Fabrys sygdom - Fabry disease

Fabrys sygdom
Andre navne Fabrys sygdom, Anderson – Fabrys sygdom, angiokeratoma corporis diffusum, alfa-galactosidase A-mangel
PBB Protein GLA image.jpg
Alpha galactosidase - det mangelfulde protein i Fabrys sygdom
Udtale
Specialitet Endokrinologi, kardiologi, nefrologi, dermatologi
Komplikationer Hjertesvigt , unormale hjerterytmer
Almindelig start Barndom
Årsager Genetisk
Diagnostisk metode Enzymaktivitetsassay, genetisk testning
Differential diagnose Hypertrofisk kardiomyopati
Behandling Enzym udskiftning

Fabrys sygdom , også kendt som Anderson – Fabry sygdom , er en sjælden genetisk sygdom, der kan påvirke mange dele af kroppen, herunder nyrer , hjerte og hud . Fabrys sygdom er en af ​​en gruppe tilstande kendt som lysosomale opbevaringssygdomme . Den genetiske mutation, der forårsager Fabrys sygdom, forstyrrer funktionen af ​​et enzym, der behandler biomolekyler kendt som sphingolipider , hvilket fører til, at disse stoffer opbygges i væggene i blodkar og andre organer. Det arves på en X-bundet måde.

Fabrys sygdom diagnosticeres undertiden ved hjælp af en blodprøve, der måler aktiviteten af ​​det berørte enzym kaldet alfa-galactosidase , men gentest bruges også undertiden, især hos kvinder.

Behandlingen af ​​Fabrys sygdom varierer afhængigt af de organer, der er påvirket af tilstanden, og den underliggende årsag kan løses ved at udskifte det manglende enzym.

De første beskrivelser af tilstanden blev udført samtidigt af hudlæge Johannes Fabry og kirurgen William Anderson i 1898.

tegn og symptomer

Et bilateralt, hvirvellignende hornhindemønster af cremefarvede linjer hos en person med Fabrys sygdom
Angiokeratom, en almindelig hudmanifestation ved Fabrys sygdom

Symptomer opleves typisk først i den tidlige barndom og kan være meget vanskelige at forstå; sjældenheden ved Fabrys sygdom for mange klinikere fører undertiden til fejldiagnoser. Manifestationer af sygdommen stiger sædvanligvis i antal og sværhedsgrad, efterhånden som den enkelte alder.

Smerte

Hele kroppen eller lokaliseret smerte i ekstremiteterne (kendt som akroparæstesi ) eller mave-tarmkanalen (GI) er almindelig hos patienter med Fabrys sygdom. Denne smerte kan stige med tiden. Denne akroparæstesi menes at være relateret til skaden af ​​perifere nervefibre, der overfører smerter. Mave-tarmkanalen er sandsynligvis forårsaget af ophobning af lipider i den lille vaskulatur i GI-kanalen, som blokerer blodgennemstrømningen og forårsager smerte.

Nyre

Nyrekomplikationer er almindelige og alvorlige virkninger af sygdommen; kronisk nyresygdom og nyresvigt kan forværres hele livet. Tilstedeværelsen af protein i urinen (som forårsager skummende urin) er ofte det første tegn på nyreinddragelse. Nyresvigt i slutstadiet hos dem med Fabrys sygdom forekommer typisk i det tredje årti af livet og er en almindelig dødsårsag på grund af sygdommen.

Hjerte

Fabrys sygdom kan påvirke hjertet på flere måder. Akkumulering af sphingolipider i hjertemuskelceller forårsager unormal fortykkelse af hjertemusklen eller hypertrofi . Denne hypertrofi kan få hjertemusklen til at blive unormalt stiv og ude af stand til at slappe af, hvilket fører til en restriktiv kardiomyopati, der forårsager åndenød .

Fabrys sygdom kan også påvirke den måde, hvorpå hjertet leder elektriske impulser , hvilket fører til både unormalt langsomme hjerterytmer, såsom fuldstændig hjerteblok , og unormalt hurtige hjerterytmer, såsom ventrikeltakykardi . Disse unormale hjerterytmer kan forårsage blackouts, hjertebanken eller endda pludselig hjertedød .

Sphingolipider kan også opbygge sig inden i hjerteklapperne , tykne ventiler og påvirke måden, de åbner og lukker. Hvis det er alvorligt, kan dette få ventilerne til at lække ( opkastning ) eller begrænse blodstrømmen fremad ( stenose ). De aorta og mitral ventiler er mere almindeligt ramt end de ventilerne på den højre side af hjertet .

Hud

Angiokeratomer (små, smertefrie papler, der kan forekomme på ethvert område af kroppen, men er dominerende på lårene, omkring navlen, bagdelen, underlivet og lysken) er almindelige.

Anhidrose (manglende svedtendens) er et almindeligt symptom og mindre almindeligt hyperhidrose (overdreven svedtendens).

Derudover kan patienter udvise Raynauds sygdomslignende symptomer med neuropati (især brændende ekstremitetssmerter).

Der kan forekomme okulær involvering, der viser hornhinde verticillata (også kendt som vortex keratopati), dvs. uklarhed af hornhinderne. Keratopati kan være det præsenterende træk hos asymptomatiske patienter og skal differentieres fra andre årsager til hvirvelkeratopati (f.eks. Lægemiddelaflejring i hornhinden). Denne uklarhed påvirker ikke synet.

Andre okulære fund kan omfatte konjunktival og retinal vaskulære abnormiteter og anterior/posterior egerlignende grå stær. Visuel reduktion fra disse manifestationer er ualmindelig.

Andre manifestationer

Træthed , neuropati (især brændende ekstremitet smerte, røde hænder og fødder til og fra), cerebrovaskulære virkninger, der fører til en øget risiko for slagtilfælde - tidlige slag, for det meste Vertebrobasilar systemet tinnitus (ringen for ørerne), svimmelhed , kvalme, manglende evne til at tage på i vægt, kemiske ubalancer og diarré er andre almindelige symptomer.

Årsager

Fabrys sygdom er forårsaget af en DNA -sekvens (gen), der ikke fungerer som den skal. En person, der arver dette gen har ikke nok af en fungerende enzym kendt som a-galactosidase A . Manglen på alfa-galactosidase fører til Fabrys sygdom. Mangel på alfa-galactosidase A (a-GAL A, kodet af GLA ) på grund af mutation forårsager, at et glycolipid kendt som globotriaosylceramid (forkortet Gb3, GL-3 eller ceramid-trihexosid) akkumuleres i blodkarrene , andre væv og organer . Denne ophobning fører til en forringelse af deres korrekte funktioner.

De DNA-mutationer, der forårsager sygdommen, er X-bundne recessive med ufuldstændig penetration hos heterozygote hunner. Tilstanden rammer hemizygøse hanner (dvs. alle ikke-interseksuelle hanner) samt homozygote og i mange tilfælde heterozygote hunner. Mens mænd typisk oplever alvorlige symptomer, kan kvinder variere fra at være asymptomatiske til at have alvorlige symptomer. Ny forskning tyder på, at mange kvinder lider af alvorlige symptomer lige fra tidlige grå stær eller slagtilfælde til hypertrofiske hjerteproblemer i venstre ventrikel og nyresvigt. Denne variation menes at skyldes X-inaktiveringsmønstre under hunnens embryonale udvikling.

Mekanisme

Fabrys sygdom er en arvelig lysosomal opbevaringsforstyrrelse, der er forårsaget af mangel på alfa-galactosidase A. Denne enzymmangel er et resultat af en ophobning af glycosphingolipider, der findes i lysosomerne og de fleste celletyper og væv, hvilket får det til at blive betragtet som et multisystem sygdom. Indikationer omfatter smertefuld krise, angiokeratomer, hornhindedystrofi og hypohydrose. I alvorlige tilfælde er der nyre-, cerebrovaskulær og hjerteinvolvering, og det er overvejende ansvarligt for tidlig dødelighed hos Fabry -patienter. Fabrys sygdom er X-bundet og manifesterer sig mest hos homozygote hanner, men også hos heteozygote hunner. Kardial involvering er tilbagevendende hos Fabry -patienter. Patienter har udviklet hypertrofisk kardiomyopati , arytmier , ledningsabnormaliteter og klaffeabnormiteter. Mangelfuld aktivitet af lysosomal alfa-galactosidase resulterer i progressiv akkumulering af globotriaosylceramid (GL-3) i lysosomer, der menes at udløse en kaskade af cellulære hændelser. Demonstrationen af ​​markant alfa-galactosidase-mangel er den afgørende metode til diagnose hos homozygote mænd. Det kan påvises hos heterozygotiske hunner, men det er ofte usikkert på grund af tilfældig X-kromosomal inaktivering, så molekylær testning ( genotyping ) af hunner er obligatorisk.

Diagnose

Fabrys sygdom mistænkes baseret på individets kliniske præsentation og kan diagnosticeres ved et enzymassay (normalt udført på leukocytter ) for at måle niveauet af alfa-galactosidase-aktivitet. Et enzymassay er ikke pålideligt til diagnosticering af sygdom hos kvinder på grund af den tilfældige karakter af X-inaktivering. Molekylær genetisk analyse af GLA -genet er den mest nøjagtige diagnosemetode hos kvinder, især hvis mutationerne allerede er blevet identificeret hos mandlige familiemedlemmer. Mange sygdomsfremkaldende mutationer er blevet noteret. Nyrebiopsi kan også være tegn på Fabrys sygdom, hvis der konstateres overdreven lipidopbygning. Børnelæger såvel som internister fejler normalt Fabrys sygdom. Alle nærmeste og udvidede familiemedlemmer i samme familie har den samme familiemutation, så hvis et familiemedlem får foretaget en DNA -sekvensanalyse, kan andre familiemedlemmer diagnosticeres ved at udføre en målrettet sekvensanalyse i stedet for at teste hele genet . Målrettet sekventering er hurtigere og billigere at udføre. En undersøgelse rapporterede, at for hver første diagnose i en familie bliver der i gennemsnit også diagnosticeret yderligere fem familiemedlemmer (umiddelbare og udvidede).

MR er nøjagtig ved adgang til venstre ventrikelmasse og tykkelse og hypertrofi. Sen enhancement af gadolinium viser øget signal fra mellemvæggen ved den inferolaterale væg i bunden af ​​venstre ventrikel, normalt i den ikke-hypertrofiske ventrikel. T1-vægtet billeddannelse kan vise lavt T1-signal på grund af sphingolipidlagring i hjertet selv uden ventrikelhypertrofi hos 40% af dem, der er ramt af sygdommen. Således er MR en nyttig måde at diagnosticere sygdommen tidligt på. T2 -signalet øges ved betændelse og ødem.

Behandling

De tilgængelige behandlinger for Fabrys sygdom kan opdeles i terapier, der har til formål at korrigere det underliggende problem med nedsat aktivitet af alfa -galactosidase A -enzymet og derved reducere risikoen for organskader og behandlinger til forbedring af symptomer og forventet levetid, når organskader allerede er opstået .

Enzymerstatningsterapi

Enzymerstatningsterapi er designet til at give det enzym, patienten mangler som følge af en genetisk funktionsfejl. Denne behandling er ikke en kur, men kan delvist forhindre sygdomsprogression og potentielt vende nogle symptomer.

Lægemiddelfirmaet Shire fremstiller agalsidase alpha (som adskiller sig i strukturen af ​​dets oligosaccharidsidekæder ) under varemærket Replagal som behandling for Fabrys sygdom og fik markedsføringstilladelse i EU i 2001. FDA -godkendelse blev ansøgt om USA . Imidlertid trak Shire deres ansøgning om godkendelse i USA tilbage i 2012 med henvisning til, at agenturet vil kræve yderligere kliniske forsøg før godkendelse.

Den første behandling for Fabrys sygdom, der blev godkendt af den amerikanske FDA, var Fabrazyme (agalsidase beta eller alfa-galactosidase) i 2003, licenseret til Genzyme Corporation. Lægemidlet er dyrt - i 2012 var Fabrazymes årlige omkostninger omkring US $ 200.000 pr. Patient, hvilket er overkommeligt for mange patienter rundt om i verden uden nok ressourcer eller forsikring. Infusion af enzympræparatet synes at være veltolereret og effektivt til at nedbryde lipidaflejringerne.

Klinisk anses de to produkter generelt for at være ens i effektivitet. Begge er tilgængelige i Europa og i mange andre dele af verden, men behandlingsomkostningerne er stadig meget høje. Selvom stigende bevis viser, at langsigtet enzymbehandling kan standse sygdomsprogressionen, bør vigtigheden af ​​supplerende behandlinger understreges, og muligheden for at udvikle en oral terapi skubber forskningen fremad til aktive stedspecifikke chaperoner.

Udover disse lægemidler er en genterapibehandling i kliniske forsøg med teknologien licenseret til AvroBio. Andre behandlinger under undersøgelse omfatter: plantebaseret ERT fra Protalix, substratreduktionsbehandling fra Sanofi-Genzyme, bio-bedre ERT fra Codexis og en genredigeringsløsning fra Sangamo .

Organspecifik behandling

Smerter forbundet med Fabrys sygdom kan delvist lindres ved hjælp af enzymerstatningsterapi hos nogle patienter, men smertebehandlinger kan også omfatte analgetika , antikonvulsiva og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler , selvom sidstnævnte normalt bedst undgås ved nyresygdom. Nyresvigt set hos nogle af dem med Fabrys sygdom kræver nogle gange hæmodialyse . Hjertekomplikationerne ved Fabrys sygdom omfatter unormale hjerterytmer , som kan kræve en pacemaker eller en implanterbar kardioverter-defibrillator , mens den restriktive kardiomyopati, der ofte ses, kan kræve diuretika .

Prognose

Forventet levetid med Fabry sygdom for mænd var 58,2 år sammenlignet med 74,7 år i den almindelige befolkning og for kvinder 75,4 år sammenlignet med 80,0 år i den generelle befolkning, ifølge registreringsdata fra 2001 til 2008. Den mest almindelige dødsårsag var hjerte -kar -sygdom, og de fleste af dem havde fået udskiftet nyre.

Epidemiologi

Fabrys sygdom er panetnisk, men på grund af dens sjældenhed er det svært at bestemme en præcis sygdomsfrekvens. Rapporterede hændelser, der spænder fra en ud af 476.000 til en ud af 117.000 i den generelle befolkning, kan i høj grad undervurdere den sande forekomst. Nyfødte screeningsinitiativer har fundet en uventet høj forekomst af sygdommen, så høj som en ud af omkring 3.100 nyfødte i Italien og har identificeret en overraskende høj hyppighed af nyfødte mænd omkring en ud af 1.500 i Taiwan.

Forskning

  • Enzymerstatningsterapi: Udskiftning af det manglende enzym for at rydde lipiderne (GL-3) fra cellerne
  • Substratsyntesehæmning, også kaldet substratreduktionsbehandling: Hæmmer produktionen af ​​det lipid (GL-3), der ophobes i cellerne
  • Chaperonterapi: Bruger lægemidler med små molekyler, der binder sig til det defekte enzym og stabiliserer det for at øge enzymaktiviteten og øge mobilfunktionen
  • Genredigering: Teknologi, der potentielt kan skære og reparere et ødelagt gen i en celle
  • Genterapi: Modificerer genetisk de berørte celler for at producere det manglende enzym.

Historie

Fabrys sygdom blev første gang beskrevet af hudlæge Johannes Fabry og kirurg William Anderson uafhængigt i 1898. Det blev anerkendt at skyldes unormal opbevaring af lipider i 1952. I 1960'erne blev arvsmønsteret etableret som værende X-forbundet, såvel som molekylær defekt, der er ansvarlig for at forårsage ophobning af glycolipider.

Ken Hashimoto offentliggjorde sit klassiske papir om sine elektronmikroskopiske fund i Fabrys sygdom i 1965.

Den første specifikke behandling for Fabrys sygdom blev godkendt i 2001.

Samfund og kultur

  • House (" Epic Fail ", sæson seks, afsnit tre) fokuserer på en patient med Fabrys sygdom.
  • Scrubs ("My Catalyst", sæson tre, afsnit 12) har en Fabrys sygdomsdiagnose.
  • Crossing Jordan ("There is No Place Like Home", sæson to, afsnit 1) indeholder en patient, der døde af Fabrys sygdom.
  • Landsbyen (koreansk drama): "Achiara's Secret" indeholder døtre af en serievoldtægtsforbryder, der finder hinanden, fordi de deler Fabrys sygdom.
  • Læge John (koreansk drama): I afsnit to diagnosticeres en fange med Fabrys sygdom.
  • I Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector har en kopi af titulær Bone Collector Fabry -sygdom og tager Galafold , som gør detektiverne i stand til at lære sin identitet.
  • Partners for Justice 2 (koreansk drama), indeholder doktor K, der led af Fabrys sygdom.

Se også

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer