Curare - Curare

Chondrodendron tomentosum , hovedkildeplante for 'Tube Curare' og hovedkilde for D-tubocurarine (DTC), alkaloid, der udgør medicinsk curare.
Strychnos toxifera , de Strychnos art, som den primære kilde til 'Calabash Curare' og dens vigtigste aktive bestanddel - alkaloid toxiferine

Curare ( / kʊrɑːri / eller / kjʊrɑːri / ; koo-Rah-ree eller Kyo-Rah-ree ) er en fælles betegnelse for forskellige plante-ekstrakt alkaloid pil giftstoffer oprindelse fra oprindelige folk i Central- og Sydamerika . Curare bruges som lammende middel til jagt og til terapeutiske formål og bliver kun aktiv ved en direkte sårforurening med en giftpil eller pil eller via injektion. Disse giftstoffer fungerer ved at hæmme konkurrencedygtigt og reversibelt den nikotiniske acetylcholinreceptor (nAChR), som er en undertype af acetylcholinreceptor, der findes ved det neuromuskulære kryds . Dette forårsager svaghed i skeletmusklerne og, når det administreres i en tilstrækkelig dosis, til sidst død ved kvælning på grund af lammelse af mellemgulvet . Curare fremstilles ved at koge barken af ​​en af ​​snesevis af plantealkaloidkilder og efterlade en mørk, tung pasta, der kan påføres pil eller pilhoveder. Historisk set har curare været brugt som en effektiv behandling af stivkrampe eller strykninforgiftning og som et lammende middel til kirurgiske indgreb.

Historie

Ordet 'curare' stammer fra wurari , fra Carib -sproget i Macusi i Guyana. Det har sin oprindelse i Carib -sætningen "mawa cure", der betyder Mawa -vinstokken , videnskabeligt kendt som Strychnos toxifera . Curare er også kendt blandt oprindelige folk som Ampi, Woorari, Woorara, Woorali, Wourali, Wouralia, Ourare, Ourari, Urare, Urari og Uirary.

Klassifikation

I første omgang forsøgte farmakolog Rudolf Boehms 1895 at klassificere de forskellige alkaloidgifte baseret på de beholdere, der blev brugt til deres fremstilling. Under denne undersøgelse mente han, at curare kunne kategoriseres i tre hovedtyper som vist nedenfor. Uanset hvor nyttig den så ud, blev den hurtigt forældet. Richard Gill, en plantesamler, fandt ud af, at de oprindelige folk begyndte at bruge en række containere til deres curare -præparater, og fremover ugyldiggjorde Boehms klassifikationsgrundlag.

  • Tube or bamboo curare: Denne gift findes hovedsageligt af toksinet D-tubocurarine , pakket ned i hule bambusrør afledt af Chondrodendron og andre slægter i Menispermaceae . Ifølge deres LD 50 -værdier menes tube curare at være den mest giftige.
  • Pot curare: Hovedsageligt sammensat af alkaloidkomponenter protocurarine (den aktive ingrediens), protocurine (en svag toksicitet) og protocuridin (ikke-toksisk) fra både Menispermaceae og Loganiaceae /Strychnaceae. Denne undertype findes oprindeligt pakket i terrakottagryder .
  • kalebass eller græskar curare: Denne gift består hovedsageligt af C -toxiferin I og er oprindeligt pakket ned i hule græskar fra Loganiaceae/Strychnaceae alene.

Manske observerede også i sin Alkaloider fra 1955 :

Resultaterne af det tidlige [før 1900] arbejde var meget unøjagtige på grund af kompleksiteten og variationen i sammensætningen af ​​de involverede blandinger af alkaloider ... disse var urene, ikke-krystallinske alkaloider ... Næsten alle curare-præparater var og er komplekse blandinger, og mange af de fysiologiske handlinger, der tilskrives de tidlige karariserende præparater, skyldes utvivlsomt urenheder, især andre tilstedeværende alkaloider. Curare -præparaterne anses nu for at være af to hovedtyper, dem fra Chondrodendron eller andre medlemmer af Menispermaceae -familien og dem fra Strychnos, en slægt af familien Loganiaceae [nu Strychnaceae]. Nogle præparater kan indeholde alkaloider fra begge ... og størstedelen har andre sekundære ingredienser.

Jagtanvendelser

Curare blev brugt som en lammende gift af mange sydamerikanske oprindelige folk. Da det var for dyrt at blive brugt i krigsførelse, blev curare hovedsageligt brugt under jagt. Byttet blev skudt af pile eller blowgun -dart dyppet i curare, hvilket førte til kvælning på grund af ofrets respiratoriske muskels manglende evne til at trække sig sammen. Specielt blev giften brugt af øens kariber , oprindelige folk på de mindre Antiller i Caribien , på spidserne af deres pile. Hertil kommer, at Yagua folk , oprindelige til Colombia og nordøstlige Peru, der almindeligvis anvendes disse giftstoffer i deres pusterør til mål bytte 30 til 40 Skridt væk.

På grund af dens popularitet blandt de oprindelige folk som et middel til at lamme bytte, ville visse stammer skabe monopoler fra curare -produktion. Således blev curare et symbol på rigdom blandt de oprindelige befolkninger.

I 1596, Sir Walter Raleigh nævnte pil gift i sin bog Opdagelsen af den store, rige og smukke Empire Guyana (der vedrører hans rejser i Trinidad og Guayana ), selvom giften han beskrev muligvis ikke var curare. I 1780 opdagede Abbe Felix Fontana, at det virkede på de frivillige muskler frem for nerverne og hjertet. I 1832 gav Alexander von Humboldt den første vestlige beretning om, hvordan toksinet blev fremstillet af planter af indfødte i Orinoco -floden.

Curare dart og dirrer fra Amazonas regnskov .

I løbet af 1811–1812 eksperimenterede Sir Benjamin Collins Brody med curare ( woorara ). Han var den første til at vise, at curare ikke dræber dyret, og genopretningen er fuldstændig, hvis dyrets åndedræt opretholdes kunstigt. I 1825 beskrev Charles Waterton et klassisk eksperiment, hvor han holdt en kureret kvindelig æsel i live ved kunstigt åndedræt med en bælge gennem en tracheostomi . Waterton krediteres også for at have bragt curare til Europa. Robert Hermann Schomburgk , der var uddannet botaniker, identificerede vinstokken som en af ​​slægten Strychnos og gav den det nu accepterede navn Strychnos toxifera .

Medicinsk brug

George Harley (1829–1896) viste i 1850, at curare ( wourali ) var effektiv til behandling af stivkrampe og strykninforgiftning . I 1857 offentliggjorde Claude Bernard (1813–1878) resultaterne af sine eksperimenter, hvor han demonstrerede, at curares virkningsmekanisme var et resultat af interferens i ledningen af nerveimpulser fra motornerven til skeletmuskulaturen , og at dette interferens forekom ved det neuromuskulære kryds . Fra 1887 blev Burroughs Wellcome -kataloget opført under dets 'Tabloids' -mærke, 112 -korn (5,4  mg) curare -tabletter (pris: 8  shilling) til brug ved fremstilling af en opløsning til injektion med indsprøjtning. I 1914 beskrev Henry Hallett Dale (1875–1968) acetylcholins fysiologiske virkninger . Efter 25 år viste han, at acetylcholin er ansvarlig for neuromuskulær transmission , som kan blokeres af curare.

1800 -tals skildring af jagt med slagvåben i Amazonas regnskov.

Det mest kendte og historisk vigtigste (på grund af dets medicinske anvendelser) toksin er d- tubocurarin . Det blev isoleret fra det rå stof - fra en museumsprøve af curare - i 1935 af Harold King of London, der arbejdede i Sir Henry Dales laboratorium. King etablerede også sin kemiske struktur. Pascual Scannone, en venezuelansk anæstesilæge, der uddannede og specialiserede sig i New York City, foretog omfattende undersøgelser af curare som et muligt lammende middel for patienter under kirurgiske indgreb. I 1942 blev han den første person i hele Latinamerika til at bruge curare under en medicinsk procedure, da han med succes udførte en tracheal intubation hos en patient, til hvem han administrerede curare til muskellammelse på El Algodonal Hospital i Caracas, Venezuela.

Efter introduktionen i 1942 blev curare/curare-derivater et meget udbredt lammende middel under medicinske og kirurgiske procedurer. I medicin er curare blevet afløst af en række curare-lignende midler, såsom pancuronium , der har en lignende farmakodynamisk profil, men færre bivirkninger.

Kemisk struktur

De forskellige komponenter i curare er organiske forbindelser klassificeret som enten isoquinolin eller indol alkaloider. Tubocurarine er en af ​​de vigtigste aktive komponenter i den sydamerikanske dartgift . Som alkaloid er tubocurarin en naturligt forekommende forbindelse, der består af nitrogenholdige baser, selvom alkaloids kemiske struktur er meget variabel.

Lignende funktionelle grupper blandt de tre forbindelser gør det muligt for curare at binde til acetylcholinreceptorer.

