Galdesyre - Bile acid

Galdesyrer er steroid syrer findes fortrinsvis i galden af pattedyr og andre hvirveldyr . Diverse galdesyrer syntetiseres i leveren . Galdesyrer konjugeres med taurin- eller glycinrester for at give anioner kaldet galdesalte .

Primære galdesyrer er dem, der syntetiseres af leveren. Sekundære galdesyrer skyldes bakterielle virkninger i tyktarmen . Hos mennesker er taurocholsyre og glycocholsyre (derivater af cholsyre ) og taurochenodeoxycholsyre og glycochenodeoxycholsyre (derivater af chenodeoxycholsyre ) de vigtigste galdesalte. De er nogenlunde ens i koncentration. Saltene af deres 7-alfa-dehydroxylerede derivater, deoxycholsyre og lithocholsyre , findes også, med derivater af cholsyre, chenodeoxycholsyre og deoxycholsyre, der tegner sig for over 90% af humane galdegaldesyrer.

Galdesyrer udgør ca. 80% af de organiske forbindelser i galde (andre er phospholipider og kolesterol ). En øget udskillelse af galdesyrer producerer en stigning i galdeflow. Galdesyrer letter fordøjelsen af ​​kostfedt og olier . De tjener som micelle -dannende tensider , som indkapsler næringsstoffer, der letter deres absorption. Disse miceller suspenderes i chymen før yderligere behandling . Galdesyrer har også hormonelle virkninger i hele kroppen, især gennem den farnesoid X -receptor og GPBAR1 (også kendt som TGR5).

Struktur af cholsyre, der viser relation til andre galdesyrer

Produktion

Primære galdesyrer

Galdesyresyntese forekommer i leverceller , som syntetiserer primære galdesyrer ( cholsyre og chenodeoxycholsyre hos mennesker) via cytochrom P450 -medieret oxidation af kolesterol i en flertrinsproces. Ca. 600 mg galdesalte syntetiseres dagligt for at erstatte galdesyrer, der går tabt i afføringen, selvom der, som beskrevet nedenfor, udskilles meget større mængder, reabsorberes i tarmen og genbruges.

Det hastighedsbegrænsende trin i syntese er tilføjelsen af ​​en hydroxylgruppe i steroidkernens syvende position af enzymet cholesterol 7 alfa-hydroxylase . Dette enzym er nedreguleret af cholsyre, opreguleret ved kolesterol og inhiberes af aktionerne i ileal hormon FGF15 / 19 .

Inden udskillelse af nogen af ​​galdesyrerne (primær eller sekundær, se nedenfor), konjugerer levercellerne dem med enten glycin eller taurin for at danne i alt 8 mulige konjugerede galdesyrer . Disse konjugerede galdesyrer omtales ofte som galdesalte . The pKa af de ukonjugerede galdesyrer er mellem 5 og 6,5, og pH af duodenum ligger i området mellem 3 og 5, så når ukonjugerede galdesyrer er i duodenum, er de næsten altid protoneret (HA form), hvilket gør dem relativt uopløseligt i vand. Konjugering af galdesyrer med aminosyrer sænker pKa af galdesyre/aminosyrekonjugat til mellem 1 og 4. Således er konjugerede galdesyrer næsten altid i deres deprotonerede (A-) form i tolvfingertarmen, hvilket gør dem meget mere vand -opløselige og meget mere i stand til at opfylde deres fysiologiske funktion af emulgerende fedtstoffer.

Sekundære galdesyrer

Når de er udskilt i tarmens lumen, ændres galdesalte af tarmbakterier. De er delvist dehydroxylerede. Deres glycin- og tauringrupper fjernes for at give de sekundære galdesyrer , deoxycholsyre og lithocholsyre . Cholsyre omdannes til deoxycholsyre og chenodeoxycholsyre til lithocholsyre. Alle fire af disse galdesyrer genanvendes i en proces kendt som enterohepatisk cirkulation .

Funktioner

Lipider fordøjelse

Som amfipatiske molekyler med hydrofobe og hydrofile regioner sidder konjugerede galdesalte ved lipid/vand -grænsefladen og danner over den rigtige koncentration miceller . Den ekstra opløselighed af konjugerede galdesalte hjælper med deres funktion ved at forhindre passiv genoptagelse i tyndtarmen. Som følge heraf er koncentrationen af ​​galdesyrer/salte i tyndtarmen høj nok til at danne miceller og opløse lipider. "Kritisk micellær koncentration" refererer til både en iboende egenskab ved selve galdesyren og mængden af ​​galdesyre, der er nødvendig for at fungere i den spontane og dynamiske dannelse af miceller. Galdesyreholdige miceller hjælper lipaser til at fordøje lipider og bringer dem nær tarmbørstens kantmembran , hvilket resulterer i fedtabsorbering.

Syntese af galdesyrer er en vigtig rute for kolesterolmetabolisme hos de fleste andre arter end mennesker. Kroppen producerer omkring 800 mg kolesterol om dagen, og cirka halvdelen af ​​det bruges til galdesyresyntese, der producerer 400–600 mg dagligt. Mennesker voksne udskiller mellem 12-18 g galdesyrer i tarmen hver dag, mest efter måltider. Galdesyrepuljens størrelse er mellem 4-6 g, hvilket betyder, at galdesyrer genanvendes flere gange hver dag. Omkring 95% af galdesyrerne reabsorberes ved aktiv transport i ileum og genbruges tilbage til leveren for yderligere sekretion i galdesystemet og galdeblæren. Denne enterohepatiske cirkulation af galdesyrer tillader en lav syntesehastighed, kun ca. 0,3 g/dag, men med store mængder udskilt i tarmen.

Galdesyrer har andre funktioner, herunder at fjerne kolesterol fra kroppen, drive galdestrømmen til at fjerne visse katabolitter (herunder bilirubin ), emulgering af fedtopløselige vitaminer for at muliggøre deres absorption og hjælpe med motilitet og reduktion af bakteriefloraen, der findes i tyndtarmen og galdevejen.

Cellesignalering

Galdesyrer har metaboliske virkninger i kroppen, der ligner hormoners , og som virker gennem to specifikke receptorer, den farnesoid X-receptor og G-proteinkoblede galdesyre-receptor / TGR5 . De binder mindre specifikt til nogle andre receptorer og er blevet rapporteret at regulere aktiviteten af visse enzymer og ionkanaler og syntese af forskellige stoffer, herunder endogene fedtsyre- ethanolamider .

Struktur og syntese

Galdesalte udgør en stor familie af molekyler, der består af en steroidstruktur med fire ringe, en sidekæde med fem eller otte carbonterminer i en carboxylsyre og flere hydroxylgrupper, hvis antal og orientering er forskellig blandt de specifikke galdesalte. De fire ringe er mærket A, B, C og D, fra længst til tættest på sidekæden med carboxylgruppen. D-ringen er mindre med et carbon end de andre tre. Strukturen er almindeligt tegnet med A til venstre og D til højre. Hydroxylgrupperne kan være i en af ​​to konfigurationer: enten op (eller ud), betegnet beta (β; ofte tegnet efter konvention som en solid linje) eller ned, betegnet alfa (α; vist som en stiplet linje). Alle galdesyrer har en 3-hydroxylgruppe, afledt af modermolekylet, cholesterol, hvor 3-hydroxylet er beta.

IUPAC anbefalede ringetekst (venstre) og atomnummerering (højre) af steroidskelettet. De fire ringe AD danner en sterankerne .

