Kryoglobulinæmi - Cryoglobulinemia

Kryoglobulinæmi
Andre navne Kryoglobulinæmi, kryoglobulinæmisk sygdom
Cryoglobulinemia2.jpg
Specialitet Hæmatologi

Kryoglobulinæmi er en medicinsk tilstand, hvor blodet indeholder store mængder patologiske koldsensitive antistoffer kaldet kryoglobuliner - proteiner (for det meste selv immunglobuliner ), der bliver uopløselige ved reducerede temperaturer. Dette skal kontrasteres med kolde agglutininer , som forårsager agglutination af røde blodlegemer .

Kryoglobuliner udfældes typisk (klumper sammen) ved temperaturer under normal kropstemperatur - 37 grader Celsius (99 grader Fahrenheit) - og opløses igen, hvis blodet opvarmes. Den udfældede klump kan blokere blodkar og få tæer og fingre til at blive gangrenøse . Selvom denne sygdom almindeligvis kaldes kryoglobulinæmi i den medicinske litteratur, betegnes den bedre kryoglobulinæmisk sygdom af to grunde: 1) kryoglobulinæmi bruges også til at indikere kredsløbet af (normalt lave niveauer af) cryoglobuliner i fravær af nogen symptomer eller sygdom og 2) raske individer kan udvikle forbigående asymptomatisk kryoglobulinæmi efter visse infektioner.

I modsætning til disse godartede forekomster af cirkulerende kryoglobuliner involverer kryoglobulinæmisk sygdom tegn og symptomer på udfældning af kryoglobuliner og er ofte forbundet med forskellige præmaligne , ondartede , infektiøse eller autoimmune sygdomme, der er den underliggende årsag til produktion af cryoglobulinerne.

Klassifikation

Siden den første beskrivelse af kryoglobulinæmi i forbindelse med den kliniske triade af hudpurpura , ledsmerter og svaghed af Meltzer et al. i 1967 er procentdelen af ​​kryoglobulinæmiske sygdomme beskrevet som essentiel kryoglobulinæmi eller idiopatisk kryoglobulinæmi, dvs. kryoglobulinæmisk sygdom, der ikke er forbundet med en underliggende lidelse, faldet. I øjeblikket viser det sig, at de fleste tilfælde af denne sygdom er associeret med premaligne, ondartede, infektiøse eller autoimmune lidelser, der er de kendte eller formodede årsager til produktion af cryoglobuliner. Denne form for ikke-essentiel eller ikke-idiopatisk kryoglobulinæmisk sygdom er klassisk grupperet i tre typer i henhold til Brouet-klassificeringen. Klassificeringen skelner mellem tre undertyper af kryoglobulinæmiske sygdomme baseret på to faktorer, klassen af ​​immunglobuliner i kryoglobulinet og sammenhængen mellem den kryoglobulinæmiske sygdom og anden lidelse. Den følgende tabel viser disse tre typer kryoglobulinæmisk sygdom, der er karakteriseret på de monoklonale immunglobulin (er), der omfatter det involverede kryoglobulin, procentdel af samlede tilfælde af kryoglobulinæmisk sygdom og klasse af lidelser forbundet for hver type.

Type Sammensætning Procent af sager Forbindelse med andre sygdomme
Type I Monoklonalt IgG, IgM, IgA eller deres lette K- eller λ-kæder 10-15% Hæmatologiske sygdomme, især MGUS , ulmende multipelt myelom , multipelt myelom , Waldenströms makroglobulinæmi og kronisk lymfocytisk leukæmi
Type II Monoklonalt IgM plus polyklonalt IgG eller sjældent IgA 50–60% Infektiøse sygdomme, især hepatitis C- infektion, HIV- infektion og hepatitis C og HIV-coinfektion ; hæmatologiske sygdomme, især B-celleforstyrrelser; autoimmune sygdomme
Type III Polyklonalt IgM plus polyklonalt IgG eller IgA 25-30% Autoimmune sygdomme , især Sjögrens syndrom og mindre almindelig systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis ; infektiøse sygdomme, især HCV- infektion

De monoklonale eller polyklonale IgM-proteiner involveret i type II og III kryoglobulinæmisk sygdom har reumatoid faktoraktivitet . Dvs. de binder til polyklonale immunoglobuliner, aktivere blodet komplementsystemet , og derved danne vævsaflejringer, der indeholder IgM, IgG (eller, sjældent, IgA), og komponenter af komplementsystemet, herunder især komplement komponent 4 . Den vaskulære aflejring af disse typer af cryoglobulinholdige immunkomplekser og komplement kan forårsage et klinisk syndrom af kutan vaskulitis i små kar karakteriseret ved systemisk vaskulitis og betændelse kaldet kryoglobulinæmisk vaskulitis . Følgelig grupperes type II og type III kryoglobulinæmiske sygdomme ofte sammen og betegnes som blandet kryoglobulinæmi eller blandet kryoglobulinæmisk sygdom. Det monoklonale IgM, der er involveret i type I kryoglobulinæmiske sygdomme, mangler reumatoid faktoraktivitet.