Som de fleste alkaloider består tubocurarin og C -toxiferin af et cyklisk system med et nitrogenatom i en amingruppe . På den anden side, mens acetylcholin ikke indeholder et cyklisk system, indeholder det en amingruppe. På grund af denne amingruppe kan curare -alkaloider let binde sig til det aktive sted for receptorer for acetylcholin (ACh) ved det neuromuskulære kryds, hvilket blokerer nerveimpulser fra at blive sendt til skeletmusklerne og effektivt lammet musklerne i kroppen.

Farmakologiske egenskaber

Et neuromuskulært kryds . Curare blokerer Ach -receptorer (nederst til venstre).

Curare er et eksempel på en ikke-depolariserende muskelafslappende middel, der blokerer den nikotiniske acetylcholinreceptor (nAChR) , en af ​​de to typer acetylcholin (ACh) -receptorer , ved det neuromuskulære kryds . Curares hovedtoksin, d-tubocurarin , indtager den samme position på receptoren som ACh med samme eller større affinitet og fremkalder ingen respons, hvilket gør den til en konkurrencedygtig antagonist . Modgiften til curare forgiftning er en acetylcholinesterase (AChE) hæmmer (anti-cholinesterase), såsom fysostigmin eller neostigmin . Ved at blokere ACh -nedbrydning øger AChE -hæmmere mængden af ​​ACh i det neuromuskulære kryds; den akkumulerede ACh vil derefter korrigere for effekten af ​​curare ved at aktivere receptorer, der ikke blokeres af toksin i en højere hastighed.

Starttiden varierer fra inden for et minut (for tubocurarin ved intravenøs administration , trænger ind i en større vene) til mellem 15 og 25 minutter (for intramuskulær administration , hvor stoffet påføres i muskelvæv).

Det er ufarligt, hvis det tages oralt, fordi curare -forbindelser er for store og stærkt ladede til at passere gennem fordøjelseskanalen for at blive absorberet i blodet. Af denne grund kan folk roligt spise curare-forgiftet bytte, og det har ingen effekt på dets smag.

Bedøvelse

Isolerede forsøg på at bruge curare under anæstesi dateres tilbage til 1912 af Arthur Lawen fra Leipzig, men curare kom til anæstesi via psykiatri ( electroplexy ). I 1939 brugte Abram Elting Bennett det til at ændre metrazol -induceret krampagtig terapi . Muskelafslappende midler bruges af moderne anæstesi af mange årsager, såsom at give optimale driftsbetingelser og lette intubation af luftrøret. Inden muskelafslappende midler skulle anæstesilæger bruge større doser af bedøvelsesmidlet, såsom ether , chloroform eller cyclopropan for at nå disse mål. Sådan dyb bedøvelse risikerede at dræbe patienter, der var ældre eller havde hjertesygdomme.

Kilden til curare i Amazonas blev først undersøgt af Richard Evans Schultes i 1941. Siden 1930'erne blev den brugt på hospitaler som et muskelafslappende middel . Han opdagede, at forskellige former for curare krævede hele 15 ingredienser, og med tiden hjalp det med at identificere mere end 70 arter, der producerede stoffet.

I 1940'erne blev det brugt et par gange under operationen, da det fejlagtigt blev antaget at være et smertestillende eller bedøvelsesmiddel. Patienterne rapporterede, at de følte smerteens fulde intensitet, selvom de ikke var i stand til at gøre noget ved det, da de i det væsentlige var lammede.

Den 23. januar 1942 gav Harold Griffith og Enid Johnson et syntetisk præparat af curare (Intercostrin/Intocostrin) til en patient, der gennemgik en blindtarmsoperation (for at supplere konventionel anæstesi). Sikrere curare-derivater, såsom rocuronium og pancuronium , har afløst d-tubocurarin til anæstesi under operationen. Når det bruges sammen med halothan d-tubocurarine kan forårsage et kraftigt fald i blodtrykket hos nogle patienter, da begge lægemidler er ganglionblokkere . Det er imidlertid mere sikkert at bruge d-tubocurarine med ether .

I 1954 blev der offentliggjort en artikel af Beecher og Todd, der antydede, at brugen af muskelafslappende midler (medicin ligner curare) øgede døden på grund af anæstesi næsten seksdoblet. Dette blev tilbagevist i 1956.

Moderne anæstesilæger råder over en række forskellige muskelafslappende midler til brug i anæstesi. Evnen til at producere muskelafslapning uanset sedation har givet anæstesilæger mulighed for at justere de to effekter uafhængigt og på flugt for at sikre, at deres patienter er sikkert bevidstløse og tilstrækkeligt afslappede til at tillade kirurgi. Brugen af neuromuskulære blokerende lægemidler medfører risikoen for anæstesibevidsthed .