Det indledende trin i den klassiske vej for hepatisk syntese af galdesyrer er den enzymatiske tilsætning af en 7α-hydroxylgruppe af kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1), der danner 7α-hydroxycholesterol . Dette metaboliseres derefter til 7α-hydroxy-4-cholesten-3-on . Der er flere trin i galdesyresyntese, der kræver 14 enzymer i alt. Disse resulterer i, at krydset mellem de to første steroidringe (A og B) ændres, hvilket gør molekylet bøjet; i denne proces omdannes 3-hydroxylet til a-orienteringen. Den enkleste 24-carbon-galdesyre har to hydroxylgrupper i positionerne 3α og 7α. Dette er 3α, 7α-dihydroxy-5β-cholan-24-oinsyre eller, som mere sædvanligvis kendt, chenodeoxycholsyre . Denne galdesyre blev først isoleret fra den indenlandske gås , hvorfra "cheno" del af navnet stammer fra (græsk: χήν = gås). 5β i navnet angiver orienteringen af ​​krydset mellem ringene A og B i steroidkernen (i dette tilfælde er de bøjede). Udtrykket "cholan" betegner en særlig steroidstruktur af 24 carbonatomer, og "24-oinsyren" angiver, at carboxylsyren findes i position 24, for enden af ​​sidekæden. Chenodeoxycholsyre fremstilles af mange arter og er den prototypiske funktionelle galdesyre.

En alternativ (sur) vej for galdesyresyntese initieres af mitokondrielt sterol 27-hydroxylase ( CYP27A1 ), udtrykt i leveren og også i makrofager og andre væv. CYP27A1 bidrager væsentligt til den totale galdesyresyntese ved at katalysere sterolsidekædeoxidation, hvorefter spaltning af en tre-carbon-enhed i peroxisomerne fører til dannelse af en C24-galdesyre. Mindre veje initieret af 25-hydroxylase i leveren og 24-hydroxylase i hjernen kan også bidrage til galdesyresyntese. 7α-hydroxylase ( CYP7B1 ) genererer oxysteroler , som yderligere kan omdannes i leveren til CDCA.

Cholsyre , 3α, 7α, 12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oinsyre, den mest rigelige galdesyre hos mennesker og mange andre arter, blev opdaget før chenodeoxycholsyre. Det er en tri-hydroxy-galdesyre med 3 hydroxylgrupper (3α, 7α og 12α). Ved sin syntese i leveren udføres 12α -hydroxylering ved hjælp af den yderligere virkning af CYP8B1 . Da dette allerede var beskrevet, gjorde opdagelsen af ​​chenodeoxcholsyre (med 2 hydroxylgrupper) denne nye galdesyre til en "deoxycholsyre", idet den havde en færre hydroxylgruppe end cholsyre.

Deoxycholsyre dannes ud fra cholsyre ved 7-dehydroxylering, hvilket resulterer i 2 hydroxylgrupper (3α og 12α). Denne proces med chenodeoxycholsyre resulterer i en galdesyre med kun en 3α hydroxylgruppe, betegnet lithocholsyre (litho = sten), der først er blevet identificeret i en galdesten fra en kalv. Det er dårligt vandopløseligt og temmelig giftigt for celler.

Forskellige hvirveldyrsfamilier har udviklet sig til at bruge modifikationer af de fleste positioner på steroidkernen og sidekæden af ​​galdesyrestrukturen. For at undgå de problemer, der er forbundet med produktionen af ​​lithocholsyre, tilføjer de fleste arter en tredje hydroxylgruppe til chenodeoxycholsyre. Den efterfølgende fjernelse af 7α-hydroxylgruppen med tarmbakterier vil derefter resultere i en mindre toksisk, men stadig funktionel dihydroxy-galdesyre. I løbet af hvirveldyrsudviklingen er der valgt en række positioner til placering af den tredje hydroxylgruppe. I første omgang blev 16α -stillingen foretrukket, især hos fugle. Senere blev denne position afløst af et stort antal arter, der valgte 12α -positionen. Primater (inklusive mennesker) udnytter 12α til deres tredje hydroxylgruppeposition og producerer cholsyre. Hos mus og andre gnavere danner 6p -hydroxylering muricholsyrer (α eller β afhængigt af 7 -hydroxylpositionen). Grise har 6α hydroxylering i hyocholsyre (3α, 6α, 7α-trihydroxy-5β-cholansyre), og andre arter har en hydroxylgruppe på position 23 i sidekæden.

Ursodeoxycholsyre blev først isoleret fra bjørne galde , som har været brugt medicinsk i århundreder. Dens struktur ligner chenodeoxycholsyre, men med 7-hydroxylgruppen i β-position.

Obeticholsyre , 6α-ethyl-chenodeoxycholsyre, er en halvsyntetisk galdesyre med større aktivitet som FXR-agonist, der er under undersøgelse som et farmaceutisk middel.

Hormonelle handlinger

Galdesyrer virker også som steroidhormoner, udskilt fra leveren, absorberet fra tarmen og har forskellige direkte metaboliske virkninger i kroppen gennem den nukleare receptor Farnesoid X -receptor (FXR), også kendt under dets gennavn NR1H4 . En anden galdesyre-receptor er cellemembranreceptoren kendt som G-proteinkoblet galdesyre-receptor 1 eller TGR5 . Mange af deres funktioner som signalmolekyler i leveren og tarmene er ved at aktivere FXR, hvorimod TGR5 kan være involveret i metaboliske, endokrine og neurologiske funktioner.

Regulering af syntese

Som overfladeaktive midler eller detergenter er galdesyrer potentielt giftige for celler, og deres koncentrationer er derfor stramt reguleret. Aktivering af FXR i leveren hæmmer syntesen af ​​galdesyrer og er en mekanisme til feedbackkontrol, når galdesyreniveauet er for højt. For det andet øger FXR -aktivering af galdesyrer under absorption i tarmen transkription og syntese af FGF19 , som derefter hæmmer galdesyresyntese i leveren.

Metaboliske funktioner

Ny dokumentation associerede FXR aktivering med ændringer i triglycerid metabolisme , glucosemetabolisme , og lever vækst.

Andre interaktioner

Galdesyrer binder til nogle andre proteiner ud over deres hormonreceptorer (FXR og TGR5) og deres transportører. Blandt disse proteinmål genererer enzymet N-acylphosphatidylethanolaminspecifik phospholipase D (NAPE-PLD) bioaktive lipidamider (f.eks. Det endogene cannabinoid- anandamid ), der spiller vigtige roller i flere fysiologiske veje, herunder stress- og smertereaktioner, appetit og levetid. NAPE-PLD orkestrerer en direkte krydstale mellem lipidamidsignaler og galdesyrefysiologi.

Klinisk betydning

Hyperlipidæmi

Da galdesyrer er fremstillet af endogent kolesterol, vil forstyrrelse af den enterohepatiske cirkulation af galdesyrer sænke kolesterolet. Galdesyresekvestranter binder galdesyrer i tarmen og forhindrer genoptagelse. På den måde shuntes mere endogent kolesterol ind i produktionen af ​​galdesyrer og derved sænker kolesteroltalet. De udskillede galdesyrer udskilles derefter i fæces.

Kolestase

Test af galdesyrer er nyttige i både human- og veterinærmedicin, da de hjælper med at diagnosticere en række tilstande, herunder typer af kolestase såsom intrahepatisk graviditetskolestase , portosystemisk shunt og hepatisk mikrovaskulær dysplasi hos hunde. Strukturelle eller funktionelle abnormiteter i galdesystemet resulterer i en stigning i bilirubin ( gulsot ) og i galdesyrer i blodet. Galdesyrer er relateret til kløe ( kløe ), som er almindelig ved kolestatiske tilstande, såsom primær biliær cirrose (PBC), primær skleroserende cholangitis eller intrahepatisk kolestase af graviditet . Behandling med ursodeoxycholsyre har været brugt i mange år i disse kolestatiske lidelser.

