reduceret langsom bølgesøvn og en tilbagetrækningsperiode karakteriseret ved rebound søvnløshed og en længere periode med angst og uro.

Listen over benzodiazepiner, der er godkendt til behandling af søvnløshed, er nogenlunde ens i de fleste lande, men hvilke benzodiazepiner officielt er udpeget som førstelinjens hypnotika, der er foreskrevet til behandling af søvnløshed, varierer fra land til land. Længere virkende benzodiazepiner, såsom nitrazepam og diazepam, har restvirkninger, der kan vare til den næste dag og generelt ikke anbefales.

Siden frigivelsen af ​​ikke -benzodiazepiner i 1992 som svar på sikkerhedshensyn er personer med søvnløshed og andre søvnforstyrrelser i stigende grad blevet ordineret nonbenzodiazepiner (2,3% i 1993 til 13,7% af amerikanerne i 2010), sjældnere ordineret benzodiazepiner (23,5% i 1993 til 10,8% i 2010). Det er ikke klart, om de nye ikke-benzodiazepinhypnotika (Z-lægemidler) er bedre end de kortvirkende benzodiazepiner. Effekten af ​​disse to grupper af medicin er ens. Ifølge US Agency for Healthcare Research and Quality indikerer indirekte sammenligning, at bivirkninger fra benzodiazepiner kan være cirka dobbelt så hyppige som fra nonbenzodiazepiner. Nogle eksperter foreslår, at man bruger nonbenzodiazepiner fortrinsvis som en førstelinjes langsigtet behandling af søvnløshed. Det britiske nationale institut for sundhed og klinisk ekspertise fandt imidlertid ikke noget overbevisende bevis til fordel for Z-lægemidler. NICE-undersøgelse påpegede, at kortvirkende Z-lægemidler blev uhensigtsmæssigt sammenlignet i kliniske forsøg med langtidsvirkende benzodiazepiner. Der har ikke været forsøg med at sammenligne kortvirkende Z-lægemidler med passende doser af kortvirkende benzodiazepiner. På baggrund af dette anbefalede NICE at vælge det hypnotiske baseret på omkostninger og patientens præference.

Ældre voksne bør ikke bruge benzodiazepiner til behandling af søvnløshed, medmindre andre behandlinger har mislykkedes. Når benzodiazepiner bruges, bør patienter, deres omsorgspersoner og deres læge diskutere den øgede risiko for skader, herunder beviser, der viser to gange forekomsten af trafikkollisioner blandt kørende patienter og fald og hoftebrud for ældre patienter.

Beslaglæggelser

Langvarige krampeanfald er en medicinsk nødsituation, der normalt kan håndteres effektivt ved at administrere hurtigtvirkende benzodiazepiner, som er kraftige antikonvulsiva . I et hospitalsmiljø er intravenøs clonazepam , lorazepam og diazepam førstevalg. I samfundet er intravenøs administration ikke praktisk, og derfor anvendes rektal diazepam eller buccal midazolam , med en præference for midazolam, da administrationen er lettere og mere socialt acceptabel.

Da benzodiazepiner først blev introduceret, blev de entusiastisk adopteret til behandling af alle former for epilepsi . Imidlertid bliver døsighed og tolerance problemer med fortsat brug, og ingen betragtes nu som førstelinjevalg til langvarig epilepsibehandling. Clobazam bruges i vid udstrækning af specialiserede epilepsiklinikker verden over, og clonazepam er populært i Holland, Belgien og Frankrig. Clobazam blev godkendt til brug i USA i 2011. I Storbritannien er både clobazam og clonazepam andenlinjens valg til behandling af mange former for epilepsi. Clobazam har også en nyttig rolle ved meget kortvarig anfaldsprofylakse og ved katamenial epilepsi . Afbrydelse efter langvarig brug ved epilepsi kræver yderligere forsigtighed på grund af risikoen for rebound-anfald. Derfor er dosis langsomt tilspidset over en periode på op til seks måneder eller længere.

Alkohol tilbagetrækning

Chlordiazepoxid er det mest almindeligt anvendte benzodiazepin til alkoholafgiftning , men diazepam kan bruges som et alternativ. Begge bruges til afgiftning af personer, der er motiverede til at stoppe med at drikke, og er ordineret i en kort periode for at reducere risikoen for at udvikle tolerance og afhængighed af selve benzodiazepinmedicinen. Benzodiazepinerne med en længere halveringstid gør afgiftning mere tålelig, og farlige (og potentielt dødelige) alkoholabstinensvirkninger er mindre tilbøjelige til at forekomme. På den anden side kan korttidsvirkende benzodiazepiner føre til gennembrudskramper og anbefales derfor ikke til afgiftning i ambulante omgivelser. Oxazepam og lorazepam bruges ofte til patienter med risiko for lægemiddelakkumulering, især ældre og mennesker med cirrose , fordi de metaboliseres forskelligt fra andre benzodiazepiner gennem konjugering .

Benzodiazepiner er det foretrukne valg til behandling af alkoholabstinenssyndrom , især til forebyggelse og behandling af den farlige komplikation af anfald og ved dæmpning af alvorligt delirium . Lorazepam er det eneste benzodiazepin med forudsigelig intramuskulær absorption, og det er det mest effektive til at forebygge og kontrollere akutte anfald.

Angst

Benzodiazepiner bruges undertiden til behandling af akut angst, da de medfører hurtig og markant lindring af symptomer hos de fleste individer; de anbefales dog ikke efter 2–4 ugers brug på grund af risici for tolerance og afhængighed og mangel på langsigtet effektivitet. Hvad angår søvnløshed, kan de også bruges på et uregelmæssigt/"efter behov" -basis, f.eks. I tilfælde, hvor angsten er værst. Sammenlignet med andre farmakologiske behandlinger er benzodiazepiner dobbelt så tilbøjelige til at føre til tilbagefald af den underliggende tilstand ved seponering. Psykologiske terapier og andre farmakologiske behandlinger anbefales til langtidsbehandling af generaliseret angstlidelse. Antidepressiva har højere remissionsrate og er generelt sikre og effektive på kort og lang sigt.