Plantekilder

Der er snesevis af planter, hvorfra isoquinolin og indolalkaloider med curariserende virkninger kan isoleres, og som blev udnyttet af oprindelige stammer i Central- og Sydamerika til produktion af pilgifte. Blandt dem er:

I familien Menispermaceae :

Andre familier:

Nogle planter i familien Aristolochiaceae er også blevet rapporteret som kilder.

Alkaloider med curare-lignende aktivitet er til stede i planter af fabelagtige slægten Erythrina .

Toksicitet

Toksiciteten af ​​curare alkaloider hos mennesker er ikke fastslået. Administration skal foregå parenteralt , da gastrointestinal absorption er ineffektiv.

LD50 (mg/kg)

human: 0,735 est. (form og indgivelsesmåde ikke angivet)

mus: gryde: 0,8–25; tubo: 5-10; kalebas: 2–15.

Forberedelse

I 1807 fremlagde Alexander von Humboldt den første øjenvidne-beretning om forberedelse af curare. En blanding af unge barkafskrabninger af Strychnos -planten, andre rengjorte plantedele og lejlighedsvis slangegift koges i vand i to dage. Denne væske sigtes derefter og inddampes for at danne en mørk, tung, tyktflydende pasta, der senere skulle testes for dens styrke. Denne curare pasta blev beskrevet som meget bitter i smagen.

I 1938 indsamlede Richard Gill og hans ekspedition prøver af forarbejdet curare og beskrev dets metode til traditionel forberedelse; en af ​​plantearterne, der blev brugt på det tidspunkt, var Chondrodendron tomentosum .

Hjælpestoffer

Forskellige irriterende urter, stikkende insekter, giftige orme og forskellige dele af padder og krybdyr tilføjes til præparatet. Nogle af disse fremskynder begyndelsen af ​​virkningen eller øger toksiciteten; andre forhindrer såret i at helbrede eller blodet koagulerer.

Diagnose og behandling af curare forgiftning

Curare-forgiftning kan angives ved typiske tegn på neuromuskulært blokerende lægemidler såsom lammelse, herunder respiration, men ikke direkte påvirker hjertet.

Curare-forgiftning kan håndteres ved kunstigt åndedræt, såsom mund-til-mund-genoplivning . I en undersøgelse af 29 hærfrivillige, der var lammet af curare, lykkedes kunstigt åndedræt at holde en iltmætning på altid over 85%, et niveau, hvor der ikke er tegn på ændret bevidsthedstilstand . Alligevel efterligner curare forgiftning det totale låste syndrom ved, at der er lammelse af hver frivilligt kontrolleret muskel i kroppen (inklusive øjnene), hvilket gør det praktisk talt umuligt for offeret at bekræfte bevidstheden, mens den er lammet.

Spontan vejrtrækning genoptages efter udgangen af virkningsvarigheden af curare, som generelt er mellem 30 minutter og 8 timer, afhængig af varianten af toksinet og dosering. Hjertemusklen påvirkes ikke direkte af curare, men hvis der er gået mere end fire til seks minutter siden åndedrætsstop, kan hjertemusklen stoppe med at fungere ved iltmangel, hvilket gør kardiopulmonal genoplivning inklusive brystkompressioner nødvendig.

Kemisk modgift

Da tubocurarin og de andre komponenter i curare binder reversibelt til ACh -receptorerne, indebærer behandling for curare forgiftning at tilføje en acetylcholinesterase (AChE) hæmmer, som stopper ødelæggelsen af ​​acetylcholin, så den kan konkurrere med curare. Dette kan gøres ved administration af acetylcholinesterase (AChE) -hæmmere, såsom pyridostigmin , neostigmin , physostigmin og edrophonium . Acetylcholinesterase er et enzym der anvendes til at nedbryde acetylcholin (ACh) neurotransmitter tilovers i motorneuroner synapser . De førnævnte inhibitorer, betegnet "anticurare" -medicin, binder reversibelt til enzymets aktive sted og forbyder dets evne til at binde til dets oprindelige mål, ACh. Ved at blokere ACh -nedbrydning kan AChE -hæmmere effektivt øge mængden af ​​ACh, der er til stede i det neuromuskulære kryds. Den akkumulerede ACh vil derefter korrigere for effekten af ​​curare ved at aktivere receptorer, der ikke blokeres af toksin i en højere hastighed, genoprette aktivitet til motorneuroner og kropslig bevægelse.

Galleri

Se også

  • Pilegift , hvad curare oprindeligt blev brugt til
  • Giftdartfrø , en anden kilde til pilgift
  • Strychnine , en beslægtet alkaloidgift, der forekommer i nogle af de samme planter som curare

Referencer

Yderligere læsning