Cannabinoidreceptor - Cannabinoid receptor
| cannabinoidreceptor 1 (hjerne) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||
| Identifikatorer | |||||||
| Symbol | CNR1 | ||||||
| Alt. symboler | CNR | ||||||
| NCBI -gen | 1268 | ||||||
| HGNC | 2159 | ||||||
| OMIM | 114610 | ||||||
| Ortologer | 7273 | ||||||
| RefSeq | NM_033181 | ||||||
| UniProt | P21554 | ||||||
| Andre data | |||||||
| Locus | Chr. 6 q14-q15 | ||||||
| |||||||
| cannabinoidreceptor 2 (makrofag) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatorer | |||||||
| Symbol | CNR2 | ||||||
| NCBI -gen | 1269 | ||||||
| HGNC | 2160 | ||||||
| OMIM | 605051 | ||||||
| Ortologer | 1389 | ||||||
| RefSeq | NM_001841 | ||||||
| UniProt | P34972 | ||||||
| Andre data | |||||||
| Locus | Chr. 1 s | ||||||
| |||||||
| Del af en serie om |
| Cannabis |
|---|
 |
Cannabinoidreceptorer , der er placeret i hele kroppen, er en del af endocannabinoid-systemet , som er involveret i en række forskellige fysiologiske processer, herunder appetit , smerte-fornemmelse , humør og hukommelse .
Cannabinoidreceptorer er af en klasse af cellemembran- receptorer i G-protein-koblet receptor superfamilien. Som det er typisk for G-proteinkoblede receptorer, indeholder cannabinoidreceptorerne syv transmembrane-spændende domæner. Cannabinoidreceptorer aktiveres af tre store grupper af ligander : endocannabinoider , produceret af mammilllegemet ; plante cannabinoider (såsom Tetrahydrocannabinol , produceret af cannabisplanten ); og syntetiske cannabinoider (såsom HU-210 ). Alle endocannabinoider og phytocannabinoider (plantebaserede cannabinoider) er lipofile , såsom fedtopløselige forbindelser.
Der er i øjeblikket to kendte undertyper af cannabinoidreceptorer, betegnet CB 1 og CB 2 . CB 1 -receptoren udtrykkes hovedsageligt i hjernen ( centralnervesystemet eller "CNS"), men også i lungerne , leveren og nyrerne . CB 2 -receptoren udtrykkes hovedsageligt i immunsystemet og i hæmatopoietiske celler , men yderligere forskning har også fundet eksistensen af disse receptorer i dele af hjernen. Monteringsbevis tyder på, at der er nye cannabinoidreceptorer, det vil sige ikke-CB 1 og ikke-CB 2 , som udtrykkes i endotelceller og i CNS. I 2007 blev bindingen af flere cannabinoider til den G-proteinkoblede receptor GPR55 i hjernen beskrevet.
Proteinsekvenserne for CB 1- og CB 2 -receptorer er cirka 44% ens. Når kun transmembranregionerne i receptorerne overvejes, er aminosyreligheden mellem de to receptorsubtyper cirka 68%. Derudover er mindre variationer i hver receptor blevet identificeret. Cannabinoider binder reversibelt og stereoselektivt til cannabinoidreceptorerne. Subtype selektive cannabinoider er blevet udviklet, som teoretisk set kan have fordele til behandling af visse sygdomme, såsom fedme.
Det ser ud til, at cannabinoidreceptorer er unikke for phylum Chordata, og som sådan har de en ret begrænset fylogenetisk fordeling i dyreriget. Imidlertid forekommer enzymer, der er involveret i biosyntese/inaktivering af endocannabinoider og endocannabinoid-signalering generelt (involverer andre mål end CB1/2-type receptorer) i hele dyreriget. Selvom cannabinoidreceptorerne er unikke for Chordates, er andre organismer stadig i stand til at behandle endocannabinoiderne gennem andre teknikker.
Opdagelse
Eksistensen af cannabinoide receptorer i hjernen blev opdaget fra in vitro- studier i 1980'erne med receptoren betegnet som cannabinoid receptor type 1 eller CB1. Den DNA -sekvens, der koder for en G -protein -koblet cannabinoidreceptor i den menneskelige hjerne, blev identificeret og klonet i 1990. Disse opdagelser førte til bestemmelse i 1993 af en anden hjernecannabinoidreceptor ved navn cannabinoidreceptor type 2 eller CB2.
En neurotransmitter til et muligt endocannabinoid system i hjernen og det perifere nervesystem , anandamid (fra 'ananda', sanskrit for ' lyksalighed '), blev først karakteriseret i 1992, efterfulgt af opdagelse af andre fedtsyre -neurotransmittere, der opfører sig som endogene cannabinoider med en lav til høj effektområde til stimulering af CB1-receptorer i hjernen og CB2-receptorer i periferien.
CB 1
Cannabinoidreceptor type 1 (CB 1 ) receptorer menes at være en af de mest udtrykte G αi proteinkoblede receptorer i hjernen. En mekanisme, hvorigennem de fungerer, er endocannabinoid-medieret depolarisationsinduceret undertrykkelse af hæmning , en meget almindelig form for retrograd signalering , hvor depolarisering af et enkelt neuron inducerer en reduktion i GABA- medieret neurotransmission. Endocannabinoider frigivet fra det depolariserede postsynaptiske neuron binder til CB 1- receptorer i den præ-synaptiske neuron og forårsager en reduktion i GABA-frigivelse på grund af begrænset presynaptisk calciumionindgang.
De findes også i andre dele af kroppen. For eksempel vides aktivering af CB 1 -receptoren i leveren at øge de novo lipogenese .
CB 2
CB 2 -receptorer udtrykkes på T -celler i immunsystemet , på makrofager og B -celler , i hæmatopoietiske celler og i hjernen og CNS (2019). De har også en funktion i keratinocytter . De udtrykkes også på perifere nerveterminaler . Disse receptorer spiller en rolle i antinociception eller lindring af smerter . I hjernen udtrykkes de hovedsageligt af mikroglialceller , hvor deres rolle stadig er uklar. Mens de mest sandsynlige cellulære mål og eksekutører af CB 2- receptormedierede virkninger af endocannabinoider eller syntetiske agonister er de immun- og immunafledte celler (f.eks. Leukocytter, forskellige populationer af T- og B-lymfocytter, monocytter/makrofager, dendritiske celler, mastceller , mikroglia i hjernen, Kupffer -celler i leveren, astrocytter osv.), vokser antallet af andre potentielle cellulære mål, nu inklusive endotel- og glatte muskelceller, fibroblaster af forskellig oprindelse, kardiomyocytter og visse neuronale elementer i det perifere eller centralnervesystemet (2011).
Andre cannabinoidreceptorer
Eksistensen af yderligere cannabinoidreceptorer har længe været mistænkt på grund af virkningerne af forbindelser såsom unormal cannabidiol, der producerer cannabinoidlignende virkninger på blodtryk og betændelse , men alligevel ikke aktiverer hverken CB 1 eller CB 2 . Nyere forskning understøtter kraftigt hypotesen om, at N -arachidonoyl glycin ( NAGly ) -receptoren GPR18 er den unormale cannabidiolreceptors molekylære identitet og tyder desuden på, at NAGly, den endogene lipidmetabolit af anandamid (også kendt som arachidonoylethanolamid eller AEA), initierer rettet mikroglial migration i CNS ved aktivering af GPR18 . Andre molekylærbiologiske undersøgelser har antydet, at den forældreløse receptor GPR55 faktisk skulle karakteriseres som en cannabinoidreceptor på basis af sekvenshomologi på bindingsstedet. Efterfølgende undersøgelser viste, at GPR55 faktisk reagerer på cannabinoid ligander. Denne profil som en særskilt ikke-CB 1 /CB 2- receptor, der reagerer på en række både endogene og eksogene cannabinoide ligander, har fået nogle grupper til at foreslå, at GPR55 bør kategoriseres som CB 3- receptoren, og denne omklassificering kan følge i tid. Dette kompliceres imidlertid af det faktum, at en anden mulig cannabinoidreceptor er blevet opdaget i hippocampus , selvom dens gen endnu ikke er klonet, hvilket tyder på, at der kan være mindst to cannabinoidreceptorer, der skal opdages, ud over de to, der er allerede kendt. GPR119 er blevet foreslået som en femte mulig cannabinoidreceptor, mens PPAR -familien af nukleare hormonreceptorer også kan reagere på visse typer cannabinoid.
Signalering
Cannabinoidreceptorer aktiveres af cannabinoider, genereres naturligt inde i kroppen ( endocannabinoider ) eller indføres i kroppen som cannabis eller en beslægtet syntetisk forbindelse. Lignende svar frembringes, når de indføres i alternative metoder, kun i en mere koncentreret form end det, der naturligt forekommer.
Efter at receptoren er aktiveret, aktiveres flere intracellulære signaltransduktionsveje . Først blev det antaget, at cannabinoidreceptorer inhiberede hovedsagelig enzymet adenylatcyclase (og dermed produktionen af den anden messenger -molekyle cyklisk AMP ), og positivt påvirket indad ensrettende kaliumkanaler (= Kir eller IRK). Et meget mere komplekst billede er imidlertid dukket op i forskellige celletyper, hvilket implicerer andre kaliumionkanaler , calciumkanaler , proteinkinase A og C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun og mange flere. For eksempel i humane primære leukocytter CB 2 viser en kompleks signalering profil, aktivere adenylatcyclase via stimulatoriske G a'er sammen den klassiske G ai signalering og inducerer ERK , p38 og pCREB veje.
Adskillelse mellem de terapeutisk uønskede psykotrope virkninger og de klinisk ønskelige er imidlertid ikke blevet rapporteret med agonister, der binder til cannabinoidreceptorer. THC såvel som de to store endogene forbindelser, der hidtil er identificeret, som binder til cannabinoidreceptorerne- anandamid og 2-arachidonylglycerol (2-AG)-producerer de fleste af deres virkninger ved at binde til både CB 1 og CB 2 cannabinoidreceptorer. Selvom effekterne medieret af CB 1 , hovedsageligt i centralnervesystemet, er blevet grundigt undersøgt, er de effekter , der medieres af CB 2 , ikke lige veldefinerede.
Prænatal cannabiseksponering (PCE) har vist sig at forstyrre det føtale endogene cannabinoide signalsystem. Denne forstyrrelse har ikke vist sig direkte at påvirke neurodevelopment eller forårsage livslang kognitiv, adfærdsmæssig eller funktionel abnormitet, men det kan disponere afkom for abnormiteter i kognition og ændret emotionality fra postnatale faktorer. Derudover kan PCE ændre ledninger i hjernekredsløb i fosterudvikling og forårsage betydelige molekylære ændringer i neurodevelopmental programmer, der kan føre til neurofysiologiske lidelser og adfærdsmæssige abnormiteter.
Cannabinoid behandlinger
Syntetisk tetrahydrocannabinol (THC) er ordineret under INN dronabinol eller varemærket Marinol til behandling af opkastning og for at øge appetitten , hovedsageligt hos mennesker med AIDS samt til ildfast kvalme og opkastning hos mennesker, der gennemgår kemoterapi . Brug af syntetisk THC bliver mere og mere almindeligt, da de kendte fordele bliver mere fremtrædende inden for den medicinske industri. THC er også en aktiv ingrediens i nabiximols , et specifikt ekstrakt af cannabis, der blev godkendt som et botanisk lægemiddel i Det Forenede Kongerige i 2010 som en mundspray for mennesker med multipel sklerose for at lindre neuropatisk smerte , spasticitet , overaktiv blære og andre symptomer.
Ligander
Bindende affinitet og selektivitet af cannabinoide ligander
| CB 1 affinitet (K i ) | Effekt over for CB 1 | CB 2 affinitet (K i ) | Effekt over for CB 2 | Type | Referencer | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Anandamid | 78nM | Delvis agonist | 370nM | ? | Endogent | |
| N-Arachidonoyl dopamin | ? | Agonist | ? | ? | Endogent | |
| 2-Arachidonoylglycerol | ? | Fuld agonist | ? | ? | Endogent | |
| 2-Arachidonylglycerylether | 21 nM | Fuld agonist | 480nM | Fuld agonist | Endogent | |
| Δ-9-Tetrahydrocannabinol | 10nM | Delvis agonist | 24nM | Delvis agonist | Fytogen | |
| EGCG | 33,6μM | Agonist | > 50μM | ? | Fytogen | |
| Yangonin | 0,72 μM | ? | > 10 μM | ? | Fytogen | |
| AM-1221 | 52,3 nM | Agonist | 0,28nM | Agonist | Syntetisk | |
| AM-1235 | 1,5 nm | Agonist | 20,4nM | Agonist | Syntetisk | |
| AM-2232 | 0,28nM | Agonist | 1,48nM | Agonist | Syntetisk | |
| UR-144 | 150nM | Fuld agonist | 1.8nM | Fuld agonist | Syntetisk | |
| JWH-007 | 9.0nM | Agonist | 2,94nM | Agonist | Syntetisk | |
| JWH-015 | 383nM | Agonist | 13,8 nM | Agonist | Syntetisk | |
| JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Fuld agonist | 2,94 ± 2,65 nM | Fuld agonist | Syntetisk |
Se også
- Cannabinoidreceptorantagonist
- Endocannabinoidforstærker
- Endocannabinoid genoptagelseshæmmer
- Cannabidiol
- Virkninger af cannabis
Referencer
eksterne links
- Cannabinoid+receptorer på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)