Dravet syndrom - Dravet syndrome

Dravet syndrom , tidligere kendt som alvorlig myoklonisk epilepsi i barndommen ( SMEI ), er en autosomal dominerende genetisk lidelse, der forårsager en katastrofal form for epilepsi med langvarige anfald, der ofte udløses af varme temperaturer eller feber . Det er meget svært at behandle med antikonvulsiv medicin . Det begynder ofte før 1 års alderen, hvor 6 måneder er den alder, hvor anfald, karakteriseret ved langvarige kramper og udløst af feber, normalt begynder.

tegn og symptomer

Dravet syndrom har været karakteriseret ved langvarige feberkramper og ikke-febrile anfald inden for det første år af et barns liv. Denne sygdom udvikler sig til andre anfaldstyper som myokloniske og partielle anfald, psykomotorisk forsinkelse og ataksi . Det er kendetegnet ved kognitiv svækkelse, adfærdsforstyrrelser og motoriske underskud. Adfærdsmæssige underskud omfatter ofte hyperaktivitet og impulsivitet, og i mere sjældne tilfælde autistisk lignende adfærd. Dravet syndrom er også forbundet med søvnforstyrrelser, herunder søvnighed og søvnløshed . Anfaldene, der opleves af mennesker med Dravet syndrom, bliver værre, når patienten ældes, da sygdommen ikke er særlig observerbar, når symptomerne først opstår. Dette kombineret med sværhedsgraden mellem hver enkelt diagnosticeret individ og modstanden mellem disse anfald mod lægemidler har gjort det udfordrende at udvikle behandlinger.

Dravet syndrom optræder i løbet af det første leveår og begynder ofte omkring seks måneders alderen med hyppige feberkramper (feberrelaterede anfald). Børn med Dravet syndrom oplever typisk en forsinket udvikling af sproglige og motoriske færdigheder, hyperaktivitet og søvnvanskeligheder, kronisk infektion, problemer med vækst og balance og vanskeligheder med at forholde sig til andre. Virkningerne af denne lidelse aftager ikke over tid, og børn med diagnosen Dravet syndrom kræver fuldt engagerede viceværter med enorm tålmodighed og evnen til nøje at overvåge dem.

Feberkramper er opdelt i to kategorier kendt som enkle og komplekse. Et feberkramper vil blive kategoriseret som komplekst, hvis det er sket inden for 24 timer efter et andet anfald, eller hvis det varer længere end 15 minutter. Et feberkramper, der varer mindre end 15 minutter, vil blive betragtet som simpelt. Nogle gange kan beskedne hypertermiske stressfaktorer som fysisk anstrengelse eller et varmt bad fremkalde anfald hos berørte personer. Ethvert anfald uafbrudt efter 5 minutter uden genoptagelse af postiktal (mere normal; genopretningstype; efter anfald) kan imidlertid føre til potentielt dødelig status epilepticus .

Årsager

I de fleste tilfælde er mutationerne i Dravet syndrom ikke arvelige, og det muterede gen findes for første gang i et enkelt familiemedlem. Hos 70–90% af patienterne er Dravet syndrom forårsaget af nonsensmutationer i SCN1A- genet, hvilket resulterer i et for tidligt stopkodon og dermed et ikke-funktionelt protein. Dette gen koder normalt for neuronal spændingsstyret natriumkanal Na _v 1.1. I musemodeller er disse tab af funktionsmutationer blevet observeret for at resultere i et fald i natriumstrømme og nedsat ophidselse af GABAergic interneuroner i hippocampus . Forskerne fandt ud af, at tab af Na _v 1.1 -kanaler var tilstrækkeligt til at forårsage epilepsi og for tidlig død, der ses ved Dravet syndrom.

Tidspunktet for de første tegn og symptomer på Dravet syndrom forekommer omtrent samtidig med normale barndomsvaccinationer, hvilket får nogle til at tro, at vaccinen var årsagen. Dette er dog sandsynligvis et ikke-specifikt svar på feber, da vaccination ofte fremkalder feber, og feber er kendt for at være forbundet med anfald hos personer med Dravet syndrom. Nogle af de patienter, der fremsatte påstande om vaccinskade fra encefalopati, blev senere ved test faktisk fundet at have Dravet syndrom.

Genetik

Den genotypiske forklaring på lidelsen har været placeret på de specifikke spændingsgatede natriumkanalgener kendt som SCN1A og SCN2A . Disse gener er placeret på den lange (q) arm af kromosom 2 i position 24.3 og koder for alfa -underenheden af ​​det transmembrane natriumkanalprotein. En mutation i et af disse to gener vil få et individ til at udvikle dysfunktionelle natriumkanaler, som er afgørende i vejen til at sende kemiske signaler i hjernen, hvilket forårsager den fænotypiske visning af myoklonisk epilepsi fra individet. En velfungerende kanal ville reagere på en spændingsforskel over membranen og danne en pore, hvorigennem kun natriumioner kan passere. Tilstrømningen af ​​natrium fremkalder generering af aktionspotentiale ved midlertidigt at ændre cellens ladning. Når genet er muteret, folder det til sidst oversatte protein forkert sit poresegment inden i cellemembranen, fordi det har forskellig aminosyrekemi, hvilket gør kanalen inaktiv. Det er også muligt for en mutation at reducere antallet af kanaler produceret af et individ, hvilket fører til udviklingen af ​​Dravet syndrom.

I øjeblikket er SCN1A -genet det mest klinisk relevante; det største antal epilepsirelaterede mutationer, der hidtil er karakteriseret, forekommer i dette gen. Typisk resulterer en missense -mutation i enten S5- eller S6 -segmentet i natriumkanalkoren i tab af kanalfunktion og udvikling af Dravet syndrom. En heterozygot arv af en SCN1A -mutation er alt, hvad der er nødvendigt for at udvikle en defekt natriumkanal; patienter med Dravet syndrom vil stadig have en normal kopi af genet.

Diagnose

Ifølge Dravet Syndrome Foundation kræver de diagnostiske kriterier for DS, at patienten præsenterer flere af følgende symptomer:

• Anfald i det første leveår hos et ellers sundt spædbarn
• Indledende anfald er typisk langvarige og er generaliserede eller ensidige
• Tilstedeværelse af andre anfaldstyper (dvs. myokloniske anfald)
• Anfald forbundet med feber på grund af sygdom eller vaccinationer
• Anfald forårsaget af langvarig udsættelse for varme temperaturer
• Beslaglæggelser som reaktion på stærk belysning eller visse visuelle mønstre
• Oprindeligt normale EEG'er og senere EEG'er med aftagende og alvorlige generaliserede polyspikes
• Normal indledende udvikling efterfulgt af langsom udvikling i løbet af de første par leveår
• En vis grad af hypotoni
• Ustabil gang- og balanceproblemer
• Ankelpronation og flade fødder og/eller udvikling af en hængende gang med alderen

Behandling

Anfald i Dravet syndrom kan være vanskelige at håndtere, men kan reduceres med antikonvulsive lægemidler såsom clobazam , stiripentol , topiramat og valproat . Fordi lidelsens forløb varierer fra individ til individ, kan behandlingsprotokoller variere. En kost med et højt fedtindhold og lavt indhold af kulhydrater kan også være en fordel, kendt som en ketogen diæt . Selvom kostjustering kan hjælpe, eliminerer det ikke symptomerne. Indtil der opdages en bedre form for behandling eller kur, vil dem med denne sygdom have myoklonisk epilepsi resten af ​​deres liv.

Visse antikonvulsive lægemidler, der er klassificeret som natriumkanalblokkere, vides nu at gøre anfald værre hos de fleste Dravet -patienter. Disse lægemidler omfatter carbamazepin , gabapentin , lamotrigin og phenytoin .

Behandlinger omfatter kognitiv rehabilitering gennem psykomotorisk og taleterapi. Desuden administreres valproat ofte for at forhindre gentagelse af feberkramper, og benzodiazepin bruges til langvarige anfald, men disse behandlinger er normalt utilstrækkelige.

Stiripentol var den eneste medicin, for hvilken en dobbeltblind placebo -kontrolleret randomiseret kontrolleret forsøg blev udført, og denne medicin viste virkningsfuldhed i forsøg. Det fungerer som et GABAergisk middel og som en positiv allosterisk modulator af GABA _A -receptor . Stiripentol, kan forbedre fokal ildfast epilepsi samt Dravets syndrom suppleret med clobazam og valproat blev godkendt i Europa i 2007 som en behandling for Dravet syndrom og har vist sig at reducere den samlede anfaldshastighed med 70%. I tilfælde med mere lægemiddelresistente anfald bruges topiramat og den ketogene diæt som alternative behandlinger.

Cannabidiol (CBD) blev godkendt i USA til behandling af Dravet syndrom i 2018. En undersøgelse fra 2017 viste, at hyppigheden af ​​anfald faldt fra 12 til 6 ved brug af cannabidiol, sammenlignet med et fald fra 15 til 14 med placebo.

I 2020 blev Fenfluramine godkendt til medicinsk behandling i EU og USA.

Epidemiologi

Dravet syndrom er en alvorlig form for epilepsi, der er ansvarlig for cirka 10% af tilfældene hos børn. Det er en sjælden genetisk lidelse, der påvirker anslået 1 ud af hver 20.000-40.000 fødsler.

COVID-19

Selv om det ikke er klart, om mennesker med Dravet syndrom er særligt sårbare over for COVID-19-infektion, har nylige publikationer vist, at berørte personer og deres familier har lidt nogle indirekte skader under COVID-19-pandemien, såsom barrierer i sundhedsvæsenet, tab af behandlinger eller økonomiske problemer.

Historie

Charlotte Dravet beskrev første gang alvorlig myoklonisk epilepsi fra barndommen i Centre Saint Paul, Marseille Frankrig i 1978, og navnet blev senere ændret til Dravet syndrom i 1989. Lignende beskrivelser blev givet af Bernardo Dalla Bernardina i Verona.

Charlotte Figi , der blev diagnosticeret med Dravet syndrom, var fokus for en årsag til, at célèbre kunne give et middel til brug af cannabidiol til personer med uhæmmelige anfald. Hun døde i april 2020.

Referencer

eksterne links