Andre indikationer

Benzodiazepiner ordineres ofte til en lang række forhold:

• De kan berolige patienter, der modtager mekanisk ventilation eller dem, der er i ekstrem nød. Der udvises forsigtighed i denne situation på grund af risikoen for respirationsdepression , og det anbefales, at der er tilgængelige behandlingsfaciliteter til behandling med overdosering af benzodiazepin . De har også vist sig at øge sandsynligheden for senere PTSD, efter at folk er blevet fjernet fra ventilatorer.
• Benzodiazepiner er indiceret til behandling af åndenød (åndenød) ved avancerede sygdomme, især når andre behandlinger ikke har haft tilstrækkelig kontrol med symptomerne.
• Benzodiazepiner er effektive som medicin givet et par timer før operationen for at lindre angst. De producerer også hukommelsestab , hvilket kan være nyttigt, da patienterne muligvis ikke husker ubehag ved proceduren. De bruges også til patienter med dental fobi samt nogle oftalmiske procedurer som brydningskirurgi; selvom en sådan anvendelse er kontroversiel og kun anbefales til dem, der er meget ængstelige. Midazolam er den mest almindeligt foreskrevne til denne anvendelse på grund af dets stærke beroligende virkninger og hurtige restitutionstid samt dens vandopløselighed, hvilket reducerer smerter ved injektion. Nogle gange bruges diazepam og lorazepam. Lorazepam har særligt markante amnesiske egenskaber, der kan gøre det mere effektivt, når hukommelsestab er den ønskede effekt.
• Benzodiazepiner er kendt for deres stærke muskelafslappende egenskaber og kan være nyttige i behandlingen af ​​muskelspasmer, selvom der ofte udvikles tolerance over for deres muskelafslappende virkninger. Baclofen eller tizanidin bruges undertiden som et alternativ til benzodiazepiner. Tizanidin har vist sig at have overlegen tolerabilitet sammenlignet med diazepam og baclofen.
• Benzodiazepiner bruges også til at behandle den akutte panik forårsaget af hallucinogen forgiftning. Benzodiazepiner bruges også til at berolige det akut ophidsede individ og kan om nødvendigt gives via en intramuskulær injektion. De kan nogle gange være effektive til kortvarig behandling af psykiatriske nødsituationer, såsom akut psykose som ved skizofreni eller mani , hvilket medfører hurtig beroligelse og sedation, indtil virkningerne af lithium eller neuroleptika (antipsykotika) træder i kraft. Lorazepam er mest almindeligt brugt, men clonazepam er undertiden ordineret til akut psykose eller mani; deres langsigtede brug anbefales ikke på grund af risici for afhængighed. Yderligere forskning, der undersøger brugen af ​​benzodiazepiner alene og i kombination med antipsykotiske lægemidler til behandling af akut psykose, er berettiget.
• Clonazepam , et benzodiazepin bruges til behandling af mange former for parasomni . Hurtig øjenbevægelsesadfærdssygdom reagerer godt på lave doser clonazepam. Restless legs syndrom kan behandles ved hjælp af clonazepam som en behandlingsmulighed for tredje linje, da brugen af ​​clonazepam stadig er undersøgende.
• Benzodiazepiner bruges undertiden til obsessiv -kompulsiv lidelse (OCD), selvom de generelt anses for ineffektive for denne indikation. Effektivitet blev imidlertid fundet i en lille undersøgelse. Benzodiazepiner kan betragtes som en behandlingsmulighed i behandlingsresistente tilfælde.
• Antipsykotika er generelt en førstelinjebehandling for delirium; Når delirium er forårsaget af alkohol eller beroligende hypnotisk tilbagetrækning , er benzodiazepiner imidlertid en førstelinjebehandling.
• Der er tegn på, at lave doser benzodiazepiner reducerer bivirkninger af elektrokonvulsiv terapi .

Kontraindikationer

På grund af deres muskelafslappende virkning kan benzodiazepiner forårsage respirationsdepression hos modtagelige personer. Af den grund er de kontraindiceret hos mennesker med myasthenia gravis , søvnapnø , bronkitis og KOL . Forsigtighed er påkrævet, når benzodiazepiner bruges til mennesker med personlighedsforstyrrelser eller intellektuelle handicap på grund af hyppige paradoksale reaktioner . Ved større depression kan de fremkalde selvmordstendenser og bruges undertiden til selvmordsoverdoser. Personer, der tidligere har haft overdreven alkoholbrug eller ikke-medicinsk brug af opioider eller barbiturater, bør undgå benzodiazepiner, da der er risiko for livstruende interaktioner med disse lægemidler.

Graviditet

I USA har Food and Drug Administration kategoriseret benzodiazepiner i enten kategori D eller X, hvilket betyder, at der er påvist potentiale for skade hos de ufødte.

Eksponering for benzodiazepiner under graviditet har været forbundet med en lidt øget (fra 0,06 til 0,07%) risiko for ganespalte hos nyfødte, en kontroversiel konklusion, da nogle undersøgelser ikke finder nogen sammenhæng mellem benzodiazepiner og ganespalte. Deres brug af vordende mødre kort før fødslen kan resultere i et diskette spædbarnssyndrom , hvor de nyfødte lider af hypotoni , hypotermi , sløvhed og vejrtræknings- og fodringsbesvær. Tilfælde af neonatalt abstinenssyndrom er blevet beskrevet hos spædbørn, der er kronisk udsat for benzodiazepiner i livmoderen . Dette syndrom kan være svært at genkende, da det starter flere dage efter levering, for eksempel så sent som 21 dage for chlordiazepoxid. Symptomerne omfatter tremor , hypertoni , hyperrefleksi , hyperaktivitet og opkastning og kan vare i op til tre til seks måneder. Nedtrapning af dosis under graviditet kan reducere dens sværhedsgrad. Hvis de bruges under graviditet, anbefales benzodiazepiner med en bedre og længere sikkerhedsrekord, såsom diazepam eller chlordiazepoxid , frem for potentielt mere skadelige benzodiazepiner, såsom temazepam eller triazolam . Brug af den laveste effektive dosis i den korteste periode minimerer risikoen for det ufødte barn.

Ældre

Fordelene ved benzodiazepiner er mindst, og risikoen er størst hos ældre. De er angivet som en potentielt upassende medicin til ældre voksne af American Geriatrics Society. De ældre har en øget risiko for afhængighed og er mere følsomme over for de negative virkninger såsom hukommelsesproblemer, sedation i dagtimerne, nedsat motorkoordination og øget risiko for motorkøretøjsulykker og fald og en øget risiko for hoftebrud . De langsigtede virkninger af benzodiazepiner og benzodiazepin afhængighed hos ældre kan ligne demens , depression, eller angst syndromer , og gradvist forværres over tid. Skadelige virkninger på erkendelse kan forveksles med virkningerne af alderdom. Fordelene ved tilbagetrækning omfatter forbedret kognition, årvågenhed, mobilitet, reduceret risikoinkontinens og en reduceret risiko for fald og brud. Succesen med gradvist aftagende benzodiazepiner er lige så stor hos ældre som hos yngre mennesker. Benzodiazepiner bør kun ordineres til ældre med forsigtighed og kun i en kort periode ved lave doser. Kort til mellemvirkende benzodiazepiner foretrækkes hos ældre, såsom oxazepam og temazepam . Benzodiazepiner med høj styrke alprazolam og triazolam og langtidsvirkende benzodiazepiner anbefales ikke til ældre på grund af øgede bivirkninger. Nonbenzodiazepiner såsom zaleplon og zolpidem og lave doser af sederende antidepressiva bruges undertiden som alternativer til benzodiazepiner.

Langvarig brug af benzodiazepiner er forbundet med øget risiko for kognitiv svækkelse og demens, og reduktion i ordineringsniveauer reducerer sandsynligvis demensrisikoen. Sammenslutningen af ​​en historie med benzodiazepinbrug og kognitiv tilbagegang er uklar, idet nogle undersøgelser rapporterer en lavere risiko for kognitiv tilbagegang hos tidligere brugere, nogle finder ingen sammenhæng og nogle indikerer en øget risiko for kognitiv tilbagegang.

Benzodiazepiner ordineres undertiden til behandling af adfærdsmæssige symptomer på demens. Men ligesom antidepressiva har de kun få tegn på effektivitet, selv om antipsykotika har vist en vis fordel. Kognitive svækkende virkninger af benzodiazepiner, der forekommer hyppigt hos ældre, kan også forværre demens.

Bivirkninger

Afhængighedseksperter inden for psykiatri, kemi, farmakologi, retsmedicinsk videnskab, epidemiologi og politi og juridiske tjenester beskæftiger sig med delfisk analyse vedrørende 20 populære rekreative lægemidler. Benzodiazepiner blev rangeret i denne graf 7. i afhængighed, fysisk skade og social skade.

De mest almindelige bivirkninger af benzodiazepiner er relateret til deres beroligende og muskelafslappende virkning. De omfatter døsighed , svimmelhed og nedsat opmærksomhed og koncentration. Manglende koordination kan resultere i fald og skader, især hos ældre. Et andet resultat er svækkelse af køreegenskaberne og øget sandsynlighed for færdselsuheld. Nedsat libido og erektionsproblemer er en almindelig bivirkning. Depression og inhibering kan opstå. Hypotension og undertrykt vejrtrækning ( hypoventilation ) kan forekomme ved intravenøs brug. Mindre almindelige bivirkninger omfatter kvalme og ændringer i appetit, sløret syn, forvirring, eufori , depersonalisering og mareridt. Tilfælde af levertoksicitet er blevet beskrevet, men er meget sjældne.

De langsigtede effekter af benzodiazepin brug kan omfatte kognitiv svækkelse samt affektive og adfærdsmæssige problemer. Følelser af uro, vanskeligheder med at tænke konstruktivt, tab af kønsdrift, agorafobi og social fobi, stigende angst og depression, tab af interesse for fritidsaktiviteter og interesser og manglende evne til at opleve eller udtrykke følelser kan også forekomme. Ikke alle oplever imidlertid problemer med langvarig brug. Derudover kan der opstå en ændret opfattelse af mig selv, miljø og relationer.

Sammenlignet med andre beroligende hypnotika havde besøg på hospitalet, der involverede benzodiazepiner, 66% større odds for et alvorligt sundhedsskadeligt resultat. Dette omfattede hospitalsindlæggelse, patientoverførsel eller død og besøg med en kombination af benzodiazepiner og ikke-benzodiapinreceptoragonister havde næsten fire gange større odds for et alvorligt helbredsresultat.

I september 2020 krævede den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA), at advarslen i boksen blev opdateret for alle benzodiazepinlægemidler for at beskrive risikoen for misbrug, misbrug, afhængighed, fysisk afhængighed og tilbagetrækningsreaktioner konsekvent på tværs af alle lægemidler i klassen.

Kognitive effekter

Den kortsigtede brug af benzodiazepiner påvirker flere kognitionsområder negativt, den mest bemærkelsesværdige er, at det forstyrrer dannelsen og konsolideringen af ​​minder om nyt materiale og kan forårsage fuldstændig anterograd amnesi . Forskere har imidlertid modstridende meninger om virkningerne af langtidsadministration. Et synspunkt er, at mange af de kortsigtede virkninger fortsætter på lang sigt og måske endda forværres og ikke løses efter stop af benzodiazepinbrug. En anden opfattelse fastholder, at kognitive underskud hos kroniske benzodiazepinbrugere kun forekommer i en kort periode efter dosis, eller at angstlidelsen er årsagen til disse underskud.

Selvom de endelige undersøgelser mangler, modtog den tidligere opfattelse støtte fra en metaanalyse fra 2004 af 13 små undersøgelser. Denne metaanalyse fandt ud af, at langvarig brug af benzodiazepiner var forbundet med moderate til store negative virkninger på alle områder af erkendelse, idet visuospatial hukommelse var den hyppigst konstaterede svækkelse. Nogle af de andre rapporterede svækkelser var nedsat IQ, visiomotorisk koordination, informationsbehandling, verbal læring og koncentration. Forfatterne til metaanalysen og en senere korrekturlæser bemærkede, at anvendelsen af ​​denne metaanalyse er begrænset, fordi emnerne hovedsageligt blev taget fra tilbagetrækningsklinikker; det sameksisterende stof, alkoholbrug og psykiatriske lidelser var ikke defineret; og flere af de inkluderede undersøgelser gennemførte de kognitive målinger i tilbagetrækningsperioden.

Paradoksale effekter

Paradoksale reaktioner , såsom øgede anfald hos epileptikere, aggression , vold, impulsivitet , irritabilitet og selvmordsadfærd forekommer nogle gange. Disse reaktioner er blevet forklaret som konsekvenser af inhibering og det efterfølgende tab af kontrol over socialt uacceptabel adfærd. Paradoksale reaktioner er sjældne i den generelle befolkning, med en hyppighed på under 1% og ligner placebo. De forekommer dog med større hyppighed hos rekreative misbrugere, personer med borderline personlighedsforstyrrelse , børn og patienter i højdosisregimer. I disse grupper er impulskontrolproblemer måske den vigtigste risikofaktor for inhibering; indlæringsvanskeligheder og neurologiske lidelser er også betydelige risici. De fleste rapporter om inhibering involverer høje doser benzodiazepiner med høj styrke. Paradoksale virkninger kan også forekomme efter kronisk brug af benzodiazepiner.

Langsigtet forværring af psykiatriske symptomer

Mens benzodiazepiner kan have kortsigtede fordele for angst, søvn og uro hos nogle patienter, kan langvarig (dvs. mere end 2–4 uger) brug resultere i en forværring af de symptomer, medicinen er beregnet til at behandle. Potentielle forklaringer omfatter forværring af kognitive problemer, der allerede er almindelige ved angstlidelser, forårsager eller forværrer depression og suicidalitet, forstyrrer søvnarkitektur ved at hæmme dyb fase søvn, abstinenssymptomer eller rebound symptomer mellem doser, der efterligner eller forværrer underliggende angst eller søvnforstyrrelser, hæmmer fordelene af psykoterapi ved at hæmme hukommelseskonsolidering og reducere frygtudryddelse og reducere håndteringen af ​​traumer/stress og øge sårbarheden over for fremtidig stress. Angst, søvnløshed og irritabilitet kan midlertidigt forværres under tilbagetrækning, men psykiatriske symptomer efter seponering er normalt mindre end endda under indtagelse af benzodiazepiner. Funktionen forbedres betydeligt inden for 1 år efter seponering.

Fysisk afhængighed, tilbagetrækning og post-tilbagetrækningssyndromer

Diazepam 2 mg og 5 mg diazepam tabletter, som almindeligvis bruges til behandling af benzodiazepinabstinenser .

