Cobicistat - Cobicistat
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Tybost |
| Andre navne | GS-9350 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a616029 |
| Licensdata | |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 40 H 53 N 7 O 5 S 2 |
| Molar masse | 776,03 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Cobicistat , der sælges under varemærket Tybost , er en medicin til behandling af human immundefektvirusinfektion ( HIV/AIDS ). Dets vigtigste virkningsmekanisme er gennem inhibering af humane CYP3A -proteiner.
Lignende ritonavir (Norvir), cobicistat er af interesse for dets evne til at hæmme leverenzymer der metabolisere andre medikamenter anvendes til behandling af HIV, navnlig elvitegravir , en HIV integraseinhibitor . Ved at kombinere cobicistat med elvitegravir opnås højere koncentrationer af sidstnævnte i kroppen med lavere dosering, hvilket teoretisk øger elvitegravirs virale undertrykkelse, samtidig med at dets negative bivirkninger reduceres. I modsætning til ritonavir, den eneste anden booster, der er godkendt til brug som en del af HAART , har cobicistat ingen egen anti-HIV-aktivitet.
Cobicistat er en komponent i tre kombinationsbehandlinger med fire lægemidler med fast dosis. Den første, elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxil , markedsføres som Stribild og blev godkendt af FDA i august 2012 til brug i USA. Det andet, elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid, markedsføres som Genvoya og blev godkendt af FDA i november 2015 til brug i USA. Både Stribild og Genvoya ejes af Gilead Sciences . Det tredje, cobicistat, darunavir, emtricitabin og tenofoviralafenamid, markedsføres som Symtuza og blev godkendt af FDA 17. juli 2018 og ejes af Janssen Pharmaceuticals .
Der findes også en fastdosis kombination af cobicistat og proteasehæmmer darunavir ( darunavir/cobicistat ; markedsført som Prezcobix af Janssen Therapeutics) og en kombination med fast dosis af cobicistat og proteasehæmmer atazanavir ( atazanavir/cobicistat ; markedsført som Evotaz by Bristol-Myers Squibb ). Både Prezcobix og Evotaz blev godkendt af FDA i januar 2015.
Cobicistat er en potent hæmmer af cytochrom P450 3A -enzymer, herunder den vigtige CYP3A4 -undertype. Det hæmmer også intestinale transportproteiner , øger den totale absorption af flere HIV-lægemidler, herunder atazanavir , darunavir , og tenofovir alafenamide .
Kemi
Cobicistat er et lægemiddel analog af ritonavir , hvori valin -delen er udskiftet med en 2-morpholinoethyl gruppe, og rygraden hydroxylgruppen fjernes. Disse ændringer eliminerer effektivt anti-HIV-aktiviteten af ritonavir og bevarer dens hæmmende virkninger på CYP3A-isozymfamilien af proteiner. Cobicistat er derfor i stand til at øge plasmakoncentrationen af andre co-administrerede anti-HIV-lægemidler uden risiko for at forårsage kobicistatresistente mutationer i HIV-viruset.
Syntese
Cobicistat kan syntetiseres ud fra et vilkårligt antal kommercielt tilgængelige udgangsmaterialer. Syntesen vist nedenfor anvender L-methionin og bromeddikesyre som udgangsmaterialer.
Opdagelse og udvikling
Cobicistat blev udviklet gennem struktur-aktivitetsrelationsundersøgelser ved hjælp af ritonavir og desoxyritonavir som blyforbindelser. Disse undersøgelser blev udført af forskere fra Gilead Sciences og optimerede ritonavir til en kraftig CYP3A-hæmmer uden anti-HIV-aktivitet. Cobicistat viser kraftig, selektiv inhibering af CYP3A -isozymfamilien ( IC 50 0,15 μM) sammenlignet med nogle CYP1A- og CYP2C -isozymer. Da cobicistat blev opdaget ved hjælp af struktur-aktivitet-forholdsundersøgelser, er dens CYP3A-binding stadig dårligt forstået; forskning om protein-ligand-interaktionerne mellem CYP3A4 og ritonavir-analoger viser imidlertid, at CYP 3A4-rester Ile369 , Ala370 , Met371 samt Arg105 og Ser119 spiller en vigtig rolle i ritonavir-analog hæmning af CYP3A4.
Referencer
eksterne links
- "Cobicistat" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.