Nyere proteinopløsningsmetoder med høj opløsning har påvist en lille monoklonal immunglobulinbestanddel i type III kryoglobuliner og / eller en mikro-heterogen sammensætning af oligo-klonale (dvs. mere end én monoklonale) immunglobulinkomponenter eller immunglobuliner med strukturer, der ikke passer ind i nogen klassifikationer i kryoglobuliner af ~ 10% af type II og III sygdomstilfælde. Det er blevet foreslået, at disse tilfælde betegnes som en mellemliggende type II-III-variant af kryoglobulinæmisk sygdom, og at nogle af type III-tilfælde associeret med ekspressionen af ​​lave niveauer af en eller flere isotyper af cirkulerende monoklonalt immunglobulin (er) er i overgang til type II sygdom.

tegn og symptomer

De kliniske træk ved kryoglobulinæmisk sygdom kan afspejle dem, der ikke kun skyldes cirkulationen af ​​cryoglobuliner, men også til enhver underliggende hæmatologisk præmalignet eller ondartet lidelse, infektiøs sygdom eller autoimmunt syndrom. De følgende afsnit af kliniske træk fokuserer på dem, der tilskrives kryoglobulinerne. Cryoglobuliner forårsager vævsskade ved tre mekanismer; de kan:

  • a) øge blodviskositeten og derved reducere blodgennemstrømningen til væv for at forårsage hyperviskositetssyndromet (dvs. hovedpine, forvirring, sløret eller tab af syn, høretab og epistaxis ;
  • b) aflejring i små arterier og kapillærer, hvorved disse blodkar tilsluttes og forårsager infarkt og nekrose af væv, herunder især hud (f.eks. ører), distale ekstremiteter og nyrer;
  • c) i type II og type III sygdom, deponere på endotelet i blodkar og aktivere blodkomplementsystemet til dannelse af proinflammatoriske elementer, såsom C5a, hvorved den systemiske vaskulære inflammatoriske reaktion kaldes kryoglobulinæmisk vaskulitis initieres .

Essentiel kryoglobulinæmisk sygdom

Tegn og symptomer i de stadig sjældnere tilfælde af kryoglobulinæmisk sygdom, der ikke kan tilskrives en underliggende sygdom, ligner generelt dem hos patienter, der lider af type II og III (dvs. blandet) kryoglobulinæmisk sygdom.

Type I kryoglobulinæmisk sygdom

Tegn og symptomer på grund af kryoglobuliner af type I sygdom afspejler hyperviskositet og aflejring af cryoglobuliner i blodkarrene, som reducerer eller stopper blodperfusion til væv. Disse hændelser forekommer især i tilfælde, hvor blodkryoglobulinniveauer af monoklonalt IgM er høje hos patienter med IgM MGUS, ulmende Waldenströms makroglobulinæmi eller Waldenströms makroglobulinæmi og i usædvanlige tilfælde, hvor niveauerne af monoklonal IgA, IgG, fri κ lette kæder eller fri λ lys kæder er ekstremt høje hos patienter med ikke-IgM MGUS, ikke-IgM ulmende multipelt myelom eller multipelt myelom. Afbrydelsen af ​​blodgennemstrømningen til neurologiske væv kan forårsage symptomer på forvirring, hovedpine, høretab og perifer neuropati . Afbrydelse af blodgennemstrømningen til andre væv i type I sygdom kan forårsage kutane manifestationer af purpura , blå misfarvning af arme eller ben (acrocyanosis) , nekrose, sår og livedo reticularis ; spontan næseblod , ledsmerter , membranoproliferativ glomerulonephritis ; og kardiovaskulære forstyrrelser såsom åndenød, utilstrækkelige iltniveauer i blodet (hypoxæmi) og kongestiv hjertesvigt .

Type II og III kryoglobulinæmisk sygdom

Type II og III (eller blandet eller variant) kryoglobulinæmisk sygdom kan også have symptomer og tegn på blod hyperviskositetssyndrom og aflejring af cryoglobuliner i blodkar, men inkluderer også dem, der kan tilskrives kryoglobulinæmisk vaskulitis. " Meltzers triade " af håndgribelig purpura , ledsmerter og generaliseret svaghed forekommer hos ~ 33% af patienter, der har type II eller type III sygdom. En eller flere hudlæsioner inklusive palpabel purpura, sår, digital koldbrand og områder med nekrose forekommer i 69-89% af disse tilfælde med blandet sygdom (se vedhæftet fotografi); mindre almindelige fund inkluderer smertefuld perifer neuropati (ofte manifesteret som mononeuritis multiplex i 19-44% af tilfældene), nyresygdom (primært membranoproliferativ glomerulonephritis (30%), ledsmerter (28%) og, mindre almindeligt, tør øjensyndrom , Raynaud fænomen (dvs. episodisk smertefuld reduktion i blodgennemstrømningen til fingre og tæer). Mens glomerulonephritis, der forekommer ved blandet sygdom, synes at være på grund af inflammatorisk vaskulitis, forekommer glomerulonephritis, der forekommer ved type I sygdom på grund af afbrydelsen af ​​blodgennemstrømningen. , infektiøse og autoimmune sygdomme, der ligger til grund for type II kryoglobulinæmisk sygdom, og de infektiøse og autoimmune sygdomme, der ligger til grund for type III kryoglobulinæmisk sygdom, er også kritiske dele af sygdommens kliniske fund.

Mekanisme

Cryoglobuliner

Kryoglobuliner består af en eller flere af de følgende bestanddele: monoklonalt eller polyklonalt IgM , IgG , IgA antistoffer, monoklonale κ eller Å frie lette kæder dele af disse antistoffer og proteiner i blodet komplementsystemet , især komplementbestanddel 4 (C4). De særlige involverede komponenter er en afspejling af de lidelser, der er forbundet med og anses for at være årsagen til den kryoglobulinæmiske sygdom. Kryoglobulinsammensætningerne og forstyrrelsesforeningerne ved kryoglobulinæmisk sygdom er som følger:

Diagnose

Kryoglobulinæmi og kryoglobulinæmisk sygdom skal skelnes fra kryofibrinogenæmi eller cryofibrinogenemisk sygdom, tilstande der involverer koldinduceret intravaskulær aflejring af cirkulerende native fibrinogener. Disse molekyler udfældes ved lavere temperaturer (f.eks. 4 ° C). Da kryofibrinogener er til stede i plasma, men stærkt forarmet i serum, er nedbørstest for dem positive i plasma, men negative i serum. Kryofibrinogenæmi findes lejlighedsvis i tilfælde af kryoglobulinæmisk sygdom. Kryoglobulinæmisk sygdom skal også skelnes fra forfrysninger såvel som adskillige andre tilstande, der har en klinisk (især kutan) præsentation, der ligner kryoglobulinæmisk sygdom, men som ikke forværres af kold temperatur, fx dysfibrinogenæmi og dysfibrinogenæmisk sygdom (tilstande, der involverer intravaskulær aflejring af genetisk abnorm cirkulerende fibrinogener), purpura fulminans , kolesterolemboli , warfarinnekrose , ecthyma gangrenosum og forskellige hyperkoagulerbare tilstande .

Reumatoid faktor er en følsom test for kryoglobulinæmi. De udfældede kryoglobuliner undersøges ved immunoelektroforese og immunfiksering for at detektere og kvantificere tilstedeværelsen af ​​monoklonalt IgG, IgM, IgA, κ let kæde eller λ let kæde immunoglobiner. Andre rutinemæssige tests inkluderer måling af niveauer af reumatoid faktoraktivitet i blodet, komplement C4, andre komplementkomponenter og hepatitisk C-antigen . Biopsier af hudlæsioner og, hvor det er angivet, nyre eller andet væv kan hjælpe med at bestemme karens sygdom (immunoglobulinaflejring, kryoglobulinæmisk vaskulitis eller i tilfælde, der viser tilstedeværelsen af ​​cryfibrinogenæmi, fibrinogenaflejring. Under alle omstændigheder yderligere studier til bestemme tilstedeværelsen af ​​hæmatologiske, infektioner og autoimmune lidelser udføres på basis af disse fund såvel som i hvert tilfælde kliniske fund.

Behandling

Alle patienter med symptomatisk kryoglobulinæmi rådes til at undgå eller beskytte deres ekstremiteter mod udsættelse for kolde temperaturer. Køleskabe, frysere og klimaanlæg udgør farer ved en sådan eksponering.

