Eicosanoid - Eicosanoid

Stier i biosyntese af eicosanoid s fra arachidonsyre: der er parallelle stier fra EPA & DGLA .

Eicosanoider er signalmolekyler fremstillet ved enzymatisk eller ikke-enzymatisk oxidation af arachidonsyre eller andre flerumættede fedtsyrer (PUFA'er), der svarer til arachidonsyre, 20 carbon enheder i længden. Eicosanoider er en underkategori af oxylipiner , dvs. oxiderede fedtsyrer med forskellige carbonenheder i længden, og adskiller sig fra andre oxylipiner ved deres overvældende betydning som cellesignalmolekyler . Eicosanoider fungerer i forskellige fysiologiske systemer og patologiske processer såsom: montering eller hæmning af inflammation , allergi , feber og andre immunresponser ; regulering af abort af graviditeten og normal fødsel ; bidrager til opfattelsen af smerte ; regulering af cellevækst ; kontrol af blodtryk ; og modulering af den regionale blodstrøm til væv. Ved udførelsen af ​​disse roller fungerer eicosanoider oftest som autokrine signalmidler for at påvirke deres oprindelsesceller eller som paracrin -signalmidler til at påvirke celler i nærheden af ​​deres oprindelsesceller. Eicosanoider kan også fungere som endokrine midler til at kontrollere funktionen af ​​fjerne celler.

Der er flere underfamilier af eicosanoider, herunder mest fremtrædende de prostaglandiner , thromboxaner , leukotriener , lipoxiner , resolvins og eoxins . For hver underfamilie er der potentiale til at have mindst 4 separate serier af metabolitter, to serier afledt af ω-6 PUFA'er (arachidonsyre og dihomo-gamma-linolensyrer), en serie afledt af ω-3 PUFA (eicosapentaensyre) og en serie afledt af ω-9 PUFA (mjødsyre). Denne underfamiliesondring er vigtig. Pattedyr, herunder mennesker, kan ikke omdanne ω-6 til ω-3 PUFA. Som følge heraf linkes vævsniveauerne af ω-6 og ω-3 PUFA'erne og deres tilsvarende eicosanoidmetabolitter direkte til mængden af ​​ω-6 i kosten i forhold til ω-3 PUFA'er, der forbruges. Da visse af ω-6 og ω-3 PUFA-serierne af metabolitter har næsten diametralt modsatrettede fysiologiske og patologiske aktiviteter, er det ofte blevet foreslået, at de skadelige konsekvenser forbundet med indtag af 6-6 PUFA-rige diæter afspejler overdreven produktion og aktiviteter af ω-6 PUFA-afledte eicosanoider, mens de gavnlige virkninger forbundet med forbruget af ω-3 PUFA-rige diæter afspejler overdreven produktion og aktiviteter af ω-3 PUFA-afledte eicosanoider. I denne opfattelse ligger de modsatte virkninger af ω-6 PUFA-afledte og ω-3 PUFA-afledte eicosanoider på vigtige målceller til grund for de skadelige og gavnlige virkninger af 6-6 og ω-3 PUFA-rige diæter på betændelse og allergireaktioner , åreforkalkning , hypertension , kræftvækst og en lang række andre processer.

Nomenklatur

Fedtsyre kilder

"Eicosanoid" ( eicosa- , græsk for "tyve"; se icosahedron ) er samlebetegnelsen for lige kæde flerumættede fedtsyrer (PUFA'er) på 20 carbon enheder i længden, der er blevet metaboliseret eller på anden måde omdannet til oxygenholdige produkter. PUFA -forstadierne til eicosanoiderne omfatter:

  • Arachidonsyre ( AA ), dvs. 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraensyre er ω-6 fedtsyre, med fire dobbeltbindinger i cis-konfigurationen (se Cis-trans-isomerisme ), der hver er placeret mellem carbonatomer 5- 6, 8-9, 11-12 og 14-15.
  • Adreninsyre ( AdA ), 7,10,13,16-docosatetraensyre, er en ω-6 fedtsyre med fire cis dobbeltgrænser, der hver er placeret mellem carbonatomer 7-8, 10-11, 13-14 og 17-18 .
  • Eicosapentaensyre ( EPA ), ieie 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -eicosapentaensyre er en ω-3 fedtsyre med fem cis dobbeltbindinger, der hver er placeret mellem carbonatomer 5-6, 8-9, 11 -12, 14-15 og 17-18.
  • Dihomo-gamma-linolensyre ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatrienonsyre er en ω-6 fedtsyre med tre cis-dobbeltbindinger, der hver er placeret mellem carbonatomer 8-9, 11-12 og 14-15 .
  • Mjødsyre , dvs. 5 Z , 8 Z , 11 Z- eicosatrienonsyre, er en ω-9 fedtsyre indeholdende tre cis-dobbeltbindinger, der hver er placeret mellem carbonatomer 5-6, 8-9 og 11-12.

