Donepezil - Donepezil

Donepezil
Donepezil skeletal.svg
Kliniske data
Handelsnavne Aricept, andre
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a697032
Licensdata
Graviditet
kategori
Ruter for
administration
Ved mund ( tabletter ) Absorptionen påvirkes ikke af mad eller tidspunkt på dagen.
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed 100%
Proteinbinding 96%, albumin (ca. 75%) og alfa1-syre glycoprotein (21%).
Metabolisme CYP2D6 , CYP3A4 og glucuronidering . Fire store metabolitter, hvoraf to er aktive.
Handlingens begyndelse Højeste plasmaniveauer i 3-4 timer.
Eliminering halveringstid 70 timer Cirka 100 timer hos ældre patienter.
Handlingens varighed Ved daglig dosering opnås steady-state koncentration på 15-21 dage.
Udskillelse 0,11-0,13 (L/t/kg); udskilles hovedsageligt via nyrerne. Omkring 17% udskilles uændret i urinen. Ca. 15% til 20% udskilles i fæces. Steady-state clearance er ens i alle aldre.
Identifikatorer
  • ( RS ) -2-[(1-Benzyl-4-piperidyl) methyl] -5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-on
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
PDB -ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.125.198 Rediger dette på Wikidata
Kemiske og fysiske data
Formel C 24 H 29 N O 3
Molar masse 379.500  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
Kiralitet Racemisk blanding
  • O = C2c1cc (OC) c (OC) cc1CC2CC4CCN (Cc3ccccc3) CC4
  • InChI = 1S/C24H29NO3/c1-27-22-14-19-13-20 (24 (26) 21 (19) 15-23 (22) 28-2) 12-17-8-10-25 (11- 9-17) 16-18-6-4-3-5-7-18/h3-7,14-15,17,20H, 8-13,16H2,1-2H3 kontrollereY
  • Nøgle: ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N kontrollereY
  (verificere)

Donepezil , der blandt andet sælges som handelsnavnet Aricept , er en medicin, der bruges til behandling af Alzheimers sygdom . Det ser ud til at resultere i en lille fordel i mental funktion og funktionsevne. Anvendelse har imidlertid ikke vist sig at ændre sygdommens progression. Behandlingen bør stoppes, hvis der ikke ses nogen fordel. Det tages gennem munden.

Almindelige bivirkninger omfatter kvalme, søvnbesvær, aggression, diarré, træthedsfølelse og muskelkramper. Alvorlige bivirkninger kan omfatte unormale hjerterytmer , hyppig trang til at tisse og anfald . Donepezil er en centralt virkende reversibel acetylcholinesterasehæmmer og strukturelt ikke relateret til andre anticholinesterase -midler .

Donepezil blev godkendt til medicinsk brug i USA i 1996. Det fås som en generisk medicin . I 2018 var det den 128. mest foreskrevne medicin i USA med mere end 5  millioner recepter.

Medicinske anvendelser

Alzheimers sygdom

Der er ingen tegn på, at donepezil eller andre lignende midler ændrer forløbet eller udviklingen af Alzheimers sygdom . Seks til tolv måneders kontrollerede undersøgelser har vist beskedne fordele ved kognition eller adfærd. Det britiske nationale institut for klinisk ekspertise (NICE) anbefaler donepezil som en mulighed i håndteringen af ​​mild til moderat Alzheimers sygdom. Personen bør dog revideres ofte, og hvis der ikke er nogen væsentlig fordel, bør den stoppes. I 2006 godkendte US Food and Drug Administration også donepezil til behandling af let, moderat og svær demens ved Alzheimers sygdom.

Andet

  • Lewy body demens : Nogle undersøgelser har vist fordele ved donepezil til behandling af kognitive og adfærdsmæssige symptomer ved Lewy body demens.
  • Traumatisk hjerneskade : Nogle undersøgelser tyder på en forbedring af hukommelsesdysfunktion hos patienter med traumatisk hjerneskade ved brug af donepezil.
  • Vaskulær demens : Undersøgelser har vist, at donepezil kan forbedre kognition hos patienter med vaskulær demens, men ikke overordnet global funktion.
  • Demens forbundet med Parkinsons sygdom : Nogle beviser tyder på, at donepezil kan forbedre kognition, udøvende funktion og global status ved Parkinsons sygdom demens.

Bivirkninger

I kliniske forsøg var de mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering, kvalme , diarré og opkastning. Andre bivirkninger omfattede søvnbesvær, muskelkramper og appetitløshed. De fleste bivirkninger blev observeret hos patienter, der tog dosis på 23 mg sammenlignet med 10 mg eller lavere doser. Bivirkninger er milde og forbigående hos de fleste patienter, varer i op til tre uger og forbedres normalt selv ved fortsat brug.

Donepezil kan, ligesom andre cholinesterasehæmmere, forårsage mareridt på grund af øget aktivering af den visuelle association cortex under REM -søvn . Dosering af donepezil om morgenen kan reducere hyppigheden af ​​mareridt.

Forholdsregler

Donepezil bør bruges med forsigtighed til mennesker med hjertesygdomme , forstyrrelser i hjertets ledning, kronisk obstruktiv lungesygdom , astma , alvorlig hjertearytmi og syg sinus syndrom .

Personer med mavesårssygdom eller tager NSAID'er bør bruges med forsigtighed, fordi der blev konstateret øget risiko for gastrointestinal blødning. Langsom hjerterytme og besvimelse hos mennesker med hjerteproblemer blev også set. Disse symptomer kan forekomme hyppigere, når behandlingen påbegyndes eller dosis af donepezil øges. Selvom forekomsten af ​​anfald er sjælden, bør mennesker, der har en disposition for anfald, behandles med forsigtighed.

Hvis daglig donepezil er suspenderet i 7 dage eller mindre, anbefales det at genstarte med samme dosis, mens hvis suspensionen varer længere end 7 dage, foreslås retitrat fra 5 mg dagligt.

Handlingsmekanisme

Donepezil binder og inaktiverer cholinesteraser reversibelt og hæmmer således hydrolyse af acetylcholin. Dette øger acetylcholinkoncentrationerne ved kolinerge synapser.

Den præcise virkningsmekanisme for donepezil hos patienter med Alzheimers sygdom er ikke fuldt ud forstået. Alzheimers sygdom involverer bestemt et betydeligt tab af elementerne i det kolinerge system, og det er generelt accepteret, at symptomerne på Alzheimers sygdom er relateret til dette kolinerge underskud, især i hjernebarken og andre områder af hjernen. Det bemærkes, at hippocampusformationen spiller en vigtig rolle i processerne med kontrol af opmærksomhed, hukommelse og læring. Bare sværhedsgraden af ​​tabet af kolinerge neuroner i centralnervesystemet (CNS) har vist sig at korrelere med sværhedsgraden af ​​kognitiv svækkelse.

Ud over sine handlinger som en acetylcholinesteraseinhibitor, er donepezil vist sig at virke som en kraftigt virkende agonist af σ 1 -receptoren (K i = 14,6 nM), og har vist sig at frembringe specifikke antiamnestic virkninger i dyr hovedsageligt via denne handling.

Nogle ikke -kolinerge mekanismer er også blevet foreslået. Donepezil opregulerer de nikotinreceptorer i de kortikale neuroner og tilføjer neuroprotektive egenskaber . Det hæmmer spændingsaktiverede natriumstrømme reversibelt og forsinker ensretter kaliumstrømme og hurtige forbigående kaliumstrømme, selvom denne handling sandsynligvis ikke vil bidrage til kliniske virkninger.

Synergi

Det blev hævdet, at Donepezil handlede synergistisk med en agent kaldet FK962 [283167-06-6] & FK960 [133920-70-4]. {potentiel aktivering af somatostatinerg neurotransmission }

Stereokemi

Donepezil medicin er racemater .

Enantiomerer
(R) -Donepezil Strukturformel V1.svg
( R ) -Donepezil
(S) -Donepezil Strukturformel V1.svg
( S ) -Donepezil

Historie

Donepezil hæmmer Torpedo californica acetylcholinesterase
10 mg Aricept pille

Forskning, der førte til udviklingen af ​​donepezil, begyndte i 1983 hos Eisai , og i 1996 modtog Eisai godkendelse fra United States Food and Drug Administration (USFDA) til donepezil under mærket Aricept , som det markedsførte sammen med Pfizer . Teamet på Eisai blev ledet af Hachiro Sugimoto .

Fra 2011 var Aricept verdens bedst sælgende behandling af Alzheimers sygdom. Den første generiske donepezil blev tilgængelig i november 2010 med USFDA -godkendelse af en formulering udarbejdet af Ranbaxy Labs . I april 2011 modtog en anden generisk formulering fra Wockhardt foreløbig USFDA -markedsføringstilladelse.

Forskning

Donepezil er blevet testet i andre kognitive lidelser , herunder Lewy body demens og vaskulær demens , men det er i øjeblikket ikke godkendt til disse indikationer. Donepezil har også vist sig at forbedre søvnapnø hos mennesker med Alzheimers. Det forbedrer også gangart hos mennesker med mild Alzheimers.

Donepezil er også blevet undersøgt hos mennesker med let kognitiv svækkelse , skizofreni , opmærksomhedsunderskud , post- koronar bypass-operation kognitiv svækkelse, kognitiv svækkelse forbundet med multipel sklerose , CADASIL syndrom og Downs syndrom . Et treårigt National Institutes of Health- forsøg med mennesker med let kognitiv svækkelse rapporterede, at donepezil var bedre end placebo i forsinkelse af progression til demens i de første 18 måneder af undersøgelsen, men dette blev ikke opretholdt efter 36 måneder. I en sekundær analyse viste en undergruppe af personer med apolipoprotein E4 -genotypen vedvarende fordele ved donepezil under hele undersøgelsen. På nuværende tidspunkt er donepezil dog ikke indiceret til forebyggelse af demens .

ADHD

Tilsætningen af ​​donepezil med eksisterende ADHD -medicin har vist blandede resultater. Hos dem med Tourettes syndrom og ADHD kan donepezil reducere tics, mens det ikke havde nogen effekt på ADHD's symptomer.

Gennemgående udviklingsforstyrrelse

Donepezil sammen med andre cholinesterasehæmmere antydes at have potentiale for problemadfærd, irritabilitet , hyperaktivitet og vanskeligheder i social kommunikation, som typisk ses hos personer med gennemgribende udviklingsforstyrrelse , gennemgribende udviklingsforstyrrelse, der ikke er specificeret på anden måde , eller autismespektrumforstyrrelse .

Referencer

Yderligere læsning

  • Brenner, George D .; George M. Brenner (2000). Farmakologi . Philadelphia: WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7757-6.
  • Fungerende chefredaktør Louise Welbanks. (2000). Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 2000 (25. udgave). Canadian Pharmaceutical Assn. ISBN 978-0-919115-76-7.

eksterne links