Blod hjerne barrieren - Blood–brain barrier

Blod hjerne barrieren
Beskyttende barrierer i hjernen.jpg
Opløst permeabilitet ved BBB
vs. choroid plexus
detaljer
System Neuroimmun system
Identifikatorer
Akronym (er) BBB
MeSH D001812
Anatomisk terminologi

Den blod-hjerne-barrieren ( BBB ) er en meget selektiv semipermeabel grænse endotelceller der forhindrer opløste stoffer i det cirkulerende blod fra ikke-selektivt passage ind i ekstracellulære væske af det centrale nervesystem , hvor neuroner bor. Blod- hjerne- barrieren dannes af endotelceller i kapillærvæggen , astrocytende endefødder, der omslutter kapillæren, og pericytter indlejret i den kapillære basalmembran . Dette system tillader passage af nogle små molekyler ved passiv diffusion , samt selektiv og aktiv transport af forskellige næringsstoffer, ioner, organiske anioner og makromolekyler, såsom glucose og aminosyrer, der er afgørende for neurale funktioner.

Blod-hjerne-barrieren begrænser passage af patogener , diffusion af opløste stoffer i blodet og store eller hydrofile molekyler i cerebrospinalvæsken , samtidig med at diffusion af hydrofobe molekyler (O 2 , CO 2 , hormoner) og små upolære molekyler. Barrierens celler transporterer aktivt metaboliske produkter såsom glucose over barrieren ved hjælp af specifikke transportproteiner . Barrieren begrænser også passage af perifere immunfaktorer, som signalmolekyler, antistoffer og immunceller, ind i CNS og isolerer dermed hjernen fra skader på grund af perifere immunhændelser.

Specialiserede hjernestrukturer, der deltager i sensorisk og sekretorisk integration i hjernens neurale kredsløb - de circumventrikulære organer og choroid plexus - har derimod stærkt permeable kapillærer.

Struktur

Del af et netværk af kapillærer, der forsyner hjerneceller
Astrocytterne type 1 omkring kapillærer i hjernen
Skitse, der viser sammensætning af blodkar inde i hjernen

BBB stammer fra selektiviteten af ​​de snævre krydsninger mellem endotelcellerne i hjernekapillærer, hvilket begrænser passage af opløste stoffer. Ved grænsefladen mellem blod og hjerne, er endotelceller støder kontinuerligt af disse tight junctions, som er sammensat af mindre underenheder af transmembrane proteiner , såsom occludin , claudins (såsom Claudin-5 ), junktionel adhæsionsmolekyle (såsom Jammerland EN). Hvert af disse tight junction -proteiner stabiliseres til endotelcellemembranen af ​​et andet proteinkompleks, der omfatter stilladsproteiner, såsom tight junction protein 1 (ZO1) og tilhørende proteiner.

BBB består af endotelceller, der begrænser passage af stoffer fra blodet mere selektivt end endotelceller i kapillærer andre steder i kroppen. Astrocytcellefremspring kaldet astrocytiske fødder (også kendt som " glia limitans ") omgiver endotelcellerne i BBB og giver disse celler biokemisk støtte. BBB adskiller sig fra den ganske lignende blod-cerebrospinalvæskebarriere , som er en funktion af choroidale celler i choroid plexus , og fra blod-nethindebarrieren , som kan betragtes som en del af hele barrieres område.

Ikke alle fartøjer i den menneskelige hjerne udviser BBB -egenskaber. Nogle eksempler på dette omfatter de circumventrikulære organer , taget på den tredje og fjerde ventrikel , kapillærer i pinealkirtlen på taget af diencephalon og pinealkirtlen . Pinealkirtlen udskiller hormonet melatonin "direkte ind i det systemiske kredsløb", og derfor påvirkes melatonin ikke af blod -hjerne -barrieren.

Udvikling

BBB ser ud til at være funktionel på tidspunktet for fødslen. P-glycoprotein , en transportør , findes allerede i det embryonale endotel.

Måling af hjernens optagelse af forskellige blodbårne opløste stoffer viste, at nyfødte endotelceller funktionelt lignede dem hos voksne, hvilket indikerer, at en selektiv BBB fungerer ved fødslen.

Hos mus er Claudin-5-tab under udviklingen dødelig og resulterer i størrelseselektiv løsning af BBB.

Fungere

Blod -hjerne -barrieren virker effektivt for at beskytte hjernen mod cirkulerende patogener . Derfor er blodbårne infektioner i hjernen sjældne. Infektioner i hjernen, der opstår, er ofte vanskelige at behandle. Antistoffer er for store til at krydse blod -hjerne -barrieren, og kun visse antibiotika kan passere. I nogle tilfælde skal et lægemiddel administreres direkte i cerebrospinalvæsken, hvor det kan komme ind i hjernen ved at krydse blod-cerebrospinalvæskebarrieren .

Blod -hjerne -barrieren kan blive utæt ved udvalgte neurologiske sygdomme , såsom amyotrofisk lateral sklerose , epilepsi , hjernetraume og ødem og ved systemiske sygdomme , såsom leversvigt . Blod -hjerne -barrieren bliver mere gennemtrængelig under betændelse , hvilket muligvis tillader antibiotika og fagocytter at bevæge sig hen over BBB.