Forkortelse

En bestemt eicosanoid betegnes med en forkortelse på fire tegn, der består af:

  • dens forkortelse på to bogstaver ( LT , EX eller PG , som beskrevet ovenfor),
  • et ABC-sekvensbogstav,
  • Et abonnement eller almindeligt scriptnummer, der følger det angivne eicosanoid's trivielle navn, angiver antallet af dets dobbeltbindinger . Eksempler er:
    • De EPA-afledte prostanoider har tre dobbeltbindinger (f.eks. PGG 3 eller PGG3), mens leukotriener afledt af EPA har fem dobbeltbindinger (f.eks. LTB 5 eller LTB5).
    • De AA-afledte prostanoider har to dobbeltbindinger (f.eks. PGG 2 eller PGG2), mens deres AA-afledte leukotriener har fire dobbeltbindinger (f.eks. LTB 4 eller LTB4).
  • Hydroperoxy-, hydroxyl- og oxo-eicosanoider besidder en hydroperoxy (-OOH), hydroxy (-OH) eller oxygenatom (= O) substituenter, der linker til et PUFA-carbon ved en enkelt (-) eller dobbelt (=) binding. Deres trivielle navne angiver substituenten som: Hp eller HP for en hydroperoxy-rest (f.eks. 5-hydroperooxy-eicosatraensyre eller 5- Hp ETE eller 5- HP ETE); H for en hydroxyrest (f.eks. 5-hydroxy-eicosatetraensyre eller 5- H ETE); og oxo- til en oxorest (f.eks. 5-oxo-eicosatetraensyre eller 5- oxo- ETE eller 5- oxo ETE). Antallet af deres dobbeltbindinger er angivet med deres fulde og trivialnavne: AA-afledte hydroxymetabolitter har fire (dvs. 'tetra' eller 'T') dobbeltbindinger (fx 5-hydroxy-eicosa tetra ensyre eller 5-HE T E ; EPA-afledte hydroxymetabolitter har fem ('penta' eller 'P') dobbeltbindinger (f.eks. 5-hydroxy-eicosa penta enoinsyre eller 5-HE P E); og DGLA-afledte hydroxymetabolitter har tre ('tri' eller 'Tr') dobbeltbindinger (fx 5-hydroxy-eicosa tri ensyre eller 5-HE Tr E).

Den stereokemi af de eicosanoidprodukter dannes, kan variere blandt veje. For prostaglandiner angives dette ofte med græske bogstaver (f.eks. PGF versus PGF ). For hydroperoxy og hydroxy-eicosanoider betegner et S eller R chiraliteten af deres substituenter (f.eks. 5 S- hydroxy-eicosateteraensyre [også betegnet 5 ( S )-, 5S-hydroxy- og 5 (S) -hydroxy-eicosatetraensyre] er givet de trivielle navne på 5 S -HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE eller 5 (S) -HETE). Da eicosanoiddannende enzymer sædvanligvis fremstiller S- isomerprodukter enten med markant præference eller i det væsentlige udelukkende, er brugen af S / R- betegnelser ofte droppet (f.eks. 5 S -HETE er 5-HETE). Ikke desto mindre danner visse eicosanoiddannende veje R-isomerer, og deres S versus R- isomere produkter kan udvise dramatisk forskellige biologiske aktiviteter. Manglende angivelse af S / R -isomerer kan være vildledende. Her har alle hydroperoxy- og hydroxy -substituenter S -konfiguration, medmindre andet er angivet.

Klassiske eicosanoider

Nuværende brug begrænser udtrykket eicosanoid til:

Hydroxyeicosatetraensyre, leukotriener, eoxiner og prostanoider kaldes undertiden "klassiske eicosanoider"

Ikke -klassiske eicosanoider

I modsætning til de klassiske eicosanoider er flere andre klasser af PUFA-metabolitter blevet betegnet som 'nye', 'eicosanoidlignende' eller ' ikke-klassiske eicosanoider '. Disse omfattede følgende klasser:

Metabolisme af eicosapentaensyre til HEPE'er, leukotriener, prostanoider og epoxyeicosatetraensyre samt metabolisme af dihomo-gamma-linolensyre til prostanoider og mjødsyre til 5 (S) -hydroxy-6E, 8Z, 11Z-eicosatrieninsyre (5- HETrE), 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoesyre (5-oxo-ETrE), LTA3 og LTC3 involverer de samme enzymatiske veje, der gør deres arachidonsyre-afledte analoger.

Biosyntese

Eicosanoider lagres typisk ikke i celler, men syntetiseres snarere efter behov. De stammer fra fedtsyrerne, der udgør cellemembranen og kernemembranen . Disse fedtsyrer skal frigives fra deres membransteder og derefter metaboliseres i første omgang til produkter, der oftest metaboliseres yderligere gennem forskellige veje for at danne det store udvalg af produkter, vi genkender som bioaktive eicosanoider.

Fedtsyremobilisering

Eicosanoid biosyntese begynder, når en celle aktiveres af mekanisk traume, iskæmi , andre fysiske forstyrrelser, angreb af patogener eller stimuli frembragt af nærliggende celler, væv eller patogener, såsom kemotaktiske faktorer , cytokiner , vækstfaktorer og endda visse eicosanoider. De aktiverede celler derefter mobilisere enzymer, betegnet phospholipase 2 's (PLA 2 s), stand til at frigive ω-6 og ω-3 fedtsyrer fra membran opbevaring. Disse fedtsyrer er bundet i ester binding til SN2 position af membran phospholipider ; PLA 2 s fungerer som esteraser til frigivelse af fedtsyren. Der er flere klasser af PLA 2 s med type IV cytosoliske PLA 2 s (cPLA 2 s), der ser ud til at være ansvarlige for frigivelse af fedtsyrerne under mange betingelser for celleaktivering. De cPLAz 2 s handle specifikt på phospholipider, der indeholder AA, EPA eller GPLA på deres SN2 position. cPLA 2 kan også frigive det lysophospholipid, der bliver til blodpladeaktiverende faktor .

Peroxidation og reaktive iltarter

Dernæst iltes den frie fedtsyre langs en hvilken som helst af flere veje; se tabellen Pathways . De eicosanoidveje ( via lipoxygenase eller COX ) tilføjer molekylært oxygen (O 2 ). Selvom fedtsyren er symmetrisk , er de resulterende eicosanoider chirale ; oxidationerne fortsætter med høj stereoselektivitet (enzymatiske oxidationer betragtes som praktisk talt stereospecifikke ).

Fire familier af enzymer starter eller bidrager til initieringen af ​​katalysen af ​​fedtsyrer til eicosanoider:

  • Cyclooxygenaser (COX'er): COX-1 og COX-2 starter metabolismen af arachidonsyre til prostanoider, der indeholder to dobbeltbindinger, det vil sige prostaglandiner (f.eks. PGE2), prostacyclin (dvs. PGI2) og tromboxaner (f.eks. TXA2). De to COX -enzymer starter ligeledes metabolismen af: a) eicosapentaensyre , som har 5 dobbeltbindinger sammenlignet med de 4 dobbeltbindinger af arachidonsyre, til prostanoid-, prostacyclin- og thromboxanprodukter, der har tre dobbeltbindinger, f.eks. PGE3, PGI3, og TXA3 og b) Dihomo-y-linolensyre , som har tre dobbeltbindinger, til prostanoid-, prostacyclin- og thromboxanprodukter, der kun har en dobbeltbinding, f.eks. PGE1, PGI1 og TXA1.
  • Lipoxygenaser (LOX'er): 5-Lipoxygenase (5-LOX eller ALOX5) starter metabolismen af ​​arachidonsyre til 5-hydroperoxyeicosatetraensyre (5-HpETE), som derefter hurtigt kan reduceres til 5-hydroxyeicosatetraensyre (5-HETE) eller yderligere metaboliseres til leukotriener (f.eks. LTB4 og LTC4 ); 5-HETE kan oxideres til 5-oxo-eicosatetraensyre (5-oxo-ETE). I lignende mode starter 15-lipoxygenase (15-lipoxygenase 1, 15-LOX, 15-LOX1 eller ALOX15) metabolismen af ​​arachidonsyre til 15-HpETE, 15-HETE, eoxiner , 8,15-dihydroxyeicosatetraensyre (dvs. 8 , 15-DiHETE) og 15-oxo-ETE og 12-lipoxygenase (12-LOX eller ALOX12) starter metabolismen af ​​arachidonsyre til 12-HpETE, 12-HETE, hepoxiliner og 12-oxo-ETE. Disse enzymer starter også metabolismen af; a ) eicosapentaensyre til analoger af arachidonsyremetabolitterne, der indeholder 5 snarere end fire dobbeltbindinger, fx 5-hydroxy-eicosapentaensyre (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-oxo-EPE, 15-HEPE og 12- HEPE; b) de tre dobbeltbindingsholdige dihomo-γ-linolensyre til produkter, der indeholder 3 dobbeltbindinger, fx 8-hydroxy-eicosatrienoesyre (8-HETrE), 12-HETrE og 15-HETrE (denne fedtsyre kan ikke omdannes til leukotriener); og de tre dobbeltbindingsholdige mjødsyre (ved ALOX5) til 5-hydroperoxy-eicosatrienoesyre (5-HpETrE), 5-HETrE og 5-oxo-HETrE. I den mest undersøgte af disse veje metaboliserer ALOX5 eicosapentaensyre til 5-hydroperoxyeicosapentaensyre (5-HpEPE), 5-HEPE og LTB5 og 5-oxo-EPE, som alle er mindre aktive end der arachidonsyre-analoger. Da eicosapentaensyre konkurrerer med arachidonsyre om ALOX5, fører produktionen af ​​eicosapentaenoatmetabolitterne til en reduktion af eicosatetraenoatmetabolitterne og derfor reduktion i sidstnævnte metabolitters signalering. De første mono-hydroperoxy og mono-hydroxy produkter fremstillet ved de førnævnte lipoxygenaser har deres hydroperosy og hydroxylresterne placeret i S chirale konfiguration og er mere korrekt betegnet 5 S -HPETE, 5 S -HETE, 12 S -HPETE, 12 S - HETE, 15 S -HpETE og, 15 S -HETE. ALOX12B (dvs. arachidonat 12-lipoxygenase, 12R typen) danner R chirale produkter, dvs. 12 R -HPETE og 12 R -HETE. På samme måde metaboliserer ALOXE3 (dvs. lipoxygenase 3 af epidermis -type eller eLOX3) arachidonsyre til 12 R -HpETE og 12 R -HETE; dette er dog mindre produkter, som dette enzym kun danner under et begrænset sæt betingelser. ALOXE3 metaboliserer fortrinsvis arachidonsyre til hepoxiliner.
  • Epoxygenaser : disse er cytochrom P450 -enzymer, som genererer ikke-klassiske eicosanoid epoxider afledt fra: a) . Arachidonsyre nemlig, 5,6-epoxy-eicosatriensyre (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, og 14,15-EET (se Epoxyeicosatrienonsyre ); b) eicosapentaensyre, dvs. 5,6, -epoxy-eicosatetraensyre (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ og 17,18-EEQ (se Epoxyeicosatetraensyre ); c) di-homo-y-linolensyre, dvs. 8,9-epoxy-eicosadienoesyre (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE og 14,15-EpEDE; og d) adreninsyre, dvs. 7,8-epox-eicosatrienoesyre (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE og 16,17-EpETrE. Alle disse epoxider omdannes, nogle gange hurtigt, til deres dihydroxy -metabolitter af forskellige celler og væv. For eksempel omdannes 5,6-EET til 5,6-dihydroxy-eicosatrienoesyre (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ til 8,9-dihydroxy-eicosatetraensyre (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE til 11,12-dihydroxy-eicosadienoesyre (11,12DiHEDE) og 16,17-EpETrE til 16,17-dihydroxy-eicosatrienonsyre (16,17-DiETrE
  • Cytochrom P450 mikrosom ω-hydroxylaser: CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 og CYP4F3 metaboliserer arachidonsyre primært til 20-Hydroxyeicosatetraensyre (20-HETE) men også til 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE, og 18-HETE; de metaboliserer også eicosapentaensyre primært til 20-hydroxy-eicosapentaensyre (20-HEPE), men også til 19-HEPE.