Asymptomatisk kryoglobulinæmi

Enkeltpersoner, der viser sig at have cirkulerende kryoglobuliner, men ingen tegn eller symptomer på kryoglobulinæmiske sygdomme, bør vurderes for muligheden for, at deres cryoglobulinæmi er et forbigående svar på en nylig eller forsvindende infektion. Dem med en historie med nylig infektion, der også har en spontan og fuld opløsning af deres kryoglobulinæmi, behøver ikke yderligere behandling. Personer uden en infektionshistorie og ikke viser opløsning af deres cryoglobulinæmi skal evalueres yderligere. Deres cryoglobuliner bør analyseres for deres sammensætning af immunglobulintype (r) og komplementkomponent (er) og undersøges for tilstedeværelsen af ​​de præmaligne og ondartede sygdomme forbundet med type I sygdom såvel som de infektiøse og autoimmune sygdomme forbundet med type II og type III sygdom. En undersøgelse udført i Italien på> 140 asymptomatiske individer fandt fem tilfælde af hepatitis C-relateret og et tilfælde af hepatitis b-relateret kryoglobulinæmi, hvilket indikerer, at en komplet klinisk undersøgelse af asymptomatiske individer med cryoglobulinæmi giver et middel til at finde personer med alvorlige, men potentielt behandlingsbare og endda helbredelige sygdomme. Personer, der ikke viser tegn på en sygdom, der ligger til grund for deres kryoglobulinæmi, og som forbliver asymptomatiske, skal følges nøje for eventuelle ændringer, der kan indikere udvikling af kryoglobulinæmisk sygdom.

Alvorlig symptomatisk kryoglobulinæmisk sygdom

Mennesker, der er ramt af de alvorligste, ofte livstruende komplikationer af kryoglobulinæmisk sygdom, kræver presserende plasmafarese og / eller plasmaudveksling for hurtigt at reducere de cirkulerende niveauer af deres cryoglobuliner. Komplikationer, der almindeligvis kræver denne intervention, inkluderer: hyperviskositetssygdom med alvorlige symptomer på neurologisk (fx slagtilfælde , mental svækkelse og myelitis ) og / eller kardiovaskulær (fx kongestiv hjertesvigt , hjerteinfarkt ) forstyrrelser; vaskulitis- drevet intestinal iskæmi , intestinal perforering, cholecystitis eller pancreatitis , der forårsager akutte mavesmerter, generel utilpashed, feber og / eller blodig afføring ; vaskulitis-drevne lungeforstyrrelser (fx hoste op blod , akut åndedrætssvigt , røntgen bevis for diffuse lungeinfiltrater forårsaget af diffus alveolær blødning ); og svær nyredysfunktion på grund af intravaskulær aflejring af immunglobuliner eller vaskulitis. Sammen med denne presserende behandling starter patienter med alvorlig symptomatisk behandling ofte til behandling af enhver underliggende sygdom; denne behandling suppleres ofte med antiinflammatoriske lægemidler, såsom kortikosteroider (fx dexamethason ) og / eller immunsuppressive lægemidler. Tilfælde, hvor der ikke er kendt nogen underliggende sygdom, behandles ofte med sidstnævnte kortikosteroid og immunsuppressive medicin.

Type I kryoglobulinæmisk sygdom

Behandling af type I sygdom er generelt rettet mod behandling af den underliggende præmaligne eller maligne lidelse (se plasmacelledyskrasi , Waldenströms makroglobulinæmi og kronisk lymfocytisk leukæmi ). Dette involverer passende kemoterapiregimer, der kan omfatte bortezomib (fremmer celledød ved apoptose i celler, der akkumulerer immunglobuliner) hos patienter med monoklonalt immunglobulin-induceret nyresvigt og rituximab (antistof rettet mod CD20 overfladeantigenbærende lymfocytter) hos patienter med Waldenstroms makroglobulonæmi).

Type II og III kryoglobulinæmisk sygdom

Behandling af blandet kryoglobulinæmisk sygdom svarer til type I sygdom og er rettet mod behandling af enhver underliggende lidelse. Dette inkluderer ondartede (især Waldenströms makroglobulinæmi i type II sygdom), infektiøse eller autoimmune sygdomme i type II og III sygdom. For nylig er der rapporteret om tegn på hepatitis C- infektion i de fleste tilfælde af blandet sygdom med en hyppighed på 70-90% i områder med høj forekomst af hepatitis C. Den mest effektive behandling for hepatitis C-associeret kryoglobulinæmisk sygdom består af en kombination af -virale lægemidler, pegyleret INFa og ribavirin ; udtømning af B-celler ved anvendelse af rituximab i kombination med antiviral terapi eller anvendt alene hos patienter, der er refraktære mod antiviral terapi, har også vist sig at være en succes i behandlingen af ​​den hepatitis C-associerede sygdom. Data om behandling af andre infektiøse årsager end hepatitis C for den blandede sygdom er begrænsede. En nuværende anbefaling behandler den underliggende sygdom med passende antivirale, antibakterielle eller antisvampemidler, hvis de findes; i tilfælde, der er ildfaste over for et passende lægemiddel, kan tilsætningen af immunsuppressive lægemidler til det terapeutiske regime forbedre resultaterne. Blandet kryoglobulinæmisk sygdom forbundet med autoimmune lidelser behandles med immunsuppressive lægemidler: kombination af et kortikosteroid med enten cyclophosphamid , azathioprin eller mycophenolat eller kombination af et kortikosteroid med rituximab er blevet anvendt med succes til behandling af blandet sygdom forbundet med autoimmune lidelser.

Se også

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer