Erythropoietin - Erythropoietin
Erythropoietin ( / ɪ ˌ r ɪ Ø r oʊ s ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - jeg t ɪ n / ; EPO ), også kendt som erythropoetin , haematopoietin eller hæmopoietin , er et glycoprotein cytokin hovedsagelig udskilles af nyrerne som reaktion på cellulær hypoksi ; det stimulerer produktionen af røde blodlegemer ( erythropoiesis ) i knoglemarven. Lave niveauer af EPO (ca. 10 mU /ml) udskilles konstant tilstrækkeligt til at kompensere for normal omsætning af røde blodlegemer. Almindelige årsager til cellulær hypoxi, der resulterer i forhøjede niveauer af EPO (op til 10 000 mU/ml), omfatter enhver anæmi og hypoxæmi på grund af kronisk lungesygdom.
Erythropoietin produceres af interstitielle fibroblaster i nyrerne i tæt forbindelse med den peritubulære kapillær og proksimale snoede tubuli . Det produceres også i perisinusoidale celler i leveren . Leverproduktion dominerer i foster- og perinatalperioden; nyreproduktion dominerer i voksenalderen. Det er homologt med thrombopoietin .
Exogent erythropoietin, rekombinant humant erythropoietin (rhEPO), produceres ved rekombinant DNA-teknologi i cellekultur og kaldes samlet for erythropoiesis-stimulerende midler (ESA): to eksempler er epoetin alfa og epoetin beta . ESA'er anvendes til behandling af anæmi i kronisk nyresygdom , anæmi i myelodysplasi , og i anæmi fra cancer kemoterapi . Risici ved terapi omfatter død, myokardieinfarkt , slagtilfælde , venøs tromboembolisme og tilbagefald af tumorer. Risikoen øges, når EPO -behandling øger hæmoglobinniveauet over 11 g/dL til 12 g/dL: dette skal undgås.
rhEPO er blevet brugt ulovligt som et præstationsfremmende lægemiddel . Det kan ofte detekteres i blod på grund af små forskelle fra det endogene protein; for eksempel i funktioner i posttranslational modifikation .
Farmakologi
EPO er stærkt glycosyleret (40% af den samlede molekylvægt) med halveringstid i blod omkring 5 timer. EPO's halveringstid kan variere mellem endogene og forskellige rekombinante versioner. Yderligere glykosylering eller andre ændringer af EPO via rekombinant teknologi har ført til forøgelse af EPO's stabilitet i blod (hvilket kræver mindre hyppige injektioner).
Fungere
Produktion af røde blodlegemer
Erythropoietin er et vigtigt hormon til produktion af røde blodlegemer. Uden den finder endegyldig erythropoiesis ikke sted. Under hypoksiske forhold vil nyrerne producere og udskille erythropoietin for at øge produktionen af røde blodlegemer ved at målrette CFU-E , pro erythroblast og basofile erythroblast-undergrupper i differentieringen. Erythropoietin har sin primære virkning på stamceller og forstadier til røde blodlegemer (som findes i knoglemarven hos mennesker) ved at fremme deres overlevelse ved at beskytte disse celler mod apoptose eller celledød.
Erythropoietin er den primære erythropoietiske faktor, der samarbejder med forskellige andre vækstfaktorer (f.eks. IL-3 , IL-6 , glukokortikoider og SCF ), der er involveret i udviklingen af erythroid- afstamning fra multipotente forfædre . De burst-dannende enhed-erythroid ( BFU-E ) celler starter erythropoietinreceptorekspression og er følsomme over for erythropoietin. Efterfølgende fase, den kolonidannende enhed-erythroid ( CFU-E ), udtrykker maksimal erythropoietin-receptortæthed og er fuldstændig afhængig af erythropoietin for yderligere differentiering. Forstadier til røde blodlegemer, proerythroblaster og basofile erythroblaster udtrykker også erythropoietinreceptor og påvirkes derfor af den.
Nonhematopoietiske roller
Erythropoietin blev rapporteret at have en række tiltag uden stimulering af erythropoiese herunder vasokonstriktion -afhængig hypertension , stimulere angiogenese og fremme celleoverlevelse via aktivering af EPO-receptorer resulterer i antiapoptotiske effekt på iskæmiske væv. Dette forslag er imidlertid kontroversielt med talrige undersøgelser, der ikke viser nogen effekt. Det er også i strid med de lave niveauer af EPO -receptorer på disse celler. Kliniske forsøg med mennesker med iskæmisk hjerte, neurale og nyrevæv har ikke påvist de samme fordele som hos dyr. Desuden har nogle forskningsundersøgelser vist sin neurobeskyttende virkning på diabetisk neuropati, men disse data blev ikke bekræftet i kliniske forsøg, der er blevet udført på de dybe peroneale, overfladiske peroneale, tibiale og surale nerver.
Handlingsmekanisme
Erythropoietin har vist sig at udøve sine virkninger ved at binde sig til erythropoietinreceptoren (EpoR). EPO binder til erythropoietinreceptoren på overfladen af røde blodlegemer og aktiverer en JAK2 -signalkaskade. Dette starter STAT5 , PIK3 og Ras MAPK -veje. Dette resulterer i differentiering, overlevelse og spredning af erythroidcellen. SOCS1, SOCS3 og CIS udtrykkes også, som fungerer som negative regulatorer af cytokinsignalet.
Erytropoietinreceptorekspression på højt niveau er lokaliseret til erythroid progenitorceller. Selvom der er rapporter om, at EPO-receptorer findes i en række andre væv, såsom hjerte, muskler, nyre og perifert/centralnervøs væv, er disse resultater forvirret af uspecificitet af reagenser, såsom anti-EpoR-antistoffer. I kontrollerede forsøg påvises der ikke en funktionel EPO -receptor i disse væv. I blodbanen udtrykker røde blodlegemer ikke selv erythropoietinreceptor, så kan ikke reagere på EPO. Imidlertid er der indberettet indirekte afhængighed af røde blodlegemers levetid i blodet af plasma erythropoietinniveauer, en proces kaldet neocytolyse. Derudover er der afgørende bevis for, at EPO -receptorekspression er opreguleret i hjerneskade.
Syntese og regulering
Erythropoietinniveauer i blodet er ret lave i fravær af anæmi, omkring 10 mU/ml. Ved hypoxisk stress kan EPO-produktionen imidlertid stige op til 1000 gange og nå op på 10 000 mU/ml blod. Hos voksne er EPO syntetiseres hovedsageligt af interstitielle celler i peritubular kapillærbane af renale cortex , yderligere beløb produceres i leveren, og pericytter i hjernen . Regulering menes at stole på en feedbackmekanisme, der måler iltning i blodet og jernets tilgængelighed. Konstitutivt syntetiserede transkriptionsfaktorer for EPO, kendt som hypoxia-inducerbare faktorer , hydroxyleres og proteosomalt fordøjes i nærvær af ilt og jern. Under normoxia hæmmer GATA2 promotorregionen for EPO. GATA2 -niveauer falder under hypoxi og muliggør reklame for EPO -produktion.
Medicinske anvendelser
Erythropoietiner, der er tilgængelige til brug som terapeutiske midler , fremstilles ved rekombinant DNA -teknologi i cellekultur og omfatter Epogen/Procrit ( epoetin alfa ) og Aranesp ( darbepoetin alfa ); de bruges til behandling af anæmi som følge af kronisk nyresygdom , kemoterapi induceret anæmi hos patienter med kræft, inflammatorisk tarmsygdom ( Crohns sygdom og ulcerøs colitis ) og myelodysplasi fra behandling af kræft ( kemoterapi og stråling ). De indlægssedler indbefatter boxed advarsler om øget risiko for død, myokardieinfarkt , slagtilfælde , venøs tromboemboli , og tumortilbagevenden, især når de anvendes til at øge hæmoglobinkoncentrationen til over 11 g / dl til 12 g / dl.
Historie
I 1905 foreslog Paul Carnot ideen om, at et hormon regulerer produktionen af røde blodlegemer. Efter at have udført forsøg på kaniner, der var genstand for blodudslipning , tilskrev Carnot og hans kandidatstuderende Clotilde-Camille Deflandre en stigning i røde blodlegemer hos kaninpersoner til en hæmotrop faktor kaldet hæmopoietin. Eva Bonsdorff og Eeva Jalavisto kaldte det hæmopoietiske stof 'erythropoietin'. KR Reissman og Allan J. Erslev demonstrerede, at et bestemt stof, der cirkuleres i blodet, er i stand til at stimulere produktionen af røde blodlegemer og øge hæmatokrit . Dette stof blev renset og bekræftet som erythropoietin.
I 1977 rensede Goldwasser og Kung EPO. Ren EPO gjorde det muligt at identificere aminosyresekvensen delvist, og genet kunne isoleres. Syntetisk EPO blev først med succes brugt til at korrigere anæmi i 1987. I 1985 isolerede Lin et al. Det humane erythropoietingen fra et genomisk fagbibliotek og brugte det til at producere EPO. I 1989 godkendte US Food and Drug Administration hormonet Epogen til brug ved visse anæmier.
Gregg L. Semenza og Peter J. Ratcliffe studerede EPO-genet og dets iltafhængige regulering. Sammen med William Kaelin Jr. blev de tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2019 for deres opdagelse af hypoxi-inducerbar faktor (HIF), der regulerer EPO-genet såvel som andre gener, som reaktion på hypoksi.
Biosimilars
I december 2007 blev Retacrit og Silapo godkendt til brug i EU.
Anvendelse som dopingprodukt
Som et præstationsfremmende lægemiddel har EPO været forbudt siden begyndelsen af 1990'erne, men en første test var først tilgængelig ved sommer-OL 2000 . Inden denne test var tilgængelig, blev nogle atleter sanktioneret efter at have tilstået at have brugt EPO, for eksempel i Festina -affæren , da en bil med dopingprodukter til Festina cykelhold blev fundet.
Den første dopingtest i cykling blev brugt i La Flèche Wallonne i 2001 . Den første rytter, der testede positiv i dette løb, var Bo Hamburger , selvom han senere blev frikendt, fordi hans B-prøve ikke var afgørende.
Den US Postal Service Pro Cycling Team , under ledelse af Lance Armstrong og Johan Bruyneel , kørte en sofistikeret doping program, der varede i mange år i slutningen af 1990'erne og begyndelsen af 2000'erne. Erythropoietin var et almindeligt stof, der blev brugt af cyklisterne.
En undersøgelse fra 2007 viste, at EPO har en signifikant effekt på træningsydelsen, men en undersøgelse fra 2017 viste, at virkningerne af EPO administreret til amatørcyklister ikke kunne skelnes fra placebo.
I marts 2019 blev amerikansk mixed martial artist og tidligere UFC Bantamweight Champion T.J. Dillashaw testede positivt for EPO i en lægemiddeltest administreret af USADA og blev frataget UFC bantamvægtstitlen og suspenderet i 2 år.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Liu C, Huang C, Xie J, Li H, Hong M, Chen X, Wang J, Wang J, Li Z, Wang J, Wang W (oktober 2020). "Potentiel effekt af erytropoietin til reduktion af risikoen for dødelighed hos patienter med traumatisk hjerneskade: En systematisk gennemgang og metaanalyse" . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. doi : 10.1155/2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Takeuchi M, Kobata A (september 1991). "Strukturer og funktionelle roller i sukkerkæderne hos humane erythropoietiner". Glykobiologi . 1 (4): 337–46. doi : 10.1093/glycob/1.4.337 . PMID 1820196 .
- Semba RD, Juul SE (august 2002). "Erythropoietin i modermælk: fysiologi og rolle i spædbarns sundhed". Journal of Human Lactation . 18 (3): 252–61. doi : 10.1177/089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Ratcliffe PJ (2002). "Fra erythropoietin til ilt: hypoxia-inducerbare faktorhydroxylaser og hypoxi-signalvejen". Blodrensning . 20 (5): 445–50. doi : 10.1159/000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Westenfelder C (2002). "Uventede nyrefunktioner af erythropoietin". Eksperimentel nefrologi . 10 (5–6): 294–8. doi : 10.1159/000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Becerra SP, Amaral J (december 2002). "Erythropoietin-en endogen nethindeoverlevelsesfaktor". New England Journal of Medicine . 347 (24): 1968–70. doi : 10.1056/NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Genc S, Koroglu TF, Genc K (marts 2004). "Erythropoietin og nervesystemet". Hjerneforskning . 1000 (1–2): 19–31. doi : 10.1016/j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Fandrey J (juni 2004). "Oxygenafhængig og vævsspecifik regulering af erythropoietin-genekspression". American Journal of Physiology. Lovgivende, integrerende og sammenlignende fysiologi . 286 (6): R977–88. doi : 10.1152/ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Juul S (marts 2004). "Rekombinant erythropoietin som en neurobeskyttende behandling: in vitro- og in vivo -modeller". Klinikker i perinatologi . 31 (1): 129–42. doi : 10.1016/j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (marts 2005). "Hjerne og kræft: erythropoietins beskyttende rolle". Medicinske forskningsanmeldelser . 25 (2): 245–59. doi : 10.1002/med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (juli 2007). "Har erythropoietin en mørk side? Eposignalering og kræftceller". Videnskabens STKE . 2007 (395): pe38. doi : 10.1126/stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
eksterne links
- "Erythropoietin" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- Oversigt over alle de strukturelle oplysninger, der er tilgængelige i FBF for UniProt : P01588 (Erythropoietin) på PDBe-KB .