To forskellige enzymer kan virke i serie på en PUFA for at danne mere komplekse metabolitter. For eksempel virker ALOX5 sammen med ALOX12 eller aspirinbehandlet COX-2 for at metabolisere arachidonsyre til lipoxiner og med cytochrom P450 monooxygenase (r), bakteriel cytokrom P450 (i inficerede væv) eller aspirinbehandlede COX2 for at metabolisere eicosapentaensyre til E serien resolvins (RvEs) (se Specialized pro-løsning mediatorer ). Når dette sker med enzymer placeret i forskellige celletyper og involverer overførsel af et enzyms produkt til en celle, der bruger det andet enzym til at fremstille det endelige produkt, omtales det som transcellulær metabolisme eller transcellulær biosyntese.

Oxideringen af ​​lipider er farlig for celler, især når de er tæt på kernen. Der er udførlige mekanismer til at forhindre uønsket oxidation. COX, lipoxygenaser og phospholipaser er tæt kontrolleret - der er mindst otte proteiner aktiveret til at koordinere dannelsen af ​​leukotriener. Flere af disse findes i flere isoformer .

Oxidation med enten COX eller lipoxygenase frigiver reaktive iltarter (ROS), og de oprindelige produkter i eicosanoid -generation er i sig selv meget reaktive peroxider . LTA 4 kan danne addukter med vævs -DNA . Andre reaktioner af lipoxygenaser genererer cellulær skade; murine modeller implicerer 15-lipoxygenase i patogenesen af åreforkalkning . Oxidationen i eicosanoid -generation er opdelt i sektioner; dette begrænser peroxidernes skade. De enzymer, der er biosyntetiske for eicosanoider (f.eks. Glutathion-S-transferaser , epoxidhydrolaser og bærerproteiner ) tilhører familier, hvis funktioner i vid udstrækning er involveret i cellulær afgiftning. Dette tyder på, at eicosanoid signalering kan have udviklet sig fra afgiftningen af ​​ROS.

Cellen må indse en vis fordel ved at generere lipidhydroperoxider tæt ved dens kerne. PG'er og LT'er kan signalere eller regulere DNA-transkription der; LTB 4 er ligand for PPARa . (Se diagrammet i PPAR ).

Strukturer af udvalgte eicosanoider
Prostaglandin E1.svg Thromboxane A2.png Leukotriene B4.svg
Prostaglandin E 1 . Den 5-delt ring er karakteristisk for klassen. Thromboxan A 2 . Oxygens
er flyttet ind i ringen.
Leukotriene B 4 . Bemærk de 3 konjugerede dobbeltbindinger.
Prostaglandin I2.png Leukotriene E4.svg
Prostacyclin I 2 . Den anden ring adskiller den fra prostaglandinerne. Leukotrien E 4 , et eksempel på en cysteinylleukotrien.

Prostanoide veje

Både COX1 og COX2 (også betegnet prostaglandin-endoperoxid synthase-1 ( PTGS1 ) og PTGS2 henholdsvis) metaboliserer arachidonsyre ved at tilsætte molekylært O 2 mellem carbonatom 9 og 11 til dannelse af en endoperoxid bro mellem disse to carbonatomer, tilføjer molekylær O 2 til carbon 15 for at give et 15-hydroperoxyprodukt, hvilket skaber en carbon-carbonbinding mellem carbonatomer 8 og 12 for at skabe en cyclopentanring i midten af ​​fedtsyren og i processen med at lave PGG2, et produkt, der har to færre dobbeltbindinger end arachidon syre. 15-hydroperoxy-resten af ​​PGG2 reduceres derefter til en 15- hydroxylrest, hvorved der dannes PGH2. PGH2 er den overordnede prostanoid til alle andre prostanoider. Det metaboliseres af (se diagram i Prostanoids : a) den Prostaglandin E synthase pathway, i hvilken som helst af tre isozymer , PTGES , PTGES2 eller PTGES3 , konvertere PGH2 til PGE2 (efterfølgende produkter af denne vej omfatter PGA2 og PGB2 (se Prostanoid # Biosyntese ); b) PGF -syntase, der omdanner PGH2 til PGF2α; c) Prostaglandin D2-syntase, som omdanner PGH2 til PGD2 (efterfølgende produkter i denne vej omfatter 15-dPGJ2 (se Cyclopentenone prostaglandin ); d) thromboxansyntase, der omdanner PGH2 til TXA2 (efterfølgende produkter i denne vej inkluderer TXB2); og e) Prostacyclinsyntase, som omdanner PGH2 til PGI2 (efterfølgende produkter i denne vej omfatter 6-keto-PGFα. Disse veje har vist sig eller i nogle tilfælde formodes at metabolisere eicosapentaensyre til eicosanoid-analoger af de placerede produkter, der har tre snarere end to dobbeltbindinger og indeholder derfor tallet 3 i stedet for 2 knyttet til deres navne (f.eks. PGE3 i stedet for PGE2).

PGE2-, PGE1- og PGD2 -produkterne dannet i de netop citerede veje kan undergå en spontan dehydratiseringsreaktion for at danne henholdsvis PGA2, PGA1 og PGJ2; PGJ2 kan derefter undergå en spontan isomerisering efterfulgt af en dehydratiseringsreaktion til dannelse i serie A12-PGJ2 og 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2.

PGH2 har en 5-kulstofring, der er forbundet med molekylær ilt. Dens afledte PGS har mistet denne iltbro og indeholder en enkelt, umættet 5-carbonring med undtagelse af thromboxan A2, der besidder en ring med 6 medlemmer, der består af et ilt og 5 carbonatomer. 5-carbonringen af ​​prostacyclin er forbundet til en anden ring bestående af 4 carbon og et oxygenatom. Og ringen med 5 medlemmer af cyclopentenon -prostaglandinerne besidder en umættet binding i et konjugeret system med en carbonylgruppe , der får disse PG'er til at danne bindinger med et bredt udvalg af bioaktive proteiner (for mere se diagrammerne på Prostanoid ).

Hydroxyeicosatetraenoat (HETE) og leukotrien (LT) veje

Se Leukotrien#Syntese , Hydroxyeicosatetraensyre og Eoxin#Human biosyntese .

Enzymet 5-lipoxygenase (5-LO eller ALOX5) omdanner arachidonsyre til 5-hydroperoxyeicosatetraensyre (5-HPETE), som kan frigives og hurtigt reduceret til 5-hydroxyeicosatetraensyre (5-HETE) af ubikvitære cellulære glutathionniveauer -afhængige peroxidaser . Alternativt ALOX5 bruger sin LTA syntaseaktivitet at handle konvertere 5-HPETE til leukotrien A 4 (LTA 4 ). LTA4 metaboliseres derefter enten til LTB 4 af Leukotrien A4 hydrolase eller Leukotrien C4 (LTC4) af enten LTC4 syntase eller mikrosomal glutathion S-transferase 2 ( MGST2 ). En af de to sidstnævnte enzymer virker ved at fastgøre svovl af cystein er thio- (dvs. SH) -gruppe i tripeptidet glutamat - cystein - glycin til carbon 6 i LTA4 hvorved der dannes LTC4. Efter frigivelse fra sin forældercelle fjernes glutamat- og glycinresterne af LTC4 trinvist med gamma-glutamyltransferase og en dipeptidase til dannelse af sekventielt LTD4 og LTE4 . Beslutningen om at danne LTB4 versus LTC4 afhænger af det relative indhold af LTA4-hydrolase versus LTC4-syntase (eller glutathion S-transferase i celler; Eosinofiler , mastceller og alveolære makrofager besidder relativt høje niveauer af LTC4-syntase og danner derfor LTC4 frem for eller til i langt større omfang end LTB4. 5-LOX kan også arbejde i serie med cytochrom P450 oxygenaser eller aspirinbehandlet COX2 til dannelse af Resolvins RvE1, RvE2 og 18S-RvE1 (se Specialized pro- resolving mediators#EPA-afledte resolviner ).

Enzymet arachidonat 12-lipoxygenase (12-LO eller ALOX12) metaboliserer arachidonsyre til S- stereoisomeren af ​​12-hydroperoxyeicosatetraensyre (12-HPETE), som hurtigt reduceres af cellulære peroxidaser til S- stereoisomeren af 12-hydroxyeicosatetraensyre (12-HETE ) eller metaboliseres yderligere til hepoxiliner (Hx) såsom HxA3 og HxB.

Enzymerne 15-lipoxygenase -1 (15-LO-1 eller ALOX15 ) og 15-lipoxygenase-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metaboliserer arachidonsyre til S- stereoisomeren af ​​15-Hydroperoxyeicosatetraensyre (15 (S) -HPETE ), som hurtigt reduceres med cellulære peroxidaser til S- stereoisomeren af 15-Hydroxyicosatetraensyre (15 (S) -HETE). 15-lipoxygenaser (især ALOX15) kan også virke i serie med 5-lipoxygenase, 12-lipoxygenase eller aspirinbehandlet COX2 til dannelse af lipoxinerne og epi-lipoxinerne eller med P450 oxygenaser eller aspirinbehandlet COX2 til dannelse af Resolvin E3 (se Specialiserede pro-resolverende mediatorer#EPA-afledte resolviner .

En delmængde af cytokrom P450 (CYP450) mikrosom- bundne ω-hydroxylaser (se 20-Hydroxyeicosatetraensyre ) metaboliserer arachidonsyre til 20-Hydroxyeicosatetraensyre (20-HETE) og 19-hydroxyeicosatetraensyre ved en omega-oxidationsreaktion .

Epoxyeicosanoid vej

Det humane cytochrom P450 (CYP) epoxygenaser, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, og CYP2S1 metaboliserer arachidonsyre til de ikke-klassiske Epoxyeicosatrienoic syrer (Eets) ved at omdanne en af fedtsyren dobbeltbindinger til dets epoxid til dannelse af en eller flere af følgende EET'er, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE og 4,5-ETE. 14,15-EET og 11,12-EET er de vigtigste EET'er produceret af pattedyr, herunder mennesker, væv. De samme CYP'er, men også CYP4A1, CYP4F8 og CYP4F12 metaboliserer eicosapentaensyre til fem epoxidepoxyeicosatetraensyre (EEQ'er), dvs. 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ og 5,6-EEQ (se epoxyeicosatetraensyre ).

Funktion, farmakologi og klinisk betydning

Følgende tabel viser en prøveudtagning af de vigtigste eicosanoider, der besidder klinisk relevant biologisk aktivitet, de cellulære receptorer (se celleoverfladereceptor ), som de stimulerer eller, hvor det er bemærket, modvirker at opnå denne aktivitet, nogle af de vigtigste funktioner, som de regulerer (enten fremme eller hæmme) hos mennesker og musemodeller og nogle af deres relevans for menneskelige sygdomme.

Eicosanoid Målrettede receptorer Funktioner reguleret Klinisk relevans
PGE2 PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4 betændelse; feber; smerteopfattelse; allodyni ; fødsel NSAID'er hæmmer dets produktion for at reducere inflammation, feber og smerter; bruges til at fremme arbejdskraft i fødslen; en abortiv
PGD2 Prostaglandin DP1 -receptor 1, Prostaglandin DP2 -receptor allergi reaktioner; allodyni ; hårvækst NSAID'er kan målrette det mod at hæmme allodyni og hårtab i mandligt mønster
TXA2 Thromboxanreceptor α og β blod blodplade aggregation; blodstørkning; allergiske reaktioner NSAID'er hæmmer dets produktion for at reducere forekomsten af slagtilfælde og hjerteanfald
PGI2 Prostacyclin -receptor trombocytaggregation, vaskulær glattemuskelsammentrækning PGI2 -analoger bruges til behandling af vaskulære lidelser som pulmonal hypertension , Raynauds syndrom og Buergers sygdom
15-d-Δ12,14-PGJ2 PPARγ , Prostaglandin DP2 -receptor hæmmer betændelse og cellevækst Hæmmer forskellige inflammatoriske reaktioner i dyremodeller; strukturel model til udvikling af antiinflammatoriske midler
20-HETE ? vasokonstriktion, hæmmer blodplader inaktivering af mutationer i det 20-HETE-dannende enzym, CYP2U1 , forbundet med arvelig spastisk paraplegi
5-Oxo-ETE OXER1 kemotaktisk faktor for og aktivator af eosinofiler undersøgelser, der er nødvendige for at afgøre, om hæmning af dets produktion eller virkning hæmmer allergiske reaktoner
LTB4 LTB4R , LTB4R2 kemotaktisk faktor for og aktivator af leukocytter; betændelse undersøgelser til dato viste ingen klare fordele ved LTB4 -receptorantagonister til humane inflammatoriske sygdomme
LTC4 CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 vaskulær permeabilitet; vaskulær glatte muskelsammentrækning; allergi antagonister af CYSLTR1 anvendt ved astma samt andre allergiske og allergisk-lignende reaktioner
LTD4 CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 vaskulær permeabilitet; vaskulær glatte muskelsammentrækning; allergi antagonister af CYSLTR1 anvendt ved astma samt andre allergiske og allergisk-lignende reaktioner
LTE4 GPR99 forøger vaskulær permeabilitet og luftvej mucin sekretion menes at bidrage til astma samt andre allergiske og allergilignende reaktioner
LxA4 FPR2 hæmmer funktionerne i pro-inflammatoriske celler Specialiseret pro-resolvering mediatorer klasse af inflammatoriske reaktionsundertrykkere
LxB4 FPR2 , GPR32 , AHR hæmmer funktionerne i pro-inflammatoriske celler Specialiseret pro-resolvering mediatorer klasse af inflammatoriske reaktionsundertrykkere
RvE1 CMKLR1 , hæmmer BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFR hæmmer funktionerne i pro-inflammatoriske celler Specialiseret pro-resolvering mediatorer klasse af inflammatoriske reaktionsundertrykkere; undertrykker også smerteopfattelse
RvE2 CMKLR1 , receptorantagonist for BLT hæmmer funktionerne i pro-inflammatoriske celler Specialiseret pro-resolvering mediatorer klasse af inflammatoriske reaktionsundertrykkere
14,15-EET ? vasodilatation , hæmmer blodplader og proinflammatoriske celler rolle (er) i menneskelig sygdom endnu ikke bevist

Prostanoider

Mange af prostanoiderne er kendt for at formidle lokale symptomer på betændelse : vasokonstriktion eller vasodilatation , koagulation , smerter og feber . Inhibering af COX-1 og/eller de inducerbare COX-2-isoformer er kendetegnende for NSAID'er (ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler), såsom aspirin . Prostanoider aktiverer også PPAR γ -medlemmerne af steroid-/skjoldbruskkirtelfamilien af nukleare hormonreceptorer og påvirker direkte gentranskription . Prostanoider har mange andre relevanser for klinisk medicin som bevis for deres anvendelse, brugen af ​​deres mere stabile farmakologiske analoger, for brugen af ​​deres receptorantagonister som angivet i følgende skema.

Medicin Type Medicinsk tilstand eller brug Medicin Type Medicinsk tilstand eller brug
Alprostadil PGE1 Erektil dysfunktion , opretholdelse af et patent ductus arteriosus hos fosteret Beraprost PGI1 analog Pulmonal hypertension , undgå reperfusionsskade
Bimatoprost PGF2α analog Glaukom , okulær hypertension Carboprost PGF2α analog Arbejdsinduktion, abortfremkaldende i tidlig graviditet
Dinoprostone PGE2 arbejdsinduktion Iloprost PGI2 analog pulmonal arterie hypertension
Latanoprost PGF2α analog Glaukom , okulær hypertension Misoprostol PGE1 analog mavesår fødselsinduktion , abortiv
Travoprost PGF2α analog Glaukom , okulær hypertension U46619 Længere levet TX -analog Længere levede TX -analog Kun forskning

Cyclopentenon prostaglandiner

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 og 15-deox-Δ12,14-PGJ2 udviser en bred vifte af antiinflammatoriske og betændelsesopløsende handlinger i forskellige dyremodeller. De ser derfor ud til at fungere på en måde, der ligner specialiserede pro-resolverende mediatorer, selv om en af ​​deres virkningsmekanismer, der danner kovalente bindinger med centrale signalproteiner, adskiller sig fra specialiserede pro-resolutions-mediatorers.

HETE'er og oxo-ETE'er

Som anført i deres individuelle Wikipedia sider, 5-hydroxyeicosatetraensyre (der ligesom 5-oxo-eicosatetraensyre, virker gennem OXER1 receptor), 5-oxo-eicosatetraensyre , 12-hydroxyeicosatetraensyre , 15-hydroxyeicosatetraensyre , og 20- Hydroxyeicosatetraensyre viser talrige aktiviteter i dyre- og humane celler såvel som i dyremodeller, der er relateret til f.eks. Betændelse, allergiske reaktioner, kræftcellevækst, blodgennemstrømning til væv og/eller blodtryk. Imidlertid er deres funktion og relevans for menneskelig fysiologi og patologi endnu ikke blevet vist.

Leukotriener

De tre cysteinylleukotriener, LTC4, LTD4 og LTE4, er potente bronkokonstriktorer, øgninger af vaskulær permeabilitet i postkapillære venuler og stimulatorer af slimudskillelse , der frigives fra lungevævet hos astmatiske personer udsat for specifikke allergener. De spiller en patofysiologisk rolle i forskellige former for umiddelbare overfølsomhedsreaktioner . Lægemidler, der blokerer deres aktivering af CYSLTR1- receptoren, dvs. montelukast , zafirlukast og pranlukast , bruges klinisk som vedligeholdelsesbehandling for allergeninduceret astma og rhinitis ; ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler- induceret astma og rhinitis (se aspirin-induceret astma ); trænings- og koldluftfremkaldt astma (se Motionsinduceret bronkokonstriktion ); og søvnapnø i barndommen på grund af adenotonsillar hypertrofi (se Erhvervet ikke-inflammatorisk myopati#Kost og traumeinduceret myopati ). Når de kombineres med antihistamin -lægemiddelbehandling, forekommer de også nyttige til behandling af urticaria -sygdomme, såsom nældefeber.

Lipoxiner og epi-lipoxiner

LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 og 15-epi-LXB4, som andre medlemmer af den specialiserede pro-resolverende mediator ) -klasse af eicosanoider, besidder antiinflammatorisk og inflammationsopløsende aktivitet. I et randomiseret kontrolleret forsøg reducerede AT-LXA4 og en forholdsvis stabil analog af LXB4, 15 R/S- methyl-LXB4 sværhedsgraden af eksem i en undersøgelse af 60 spædbørn og i et andet studie inhalerede LXA4 nedsat LTC4-initieret bronchoprovokation hos patienter med astma.

Eoxiner

Eoxinerne (EXC4, EXD4, EXE5) er nyligt beskrevet. De stimulerer vaskulær permeabilitet i et ex vivo humant vaskulært endotelmodelsystem, og i en lille undersøgelse af 32 frivillige var EXC4-produktion af eosinofiler isoleret fra alvorlige og aspirinintolerante astmatikere større end hos raske frivillige og milde astmatiske patienter; disse fund er blevet foreslået for at indikere, at eoxinerne har pro-inflammatoriske virkninger og derfor potentielt er involveret i forskellige allergiske reaktioner. Produktion af eoxiner af Reed-Sternburg-celler har også ført til forslag om, at de er involveret i Hodgkins sygdom . Imidlertid er den kliniske betydning af eoxiner endnu ikke påvist.

Resolvin metabolitter af eicosapentaensyre

RvE1, 18S-RvE1, RvE2 og RvE3, som andre medlemmer af den specialiserede pro-resolverende mediator) -klasse af eicosanoider, besidder antiinflammatorisk og inflammationsopløsende aktivitet. En syntetisk analog af RvE1 er i klinisk fase III-test (se faser af klinisk forskning ) til behandling af det betændelsesbaserede tørre øjne syndrom ; sammen med denne undersøgelse er andre kliniske forsøg (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 og NCT02329743) ved hjælp af en RvE1 -analog til behandling af forskellige okulære tilstande i gang. RvE1 er også i kliniske udviklingsstudier til behandling af neurodegenerative sygdomme og høretab.

Andre metabolitter af eicosapentaensyre

Metabolitterne af eicosapentaensyre, der er analoger til deres arachidonsyre-afledte prostanoid-, HETE- og LT-modstykker, omfatter: 3-seriens prostanoider (f.eks. PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 og TXA3), hydroxyeicosapentaensyresyrerne (f.eks. 5-HEPE) , 12-HEPE, 15-HEPE og 20-HEPE) og 5-seriens LT'er (f.eks. LTB5, LTC5, LTD5 og LTE5). Mange af 3-seriens prostanoider, hydroxyeicosapentaensyrerne og 5-seriens LT er blevet vist eller antaget at være svagere stimulatorer af deres målceller og væv end deres arachidonsyre-afledte analoger. De foreslås at reducere virkningerne af deres aracidonat-afledte analoger ved at erstatte deres produktion med svagere analoger. Eicosapentaensyre-afledte modstykker til Eoxinerne er ikke blevet beskrevet.

Epoxyeicosanoider

Epoxy -eicostrienonsyrerne (eller EET'erne) - og formodentlig epoxy -eicosatetraensyrerne - har vasodilaterende virkninger på hjerte, nyre og andre blodkar samt på nyrens genoptagelse af natrium og vand og virker til at reducere blodtryk og iskæmisk og andre skader på hjerte, hjerne og andre væv; de kan også virke til at reducere inflammation, fremme vækst og metastase af visse tumorer, fremme væksten af ​​nye blodkar, i centralnervesystemet regulere frigivelsen af neuropeptidhormoner og i det perifere nervesystem hæmme eller reducere smerteopfattelse.

Ω-3 og ω-6 serierne

Reduktionen i AA-afledte eicosanoider og den formindskede aktivitet af de alternative produkter, der genereres fra ω-3-fedtsyrer, tjener som grundlag for at forklare nogle af de gavnlige virkninger af større ω-3-indtag.

-  Kevin Fritsche, Fedtsyrer som modulatorer af immunresponset

Arachidonsyre (AA; 20: 4 ω-6) sidder i spidsen for "arachidonsyrekaskaden"-mere end tyve eicosanoid-medierede signalveje, der styrer en lang række cellulære funktioner, især dem, der regulerer inflammation , immunitet og den centrale nervesystem .

I den inflammatoriske reaktion danner to andre grupper af kostfedtsyrer kaskader, der parallellerer og konkurrerer med arachidonsyre -kaskaden. EPA (20: 5 ω-3) giver den vigtigste konkurrerende kaskade. DGLA (20: 3 ω-6) giver en tredje, mindre fremtrædende kaskade. Disse to parallelle kaskader blødgør de inflammatoriske virkninger af AA og dets produkter. Lavt kostindtag af disse mindre inflammatoriske fedtsyrer, især ω-3'erne, har været forbundet med flere betændelsesrelaterede sygdomme og måske nogle psykiske lidelser .

US National Institutes of Health og National Library of Medicine oplyser, at der er ' A'- bevis på, at øget ω-3 i kosten forbedrer resultaterne ved hypertriglyceridæmi , sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme og hypertension . Der er beviser på "B" -niveau ("godt videnskabeligt bevis") for øget diæt ω-3 i primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme, leddegigt og beskyttelse mod ciclosporintoksicitet hos organtransplanterede patienter. De bemærker også mere foreløbige beviser, der viser, at diæt ω-3 kan lette symptomer ved flere psykiatriske lidelser.

Udover indflydelsen på eicosanoider modulerer kost flerumættede fedtstoffer immunrespons gennem tre andre molekylære mekanismer. De (a) ændrer membransammensætning og funktion , herunder sammensætningen af lipidflåder ; (b) ændre cytokinbiosyntese ; og (c) aktiverer gentranskription direkte. Af disse er handlingen på eicosanoider bedst undersøgt.

Mekanismer for ω-3-handling

EFA -kilder: Essentiel fedtsyreproduktion og metabolisme til dannelse af eicosanoider. Ved hvert trin konkurrerer ω-3 og ω-6 kaskader om enzymerne.

Generelt fremmer eicosanoiderne, der stammer fra AA, inflammation, og dem fra EPA og fra GLA ( via DGLA) er mindre inflammatoriske eller inaktive eller endda antiinflammatoriske og pro-opløsende .

Figuren viser ω -3 og -6 syntesekæder sammen med de store eicosanoider fra AA, EPA og DGLA.

Kost ω-3 og GLA modvirker de inflammatoriske virkninger af AA's eicosanoider på tre måder langs de eicosanoide veje:

  • Forskydning — Kost ω-3 reducerer vævskoncentrationer af AA, så der er mindre at danne ω-6 eicosanoider.
  • Konkurrencedygtig hæmning - DGLA og EPA konkurrerer med AA om adgang til cyclooxygenase- og lipoxygenase -enzymerne. Så tilstedeværelsen af ​​DGLA og EPA i væv sænker produktionen af ​​AA's eicosanoider.
  • Modvirkning - Nogle DGLA- og EPA -afledte eicosanoider modvirker deres AA -afledte modstykker.

Rolle i betændelse

Siden antikken har de kardinale tegn på betændelse været kendt som: kalor (varme), dolor (smerte), tumor (hævelse) og rubor (rødme). Eicosanoiderne er involveret i hvert af disse tegn.

Rødme - Et insektstik vil udløse den klassiske inflammatoriske reaktion. Kortvirkende vasokonstriktorer - TXA 2 - frigives hurtigt efter skaden. Stedet kan for en stund blive bleg. DerefterformidlerTXA 2 frigivelsen af vasodilatatorerne PGE 2 og LTB 4 . Blodkarrene forsvinder, og skaden rødner.
Hævelse — LTB 4 gør blodkarrene mere gennemtrængelige. Plasma lækker ud i bindevævet, og de hæver. Processen mister også proinflammatoriske cytokiner.
Smerter - Cytokinerne øger COX-2-aktiviteten. Dette øger niveauerne af PGE 2 , sensibiliserende smerte neuroner.
Varme —PGE 2 er også et stærkt pyretisk middel. Aspirin og NSAIDS - lægemidler, der blokerer COX -veje og stopper prostanoid syntese - begrænser feber eller varmen ved lokal inflammation.

Historie

I 1930 karakteriserede gynækolog Raphael Kurzrok og farmakolog Charles Leib prostaglandin som en bestanddel af sæd. Mellem 1929 og 1932 viste Burr og Burr, at begrænsning af fedt fra dyrs kost førte til en mangelsygdom og beskrev først de essentielle fedtsyrer . I 1935 identificerede von Euler prostaglandin. I 1964 forbandt Bergström og Samuelsson disse observationer, da de viste, at de "klassiske" eicosanoider stammer fra arachidonsyre, som tidligere var blevet anset for at være en af ​​de essentielle fedtsyrer. I 1971 viste Vane , at aspirin og lignende lægemidler hæmmer prostaglandinsyntese. Von Euler modtog Nobelprisen i medicin i 1970, hvilket Samuelsson, Vane og Bergström også modtog i 1982. EJ Corey modtog den i kemi i 1990 stort set for sin syntese af prostaglandiner.

Se også

Referencer

eksterne links