Galdesten

Hovedartikel: Galdesten

Forholdet mellem galdesyrer og kolesterolmætning i galde og kolesteroludfældning for at producere galdesten er blevet undersøgt grundigt. Galdesten kan skyldes øget mætning af kolesterol eller bilirubin eller galde -stasis. Lavere koncentrationer af galdesyrer eller phospholipider i galde reducerer kolesterolopløselighed og fører til dannelse af mikrokrystaller. Oral terapi med chenodeoxycholsyre og/eller ursodeoxycholsyre er blevet brugt til at opløse kolesterolgaldesten. Sten kan komme igen, når behandlingen stoppes. Galdesyrebehandling kan være af værdi for at forhindre sten under visse omstændigheder som f.eks. Efter bariatrisk kirurgi .

Galdesyre diarré

Overskydende koncentrationer af galdesyrer i tyktarmen er en årsag til kronisk diarré . Det er almindeligt fundet, når ileum er unormalt eller er blevet fjernet kirurgisk, som ved Crohns sygdom , eller forårsager en tilstand, der ligner diarré-dominerende irritabel tarmsyndrom (IBS-D). Denne tilstand af galdesyrediarré/ galdesyremalabsorption kan diagnosticeres ved SeHCAT -testen og behandles med galdesyresekvestranter .

Galdesyrer og tyktarmskræft

Galdesyrer kan have en vis betydning i udviklingen af tyktarmskræft . Deoxycholsyre (DCA) øges i tarmindholdet hos mennesker som reaktion på en fedtholdig kost. I populationer med en høj forekomst af tyktarmskræft er fækalkoncentrationer af galdesyrer højere, og denne sammenhæng tyder på, at øget koloneksponering for galdesyrer kan spille en rolle i udviklingen af ​​kræft. I en særlig sammenligning var de fækale DCA -koncentrationer hos indfødte afrikanere i Sydafrika (der spiser fedtfattig kost) sammenlignet med afroamerikanere (der spiser en fedtfattig kost) 7,30 mod 37,51 nmol/g afføring med våd vægt. Indfødte afrikanere i Sydafrika har en lav forekomst af tyktarmskræft på mindre end 1: 100.000 sammenlignet med den høje forekomst for mandlige afroamerikanere på 72: 100.000.

Eksperimentelle undersøgelser foreslår også mekanismer for galdesyrer ved tyktarmskræft. Eksponering af tyktarmsceller for høje DCA -koncentrationer øger dannelsen af reaktive iltarter , der forårsager oxidativ stress og øger også DNA -skader. Mus fodret med en kost med tilsat DCA efterligne colon DCA hos mennesker på en diæt med højt fedtindhold udviklet colon neoplasi , herunder adenomer og adenocarcinomer ( cancere ), i modsætning til mus fodret en kontroldiæt producerer en tiendedel niveauet af colon DCA som ikke havde nogen colon neoplasi .

Virkningen af ​​ursodeoxycholsyre (UDCA) ved ændring af risikoen for kolorektal cancer er blevet set på i flere undersøgelser, især ved primær skleroserende cholangitis og inflammatorisk tarmsygdom , med varierende resultater, der delvis er relateret til dosering. Genetisk variation i det centrale galdesyresynteseenzym, CYP7A1 , påvirkede effektiviteten af ​​UDCA i forebyggelse af kolorektal adenom i et stort forsøg.

Dermatologi

Galdesyrer kan bruges i subkutane injektioner til at fjerne uønsket fedt (se mesoterapi ). Deoxycholsyre som injicerbar har modtaget FDA -godkendelse til at opløse submentalt fedt. Fase III -forsøg viste signifikante reaktioner, selvom mange forsøgspersoner havde milde bivirkninger af blå mærker, hævelse, smerte, følelsesløshed, erytem og fasthed omkring det behandlede område.

Referencer

eksterne links