Tolerance

Hovedproblemet ved kronisk brug af benzodiazepiner er udviklingen af tolerance og afhængighed . Tolerance viser sig som formindsket farmakologisk effekt og udvikler sig relativt hurtigt til benzodiazepines beroligende, hypnotiske, antikonvulsive og muskelafslappende virkninger. Tolerance over for angstdæmpende effekter udvikler sig langsommere med få tegn på fortsat effektivitet ud over fire til seks måneders fortsat brug. Generelt forekommer tolerance over for de amnesiske virkninger ikke. Der er imidlertid kontroverser om tolerance over for de angstdæmpende virkninger med nogle tegn på, at benzodiazepiner bevarer effektivitet og modsatrettede beviser fra en systematisk gennemgang af litteraturen om, at tolerance ofte forekommer, og nogle tegn på, at angst kan forværres ved langvarig brug. Spørgsmålet om tolerance over for de amnesiske virkninger af benzodiazepiner er ligeledes uklart. Nogle beviser tyder på, at delvis tolerance udvikler sig, og at "hukommelsesforringelse er begrænset til et snævert vindue inden for 90 minutter efter hver dosis".

En stor ulempe ved benzodiazepiner, at tolerance over for terapeutiske virkninger udvikler sig relativt hurtigt, mens mange bivirkninger vedvarer. Tolerance udvikler sig over for hypnotiske og myorelexant virkninger inden for dage til uger og til antikonvulsive og angstdæmpende virkninger inden for uger til måneder. Derfor er det usandsynligt, at benzodiazepiner er effektive langsigtede behandlinger for søvn og angst. Mens terapeutiske virkninger af BZD forsvinder med tolerance, vedvarer depression og impulsivitet med høj selvmordsrisiko normalt. Flere undersøgelser har bekræftet, at langsigtede benzodiazepiner ikke er signifikant forskellige fra placebo for søvn eller angst. Dette kan forklare, hvorfor patienter normalt øger doserne over tid, og mange i sidste ende tager mere end en type benzodiazepin, efter at den første har mistet effektiviteten. Fordi tolerance over for benzodiazepin beroligende virkninger udvikler sig hurtigere end tolerancen over for hjernestamme depressive virkninger, kan dem, der tager flere benzodiazepiner for at opnå de ønskede effekter, lide pludselig respirationsdepression, hypotension eller død. De fleste patienter med angstlidelser og PTSD har symptomer, der vedvarer i mindst flere måneder, hvilket gør tolerance over for terapeutiske effekter til et særskilt problem for dem og nødvendiggør behovet for mere effektiv langsigtet behandling (f.eks. Psykoterapi, serotonergiske antidepressiva).

Tilbagetrækningssymptomer og behandling

Chlordiazepoxid 5 mg kapsler, som undertiden bruges som et alternativ til diazepam til benzodiazepinabstinens . Ligesom diazepam har den en lang eliminationshalveringstid og langtidsvirkende aktive metabolitter .

Afbrydelse af benzodiazepiner eller pludselig reduktion af dosis, selv efter et relativt kort behandlingsforløb (to til fire uger), kan resultere i to grupper af symptomer - rebound og tilbagetrækning . Rebound -symptomer er tilbagevenden af ​​de symptomer, som patienten blev behandlet for, men værre end før. Tilbagetrækningssymptomer er de nye symptomer, der opstår, når benzodiazepinet stoppes. De er hovedtegnet på fysisk afhængighed .

De hyppigste symptomer på tilbagetrækning fra benzodiazepiner er søvnløshed, maveproblemer, rysten , uro, frygt og muskelspasmer . De mindre hyppige virkninger er irritabilitet, svedtendens, depersonalisering , derealisering , overfølsomhed over for stimuli, depression, selvmordsadfærd , psykose , anfald og delirium tremens . Alvorlige symptomer opstår normalt som følge af pludselig eller for hurtig tilbagetrækning. Pludselig tilbagetrækning kan være farlig, derfor anbefales en gradvis reduktion.

Symptomer kan også forekomme under en gradvis dosisreduktion, men er typisk mindre alvorlige og kan vedvare som en del af et langvarigt abstinenssyndrom i måneder efter ophør af benzodiazepiner. Ca. 10% af patienterne oplever et bemærkelsesværdigt langvarigt abstinenssyndrom, som kan vare i mange måneder eller i nogle tilfælde et år eller længere. Langvarige symptomer har en tendens til at ligne dem, der ses i løbet af de første par måneders tilbagetrækning, men har normalt et subakut sværhedsgrad. Sådanne symptomer aftager gradvist over tid og forsvinder til sidst helt.

Benzodiazepiner har et ry hos patienter og læger for at forårsage en alvorlig og traumatisk tilbagetrækning; dette skyldes imidlertid i høj grad, at tilbagetrækningsprocessen er dårligt administreret. Overhurtig tilbagetrækning fra benzodiazepiner øger sværhedsgraden af ​​abstinenssyndromet og øger fejlfrekvensen. En langsom og gradvis tilbagetrækning tilpasset den enkelte og, hvis det er angivet, psykologisk støtte er den mest effektive måde at håndtere tilbagetrækningen på. Udtalelsen om den tid, der er nødvendig for at fuldføre tilbagetrækningen, varierer fra fire uger til flere år. Et mål på mindre end seks måneder er blevet foreslået, men på grund af faktorer som dosering og type benzodiazepin kan årsager til recept, livsstil, personlighed, miljøbelastninger og mængden af ​​tilgængelig støtte være nødvendig for at trække sig tilbage.

Tilbagetrækning håndteres bedst ved at overføre den fysisk afhængige patient til en ækvivalent dosis diazepam, fordi den har den længste halveringstid for alle benzodiazepiner, metaboliseres til langtidsvirkende aktive metabolitter og er tilgængelig i tabletter med lav styrke, som kan være kvartaler for mindre doser. En yderligere fordel er, at den fås i flydende form, hvilket giver mulighed for endnu mindre reduktioner. Chlordiazepoxid , som også har en lang halveringstid og langtidsvirkende aktive metabolitter , kan bruges som et alternativ.

Nonbenzodiazepines er kontraindiceret under benzodiazepinnedtrapningen som de er cross tolerante med benzodiazepiner og kan inducere afhængighed. Alkohol er også krydstolerant med benzodiazepiner og mere giftig, og derfor er der behov for forsigtighed for at undgå at erstatte en afhængighed med en anden. Under tilbagetrækning undgås fluoroquinolonbaserede antibiotika bedst muligt, hvis det er muligt; de fortrænger benzodiazepiner fra deres bindingssted og reducerer GABA -funktionen og kan dermed forværre abstinenssymptomer. Antipsykotika anbefales ikke til benzodiazepin -tilbagetrækning (eller andre CNS -depressive tilbagetrækningstilstande) især clozapin , olanzapin eller lavpotensphenothiaziner, f.eks. Chlorpromazin, da de sænker anfaldstærsklen og kan forværre abstinensvirkninger; hvis der anvendes ekstrem forsigtighed.

Tilbagetrækning fra langtidsbenzodiazepiner er gavnligt for de fleste individer. Tilbagekaldelse af benzodiazepiner fra langtidsbrugere fører generelt til forbedret fysisk og mental sundhed især hos ældre; selvom nogle langtidsbrugere rapporterer om fortsat fordel ved at tage benzodiazepiner, kan dette være et resultat af undertrykkelse af tilbagetrækningseffekter.

Kontroversielle associationer

Ud over den veletablerede forbindelse mellem benzodiazepiner og psykomotorisk svækkelse, der resulterer i ulykker i motorvogne og fald, der fører til brud; forskning i 2000'erne og 2010'erne har øget sammenhængen mellem benzodiazepiner (og Z-lægemidler ) og andre, endnu ikke dokumenterede, negative virkninger, herunder demens, kræft, infektioner, pancreatitis og luftvejssygdomme.

Demens

En række undersøgelser har trukket en sammenhæng mellem langvarig benzodiazepinbrug og neurodegenerativ sygdom, især Alzheimers sygdom. Det er blevet fastslået, at langvarig brug af benzodiazepiner er forbundet med øget demensrisiko , selv efter kontrol med protopatisk bias .

Infektioner

Nogle observationsstudier har påvist signifikante sammenhænge mellem benzodiazepiner og luftvejsinfektioner, såsom lungebetændelse, hvor andre ikke har. En stor metaanalyse af præ-marketing randomiserede kontrollerede forsøg med de farmakologisk relaterede Z-lægemidler tyder også på en lille stigning i infektionsrisiko. En immundefektvirkning fra benzodiazepines virkning på GABA-A-receptorer er blevet postuleret fra dyreforsøg.

Kræft

En metaanalyse af observationsstudier har bestemt en sammenhæng mellem benzodiazepinbrug og kræft, selvom risikoen på tværs af forskellige midler og forskellige kræftformer varierede betydeligt. Med hensyn til eksperimentelle grundlæggende videnskabelige beviser har en analyse af kræftfremkaldende og gentoksicitetsdata for forskellige benzodiazepiner antydet en lille mulighed for kræftfremkaldelse for et lille antal benzodiazepiner.

Pankreatitis

Beviserne, der tyder på en forbindelse mellem benzodiazepiner (og Z-Drugs) og betændelse i bugspytkirtlen, er meget sparsomme og begrænset til et par observationsstudier fra Taiwan. En kritik af forvirring kan anvendes på disse fund som med de andre kontroversielle sammenslutninger ovenfor. Yderligere veldesignet forskning fra andre befolkninger samt en biologisk plausibel mekanisme er påkrævet for at bekræfte denne sammenhæng.

Overdosis

Selvom benzodiazepiner er meget sikrere ved overdosering end deres forgængere, barbituraterne , kan de stadig forårsage problemer med overdosering. Alene taget forårsager de sjældent alvorlige komplikationer ved overdosering ; statistik i England viste, at benzodiazepiner var ansvarlige for 3,8% af alle dødsfald ved forgiftning fra et enkelt lægemiddel. Imidlertid øger toksiciteten markant ved at kombinere disse lægemidler med alkohol , opiater eller tricykliske antidepressiva . De ældre er mere følsomme over for bivirkninger af benzodiazepiner, og forgiftning kan endda opstå ved langvarig brug. De forskellige benzodiazepiner adskiller sig i deres toksicitet; temazepam forekommer mest giftig ved overdosering og når det bruges sammen med andre lægemidler. Symptomerne på en overdosis benzodiazepin kan omfatte; døsighed , sløret tale , nystagmus , hypotension , ataksi , koma, respirationsdepression og kardiorespiratorisk anholdelse .

Der findes et reverseringsmiddel for benzodiazepiner, flumazenil (Anexate). Dets anvendelse som modgift anbefales ikke rutinemæssigt på grund af den høje risiko for resedation og anfald. I et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 326 mennesker havde 4 personer alvorlige bivirkninger, og 61% blev resederet efter brug af flumazenil. Der findes mange kontraindikationer til dets anvendelse. Det er kontraindiceret hos mennesker med en historie med langvarig brug af benzodiazepiner, dem, der har indtaget et stof, der sænker anfaldstærsklen eller kan forårsage arytmi , og hos personer med unormale vitale tegn. En undersøgelse viste, at kun 10% af de mennesker, der udsættes for en overdosis benzodiazepin, er egnede kandidater til behandling med flumazenil.

Til venstre: USA's årlige dødsfald ved overdosering med benzodiazepiner. Center: Den øverste linje repræsenterer antallet af benzodiazepindødsfald, der også involverede opioider i USA. Bundlinjen repræsenterer benzodiazepindødsfald, der ikke involverede opioider. Til højre: Kemisk struktur af benzodiazepin flumazenil , hvis anvendelse er kontroversiel efter overdosis benzodiazepin.

Interaktioner

Individuelle benzodiazepiner kan have forskellige interaktioner med visse lægemidler. Afhængigt af deres stofskiftevej kan benzodiazepiner groft opdeles i to grupper. Den største gruppe består af dem, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450) enzymer og har et betydeligt potentiale for interaktioner med andre lægemidler. Den anden gruppe omfatter dem, der metaboliseres gennem glucuronidering , såsom lorazepam , oxazepam og temazepam , og generelt har få lægemiddelinteraktioner.

Mange lægemidler, herunder orale præventionsmidler , nogle antibiotika , antidepressiva og svampedræbende midler, hæmmer cytokrom enzymer i leveren. De reducerer eliminationshastigheden for benzodiazepiner, der metaboliseres af CYP450, hvilket muligvis fører til overdreven lægemiddelakkumulering og øgede bivirkninger. I modsætning hertil fremskynder lægemidler, der inducerer cytochrom P450 -enzymer, såsom perikon , antibiotikumet rifampicin og antikonvulsiva carbamazepin og phenytoin , eliminering af mange benzodiazepiner og reducerer deres virkning. Indtagelse af benzodiazepiner sammen med alkohol, opioider og andre centralnervesystemets depressiva forstærker deres virkning. Dette resulterer ofte i øget sedation, nedsat motorisk koordination, undertrykt vejrtrækning og andre negative virkninger, der kan være dødelige. Antacida kan bremse absorptionen af ​​nogle benzodiazepiner; denne effekt er imidlertid marginal og inkonsekvent.

Farmakologi

Farmakodynamik

Skematisk diagram af (α1) ₂ (β2) ₂ (γ2) GABAA _A receptorkomplekset der afbilder fem proteinunderenheder, der danner receptoren, chlorid (Cl ^- ) ionkanal pore i midten, de to GABA aktive bindingssteder ved a1 og β2 grænsefladerne og benzodiazepin (BZD) allosterisk bindingssted ved α1 og γ2 grænsefladen.

Benzodiazepiner virker ved at øge effektiviteten af ​​det endogene kemikalie, GABA , for at reducere neuroners ophidselse . Dette reducerer kommunikationen mellem neuroner og har derfor en beroligende effekt på mange af hjernens funktioner.

GABA styrer neuroners ophidselse ved at binde til GABA _A -receptoren . GABA _A -receptoren er et proteinkompleks placeret i synapser mellem neuroner. Alle GABA _A- receptorer indeholder en ionkanal, der leder chloridioner på tværs af neuronale cellemembraner og to bindingssteder for neurotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA), mens en delmængde af GABA _A- receptorkomplekser også indeholder et enkelt bindingssted for benzodiazepiner. Binding af benzodiazepiner til dette receptorkompleks ændrer ikke binding af GABA. I modsætning til andre positive allosteriske modulatorer, der øger ligandbinding, fungerer benzodiazepinbinding som en positiv allosterisk modulator ved at øge den samlede ledning af chloridioner over den neuronale cellemembran, når GABA allerede er bundet til dets receptor. Denne øgede chloridionindstrømning hyperpolariserer neurons membranpotentiale . Som et resultat øges forskellen mellem hvilepotentiale og tærskelpotentiale, og affyring er mindre sandsynlig. Forskellige GABA _A -receptorundertyper har varierende fordelinger inden for forskellige områder af hjernen og kontrollerer derfor forskellige neuronale kredsløb . Derfor kan aktivering af forskellige GABA _A -receptorsubtyper af benzodiazepiner resultere i forskellige farmakologiske virkninger. Med hensyn til benzodiazepines virkningsmekanisme er deres ligheder for store til at opdele dem i individuelle kategorier, såsom angstdæmpende eller hypnotisk. For eksempel giver en hypnotika, der administreres i lave doser, angstdæmpende virkninger, mens et benzodiazepin, der markedsføres som et lægemiddel mod angst ved højere doser, fremkalder søvn.

Delmængden af ​​GABA _A -receptorer, der også binder benzodiazepiner, omtales som benzodiazepinreceptorer (BzR). GABA _A -receptoren er en heteromer sammensat af fem underenheder, de mest almindelige er to α s, to β s og en γ (α ₂ β ₂ γ1). For hver underenhed findes der mange undertyper (α _1–6 , β _1–3 og γ _1–3 ). GABA _A -receptorer, der består af forskellige kombinationer af subunitundertyper, har forskellige egenskaber, forskellige fordelinger i hjernen og forskellige aktiviteter i forhold til farmakologiske og kliniske virkninger. Benzodiazepiner binder ved grænsefladen mellem a- og y -underenhederne på GABA _A -receptoren. Bindende også kræver, at a-underenheder indeholder en histidin aminosyrerest ( dvs. , a ₁ , α ₂ , α ₃ , og α ₅ indeholdende GABA _A- receptorer). Derfor benzodiazepiner viser ingen affinitet for GABA _A receptorer indeholdende α ₄ og a ₆ subunits med en arginin i stedet for en histidinrest. Når bundet til benzodiazepinreceptoren, benzodiazepinstedet liganden låser benzodiazepinreceptoren i en konformation, hvor det har en større affinitet for GABA neurotransmitter . Dette øger frekvensen af åbningen af det associerede chlorid ionkanalen og hyperpolariserer membranen af det associerede neuron. Den hæmmende virkning af den tilgængelige GABA forstærkes, hvilket fører til beroligende og angstdæmpende virkninger. For eksempel de ligander med høj aktivitet på α ₁ er forbundet med stærkere hypnotiske virkninger, mens dem med højere affinitet for GABA _A receptorer indeholdende α ₂ og / eller a ₃ underenheder har god angstdæmpende aktivitet.

Benzodiazepinklassen af ​​lægemidler interagerer også med perifere benzodiazepinreceptorer . Perifere benzodiazepinreceptorer er til stede i perifere nervesystemvæv , glialceller og i mindre grad centralnervesystemet. Disse perifere receptorer er ikke strukturelt relaterede eller koblet til GABA _A -receptorer. De modulerer immunsystemet og er involveret i kroppens reaktion på skade. Benzodiazepiner fungerer også som svage adenosin genoptagelseshæmmere . Det er blevet foreslået, at nogle af deres antikonvulsive, angstdæmpende og muskelafslappende virkninger delvist kan medieres af denne handling. Benzodiazepiner har bindingssteder i periferien, men deres virkning på muskeltonus formidles ikke gennem disse perifere receptorer. De perifere bindingssteder for benzodiazepiner er til stede i immunceller og mave -tarmkanalen.

Farmakokinetik

En benzodiazepin kan placeres i en af ​​tre grupper ved at eliminere halveringstiden , eller den tid det tager for kroppen at fjerne halvdelen af ​​dosis. Nogle benzodiazepiner har langtidsvirkende aktive metabolitter , såsom diazepam og chlordiazepoxid, som metaboliseres til desmethyldiazepam . Desmethyldiazepam har en halveringstid på 36–200 timer, og flurazepam, med den vigtigste aktive metabolit af desalkylflurazepam, med en halveringstid på 40–250 timer. Disse langtidsvirkende metabolitter er partielle agonister .

• Kortvirkende forbindelser har en median halveringstid på 1–12 timer. De har få restvirkninger, hvis de tages før sengetid, rebound -søvnløshed kan forekomme ved afbrydelse, og de kan forårsage abstinenssymptomer i dagtimerne, såsom rebound -angst næste dag ved langvarig brug. Eksempler er brotizolam , midazolam og triazolam .
• Mellemvirkende forbindelser har en median halveringstid på 12–40 timer. De kan have nogle restvirkninger i den første halvdel af dagen, hvis de bruges som hypnotika . Rebound søvnløshed er imidlertid mere almindelig ved seponering af mellemvirkende benzodiazepiner end længere virkende benzodiazepiner. Eksempler er alprazolam , estazolam , flunitrazepam , clonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam og temazepam .
• Langtidsvirkende forbindelser har en halveringstid på 40–250 timer. De har en risiko for ophobning hos ældre og hos personer med svært nedsat leverfunktion, men de har en reduceret sværhedsgrad af rebound -effekter og tilbagetrækning . Eksempler er diazepam , clorazepat , chlordiazepoxid og flurazepam .

Kemi

Til venstre : 1,4-benzodiazepin-ringsystemet. Til højre : 5-phenyl-1 H -benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -on danner skelettet for mange af de mest almindelige benzodiazepinlægemidler, såsom diazepam (7-chlor-1-methyl substitueret).

En farmakoformodel af benzodiazepinbindingsstedet på GABA _A -receptoren. Hvide pinde repræsenterer carbonatomerne af benzodiazepin diazepam , mens grøn betegner carbonatomer i nonbenzodiazepine CGS-9896 . Røde og blå pinde er ilt- og nitrogenatomer, der er til stede i begge strukturer. De røde kugler mærket H1 og H2/A3 er henholdsvis hydrogenbindingsdonerende og accepterende steder i receptoren, mens L1, L2 og L3 betegner lipofile bindingssteder.

Benzodiazepiner deler en lignende kemisk struktur, og deres virkninger hos mennesker frembringes hovedsageligt ved allosterisk modifikation af en bestemt slags neurotransmitterreceptor , GABA _A -receptoren , hvilket øger den generelle konduktans af disse hæmmende kanaler; dette resulterer i de forskellige terapeutiske virkninger samt negative virkninger af benzodiazepiner. Andre mindre vigtige virkemåder kendes også.

Udtrykket benzodiazepin er det kemiske navn på det heterocykliske ringsystem (se figur til højre), som er en fusion mellem benzen- og diazepinringsystemerne . Under Hantzsch – Widman -nomenklaturen er en diazepin en heterocyklus med to nitrogenatomer , fem carbonatomer og det maksimalt mulige antal kumulative dobbeltbindinger . "Benzo" præfikset angiver benzenringen smeltet på diazepinringen.

Benzodiazepinlægemidler er substituerede 1,4-benzodiazepiner, selvom det kemiske udtryk kan referere til mange andre forbindelser, der ikke har nyttige farmakologiske egenskaber. Forskellige benzodiazepinlægemidler har forskellige sidegrupper knyttet til denne centrale struktur. De forskellige sidegrupper påvirker molekylets binding til GABA _A -receptoren og modulerer således de farmakologiske egenskaber. Mange af de farmakologisk aktive "klassiske" benzodiazepinlægemidler indeholder 5-phenyl- 1H -benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 ( 3H ) -on understrukturen (se figur til højre). Benzodiazepiner har vist sig at efterligne protein -omvendte vendinger strukturelt, hvilket muliggør dem med deres biologiske aktivitet i mange tilfælde.

Nonbenzodiazepiner binder også til benzodiazepinbindingsstedet på GABA _A -receptoren og besidder lignende farmakologiske egenskaber. Mens nonbenzodiazepinerne per definition strukturelt ikke er relateret til benzodiazepinerne, besidder begge klasser af lægemidler en fælles farmakofor (se figuren nederst til højre), hvilket forklarer deres binding til et fælles receptorsted.

Typer

• 2-keto-forbindelser:

clorazepat , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam og andre

• 3-hydroxyforbindelser:

lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam

• 7-nitroforbindelser:

clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam

• Triazolo -forbindelser:

adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam

• Imidazo -forbindelser:

climazolam , loprazolam , midazolam

• 1,5-benzodiazepiner:

clobazam

Historie

Molekylstrukturen af chlordiazepoxid , den første benzodiazepin. Det blev markedsført af Hoffmann – La Roche fra 1960 mærket som Librium .

Den første benzodiazepin, chlordiazepoxid ( Librium ), blev syntetiseret i 1955 af Leo Sternbach, mens han arbejdede hos Hoffmann – La Roche med udvikling af beroligende midler. De farmakologiske egenskaber af forbindelserne, der oprindeligt blev fremstillet, var skuffende, og Sternbach opgav projektet. To år senere, i april 1957, bemærkede medarbejderen Earl Reeder en "pænt krystallinsk" forbindelse, der var tilovers fra det nedlagte projekt, mens vi rengjorde foråret i laboratoriet. Denne forbindelse, senere navngivet chlordiazepoxid, var ikke blevet testet i 1955 på grund af Sternbachs fokus på andre spørgsmål. Forventede farmakologiske resultater til at være negative, og i håb om at offentliggøre de kemirelaterede resultater, indsendte forskere det til et standardbatteri af dyreforsøg. Forbindelsen viste meget stærke beroligende , antikonvulsive og muskelafslappende virkninger. Disse imponerende kliniske fund førte til dens hurtige introduktion i hele verden i 1960 under mærket Librium . Efter chlordiazepoxid blev diazepam markedsført af Hoffmann – La Roche under varemærket Valium i 1963, og i et stykke tid var de to de mest kommercielt succesfulde lægemidler. Indførelsen af ​​benzodiazepiner førte til et fald i ordinationen af barbiturater , og i 1970'erne havde de stort set erstattet de ældre lægemidler til beroligende og hypnotiske anvendelser.

Den nye gruppe af lægemidler blev oprindeligt mødt med optimisme af lægefaget, men der opstod gradvist bekymringer; især blev risikoen for afhængighed tydelig i 1980'erne. Benzodiazepiner har en unik historie, idet de var ansvarlige for den største gruppesøgsmål nogensinde mod lægemiddelproducenter i Det Forenede Kongerige, der involverede 14.000 patienter og 1.800 advokatfirmaer, der påstod, at producenterne kendte til afhængighedspotentialet, men forsætligt tilbageholdt disse oplysninger fra læger . Samtidig blev 117 praktiserende læger og 50 sundhedsmyndigheder sagsøgt af patienter for at inddrive skader for de skadelige virkninger af afhængighed og tilbagetrækning . Dette fik nogle læger til at kræve en underskrevet samtykkeerklæring fra deres patienter og til at anbefale, at alle patienter blev advaret tilstrækkeligt om risikoen for afhængighed og tilbagetrækning, inden behandlingen med benzodiazepiner påbegyndes. Retssagen mod lægemiddelproducenterne nåede aldrig til dom; retshjælp var blevet trukket tilbage, og der var påstande om, at konsulentpsykiatere, ekspertvidnerne, havde en interessekonflikt. Retssagen faldt igennem for en pris på 30 millioner pund og førte til mere forsigtig finansiering gennem retshjælp til fremtidige sager. Dette gjorde fremtidige gruppesøgsmål mindre sandsynlige for at lykkes på grund af de høje omkostninger ved finansiering af et mindre antal sager og stigende gebyrer for tab af sagen for hver involveret person.

Selvom der er indført antidepressiva med angstdæmpende egenskaber, og der er en stigende bevidsthed om de negative virkninger af benzodiazepiner, er recepter for kortvarig angstlindring ikke faldet væsentligt. Til behandling af søvnløshed er benzodiazepiner nu mindre populære end nonbenzodiazepiner , som omfatter zolpidem , zaleplon og eszopiclon . Nonbenzodiazepiner er molekylært forskellige, men ikke desto mindre virker de på de samme benzodiazepinreceptorer og producerer lignende beroligende virkninger.

Benzodiazepiner er blevet påvist i planteprøver og hjerneprøver af dyr, der ikke er udsat for syntetiske kilder, herunder en menneskelig hjerne fra 1940'erne. Det er imidlertid uklart, om disse forbindelser biosyntetiseres af mikrober eller af planter og dyr selv. En mikrobiel biosyntetisk vej er blevet foreslået.

Samfund og kultur

Lovlig status

I USA er benzodiazepiner Schedule IV -lægemidler i henhold til Federal Controlled Substances Act , selv når de ikke er på markedet (f.eks. Nitrazepam og bromazepam ). Flunitrazepam er underlagt strengere regler i visse stater, og temazepamrecepter kræver specielt kodede puder i visse stater.

I Canada er besiddelse af benzodiazepiner lovligt til personlig brug. Alle benzodiazepiner er kategoriseret som skema IV -stoffer under loven om kontrollerede lægemidler og stoffer . Siden 2000 har benzodiazepiner været klassificeret som målrettede stoffer , hvilket betyder, at der findes yderligere forskrifter, der især påvirker farmaceuternes optegnelser. Siden cirka 2014 har Health Canada , Canadian Medical Association og provinsielle kollegier for læger og kirurger udsendt gradvist strengere retningslinjer for recept på benzodiazepiner, især til ældre (f.eks. College of Physicians and Surgeons of British Columbia). Mange af disse retningslinjer er ikke let tilgængelige for offentligheden.

I Det Forenede Kongerige er benzodiazepinerne klasse C -kontrollerede lægemidler med en maksimumsstraf på 7 års fængsel, en ubegrænset bøde eller begge for besiddelse og en maksimumsstraf på 14 års fængsel en ubegrænset bøde eller begge for at levere benzodiazepiner til andre.

I Holland er benzodiazepiner, herunder formuleringer indeholdende mindre end 20 mg temazepam, siden oktober 1993 alle placeret på liste 2 i opiumloven . En recept er nødvendig for besiddelse af alle benzodiazepiner. Temazepam -formuleringer, der indeholder 20 mg eller mere af lægemidlet, placeres på liste 1, hvilket kræver, at læger skriver recepter i liste 1 -formatet.

I Østasien og Sydøstasien er temazepam og nimetazepam ofte stærkt kontrolleret og begrænset. I visse lande er triazolam , flunitrazepam , flutoprazepam og midazolam også begrænset eller kontrolleret til bestemte grader. I Hongkong er alle benzodiazepiner reguleret under skema 1 i Hongkongs kapitel 134 forordning om farlige stoffer . Tidligere blev kun brotizolam , flunitrazepam og triazolam klassificeret som farlige stoffer.

Internationalt er benzodiazepiner kategoriseret som skema IV -kontrollerede lægemidler bortset fra flunitrazepam, som er et skema III -lægemiddel i henhold til konventionen om psykotrope stoffer .

Fritidsbrug

Xanax ( alprazolam ) 2 mg tri-score tabletter

Benzodiazepiner betragtes som store vanedannende stoffer. Ikke-medicinsk benzodiazepinbrug er for det meste begrænset til personer, der bruger andre stoffer, dvs. mennesker, der beskæftiger sig med polysubstansbrug. På den internationale scene er benzodiazepiner kategoriseret som skema IV -kontrollerede lægemidler af INCB , bortset fra flunitrazepam , som er et skema III -lægemiddel i henhold til konventionen om psykotrope stoffer . Der er en vis variation i lægemiddelplanlægningen i de enkelte lande; for eksempel i Det Forenede Kongerige, midazolam og temazepam er Schedule III kontrollerede stoffer .

Britisk lov kræver, at temazepam (men ikke midazolam) opbevares i sikker forvaring. Krav til sikker forvaring sikrer, at farmaceuter og læger, der har lager af temazepam, skal opbevare det i sikkert fastlåste dobbeltlåste stålskabe og føre et skriftligt register, som skal være indbundet og indeholde separate poster for temazepam og skal skrives med blæk uden brug af korrektionsvæske (selvom et skriftligt register ikke er påkrævet for temazepam i Det Forenede Kongerige). Bortskaffelse af udløbet materiel skal være vidne til en udpeget inspektør (enten en lokal politimand i håndhævelse af narkotika eller embedsmand fra sundhedsmyndigheden). Benzodiazepins brug spænder fra lejlighedsvis binges ved store doser til kronisk og tvangsmæssig brug af høje doser.

Benzodiazepiner bruges almindeligt rekreativt af poly-stofbrugere. Dødeligheden er højere blandt poly-stofbrugere, der også bruger benzodiazepiner. Kraftig alkoholforbrug øger også dødeligheden blandt stofmisbrugere. Afhængighed og tolerance, ofte kombineret med doseskalering, til benzodiazepiner kan hurtigt udvikle sig blandt stofmisbrugere; abstinenssyndrom kan forekomme efter så lidt som tre ugers kontinuerlig brug. Langvarig brug har potentiale til at forårsage både fysisk og psykologisk afhængighed og alvorlige abstinenssymptomer som depression, angst (ofte til et angstanfald ) og agorafobi . Benzodiazepiner og i særdeleshed temazepam bruges undertiden intravenøst, hvilket, hvis det gøres forkert eller på en usteril måde, kan føre til medicinske komplikationer, herunder bylder , cellulitis , tromboflebitis , arteriel punktering, dyb venetrombose og koldbrand . Deling af sprøjter og nåle til dette formål giver også mulighed for overførsel af hepatitis , hiv og andre sygdomme. Benzodiazepiner misbruges også intranasalt , hvilket kan have yderligere sundhedsmæssige konsekvenser. Når benzodiazepinafhængighed er fastslået, konverterer en læge normalt patienten til en ækvivalent dosis diazepam, inden han begynder et gradvist reduktionsprogram.

En australsk politiundersøgelse fra 1999-2005 af fanger rapporterede foreløbige fund om, at selvrapporterede brugere af benzodiazepiner var mindre tilbøjelige end ikke-brugerfanger til at arbejde på fuld tid og mere tilbøjelige til at modtage offentlige ydelser, bruge metamfetamin eller heroin og blive anholdt eller fængslet . Benzodiazepiner bruges undertiden til kriminelle formål; de tjener til at invalidere et offer i tilfælde af narkotikahjælp eller røveri.

Samlet set tyder anekdotiske beviser på, at temazepam kan være det mest psykologisk vanedannende (vanedannende) benzodiazepin. Ikke-medicinsk brug af temazepam nåede epidemiske proportioner i nogle dele af verden, især i Europa og Australien, og er et stort vanedannende stof i mange sydøstasiatiske lande. Dette fik myndigheder i forskellige lande til at placere temazepam under en mere restriktiv juridisk status. Nogle lande, såsom Sverige, forbød stoffet direkte. Temazepam har også visse farmakokinetiske egenskaber ved absorption, distribution, eliminering og clearance, der gør den mere egnet til ikke-medicinsk brug sammenlignet med mange andre benzodiazepiner.

Veterinær brug

Benzodiazepiner bruges i veterinær praksis til behandling af forskellige lidelser og tilstande. Som hos mennesker bruges de til førstelinjebehandling af anfald , status epilepticus og stivkrampe og som vedligeholdelsesbehandling ved epilepsi (især hos katte). De er meget udbredt i små og store dyr (herunder heste, svin, kvæg og eksotiske og vilde dyr) til deres angstdæmpende og beroligende virkninger, som præmedicinering inden operationen, til induktion af anæstesi og som supplement til anæstesi.

Referencer

eksterne links

• National Institute on Drug Abuse : " NIDA for Teens: Prescription Depressant Medicines ".
• Ashton CH (2002). Benzodiazepiner: hvordan de fungerer og hvordan man trækker sig tilbage (alias The Ashton Manual) . Ashton -manualen . Hentet 2009-06-09 .
• Ashton CH (2007). "Benzodiazepin ækvivalensbord" . Hentet 2009-06-09 .
• Fruchtengarten L (april 1998). Ruse M (red.). "Benzodiazepiner" . Giftinformationsmonografi (gruppemonografi) G008 . IPCS INCHEM . Hentet 2009-06-09 .
• Longo LP, Johnson B (april 2000). "Afhængighed: Del I. Benzodiazepiner - bivirkninger, misbrugsrisiko og alternativer" . Amerikansk familielæge . 61 (7): 2121–8. PMID  10779253 .
• "Den komplette historie om benzodiazepinerne" . Eaton T. Fores Research Center. 2005. Arkiveret fra originalen den 5. juni 2009 . Hentet 2009-06-09 .
• "Benzodiazepiner" . Drugs.com.
• Benzodiazepiner - oplysninger fra velgørenhed for mental sundhed The Royal College of Psychiatrists
• "Benzodiazepiner" . RxList .
• "benzodiazepiner-oral" på medicinenet.com