Cirkumventrikulære organer

Cirkumventrikulære organer (CVO'er) er individuelle strukturer placeret ved siden af ​​den fjerde ventrikel eller tredje ventrikel i hjernen og er kendetegnet ved tætte kapillarsenge med permeable endotelceller i modsætning til dem i blod -hjerne -barrieren. Inkluderet blandt CVO'er med stærkt permeable kapillærer er området postrema , subfornical organ , vaskulært organ i lamina terminalis , median eminence , pinealkirtel og tre lapper i hypofysen .

Permeable kapillærer i de sensoriske CVO'er (område postrema, subfornisk organ, vaskulært organ i lamina terminalis) muliggør hurtig påvisning af cirkulerende signaler i systemisk blod, mens de i de sekretoriske CVO'er (median eminence, pinealkirtel, hypofyse lober) letter transport af hjernen -afledte signaler ind i det cirkulerende blod. Følgelig er de CVO -permeable kapillærer punktet for tovejs blod -hjerne -kommunikation for neuroendokrine funktioner.

Specialiserede permeable zoner

Grænsezonerne mellem hjernevæv "bag" blod -hjerne -barrieren og zoner "åbne" for blodsignaler i visse CVO'er indeholder specialiserede hybridkapillærer, der er utætte end typiske hjernekapillærer, men ikke så gennemtrængelige som CVO -kapillærer. Sådanne zoner findes på grænsen til området postrema - nucleus tractus solitarii (NTS) og median eminence - hypothalamisk buet kerne . Disse zoner ser ud til at fungere som hurtige transitområder for hjernestrukturer, der er involveret i forskellige neurale kredsløb - som NTS og bueformet kerne - til at modtage blodsignaler, som derefter overføres til neurale output. Den gennemtrængelige kapillærzone, der deles mellem medianeminencen og den hypotalamiske buede kerne, forstærkes af brede perikapillære rum, hvilket letter tovejs strøm af opløste stoffer mellem de to strukturer og indikerer, at medianeminencen ikke kun er et sekretorisk organ, men også kan være et sanseorgan .

Terapeutisk forskning

Som et lægemiddelmål

Blod-hjerne-barrieren dannes af hjernens kapillære endotel og udelukker 100% af neuroterapeutika med stort molekyle fra hjernen og mere end 98% af alle småmolekylære lægemidler. At overvinde vanskeligheden ved at levere terapeutiske midler til bestemte områder i hjernen udgør en stor udfordring for behandlingen af ​​de fleste hjernesygdomme. I sin neuroprotektive rolle fungerer blod -hjerne -barrieren for at hindre levering af mange potentielt vigtige diagnostiske og terapeutiske midler til hjernen. Terapeutiske molekyler og antistoffer, der ellers kunne være effektive til diagnose og terapi, krydser ikke BBB i tilstrækkelige mængder til at være klinisk effektive.

Mekanismer til narkotikamålretning i hjernen involverer at gå enten "igennem" eller "bag" BBB. Modaliteter for lægemiddeltilførsel til hjernen i enhedsdoser gennem BBB medfører afbrydelse ved osmotiske midler eller biokemisk ved brug af vasoaktive stoffer, såsom bradykinin , eller endda ved lokal eksponering for højintensivt fokuseret ultralyd (HIFU) .

Andre metoder, der bruges til at komme igennem BBB, kan indebære brug af endogene transportsystemer, herunder bærermedierede transportører, såsom glucose- og aminosyrebærere, receptormedieret transcytose for insulin eller transferrin og blokering af aktive efflux-transportører, såsom p -glykoprotein . Nogle undersøgelser har vist, at vektorer, der er målrettet mod BBB -transportører, såsom transferrinreceptoren , har vist sig at forblive fanget i hjernens endotelceller i kapillærer, i stedet for at blive ført hen over BBB til det målrettede område.

Nanopartikler

Nanoteknologi er under foreløbig forskning for sit potentiale for at lette overførsel af lægemidler på tværs af BBB. Kapillære endotelceller og tilhørende pericytter kan være unormale i tumorer, og blod -hjerne -barrieren er ikke altid intakt i hjernetumorer. Andre faktorer, såsom astrocytter , kan bidrage til hjernetumors resistens over for behandling ved hjælp af nanopartikler. Fedtopløselige molekyler under 400 Dalton i vægt kan frit diffundere forbi BBB gennem lipidmedieret passiv diffusion.

Historie

Paul Ehrlich var en bakteriolog, der studerede farvning , en procedure, der bruges i mange mikroskopistudier til at gøre fine biologiske strukturer synlige ved hjælp af kemiske farvestoffer. Da Ehrlich injicerede nogle af disse farvestoffer (især de anilinfarvestoffer , der derefter blev brugt i vid udstrækning), farvede farvestoffet alle organer fra nogle slags dyr undtagen deres hjerner . På det tidspunkt tilskrev Ehrlich denne mangel på farvning til, at hjernen simpelthen ikke tog så meget af farvestoffet.

Men i et senere forsøg i 1913 injicerede Edwin Goldmann (en af ​​Ehrlichs studerende) farvestoffet direkte i cerebrospinalvæsker fra dyrehjerner. Han fandt ud af, at hjernen blev farvet, men det gjorde resten af ​​kroppen ikke, hvilket demonstrerede eksistensen af ​​en opdeling mellem de to. På det tidspunkt troede man, at blodkarrene selv var ansvarlige for barrieren, da der ikke kunne findes en tydelig membran. Begrebet blod -hjerne -barrieren (dengang kaldet hæmatoencephalisk barriere ) blev foreslået af en læge i Berlin, Lewandowsky, i 1900.

Se også

Referencer

eksterne links