Fanconi anæmi - Fanconi anemia
| Fanconi anæmi | |
|---|---|
| Andre navne | Engelsk: / f ɑː n k oʊ n jeg / , / f æ n - / |
 | |
| Fanconi anæmi har et autosomalt recessivt arvsmønster. | |
| Specialitet |
Hæmatologi 
|
Fanconi anæmi ( FA ) er en sjælden genetisk sygdom, der resulterer i nedsat reaktion på DNA -skader. Selvom det er en meget sjælden lidelse, har undersøgelse af dette og andre knoglemarvsfejlsyndrom forbedret den videnskabelige forståelse af mekanismerne for normal knoglemarvsfunktion og udvikling af kræft. Blandt de berørte udvikler størstedelen kræft , oftest akut myelogen leukæmi (AML), og 90% udvikler aplastisk anæmi (manglende evne til at producere blodlegemer) i en alder af 40. Omkring 60–75% har medfødte defekter , normalt kort statur , abnormiteter hud, arme, hoved, øjne, nyrer og ører og udviklingshæmning. Omkring 75% har en form for endokrine problemer med varierende sværhedsgrad.
FA er resultatet af en genetisk defekt i en klynge af proteiner, der er ansvarlige for DNA -reparation via homolog rekombination .
Behandling med androgener og hæmatopoietiske (blodlegemer) vækstfaktorer kan midlertidigt hjælpe knoglemarvssvigt, men den langsigtede behandling er knoglemarvstransplantation, hvis en donor er tilgængelig. På grund af den genetiske defekt i DNA-reparation, celler fra mennesker med FA er følsomme over for lægemidler, der behandler cancer ved DNA tværbindende , såsom mitomycin C . Den typiske dødsalder var 30 år i 2000.
FA forekommer hos cirka en pr. 130.000 fødsler, med en højere frekvens hos Ashkenazi -jøder og Afrikanere i Sydafrika. Sygdommen er opkaldt efter den schweiziske børnelæge, der oprindeligt beskrev denne lidelse, Guido Fanconi . Det bør ikke forveksles med Fanconi syndrom , en nyresygdom, der også er opkaldt efter Fanconi.
tegn og symptomer
FA er karakteriseret ved knoglemarvsfejl, AML , solide tumorer og udviklingsmæssige abnormiteter. Klassiske funktioner omfatter unormale tommelfingre, fraværende radier, kort statur, hudhyperpigmentering, herunder café au lait -pletter , unormale ansigtstræk (trekantet ansigt, mikrocefali), unormale nyrer og nedsat fertilitet. Mange FA -patienter (ca. 30%) har ingen af de klassiske fysiske fund, men diepoxybutankromosom -skrøbelighedsassay, der viser øgede kromosomale brud, kan stille diagnosen. Omkring 80% af FA vil udvikle knoglemarvsfejl inden 20 år.
Det første tegn på et hæmatologisk problem er normalt petechiae og blå mærker, med senere begyndelse af bleg udseende , træthedsfølelse og infektioner. Fordi makrocytose normalt går forud for et lavt trombocyttal, bør patienter med typiske medfødte anomalier associeret med FA vurderes for et forhøjet gennemsnitligt antal røde blodlegemer .
Genetik
FA er primært en autosomal recessiv genetisk lidelse. Det betyder, at to muterede alleler (en fra hver forælder) er nødvendige for at forårsage sygdommen. Risikoen er 25% for, at hvert efterfølgende barn får FA. Cirka 2% af FA-tilfælde er X-linket recessiv, hvilket betyder, at hvis moderen bærer en muteret Fanconi-anæmi-allel på et X-kromosom , er der 50% chance for, at mandlige afkom vil præsentere sig med Fanconi-anæmi.
Forskere har identificeret 21 FA- eller FA-lignende gener: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCO (RAD5) , FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) og FANCW (RFWD3) . FANCB er den eneste undtagelse fra, at FA er autosomalt recessiv , da dette gen er på X -kromosomet. Disse gener er involveret i DNA -reparation.
Luftfartsselskabet frekvens i Ashkenazi jødiske befolkning er omkring en i 90. Genetisk rådgivning og gentest anbefales til familier, der kan være bærere af Fanconis anæmi.
På grund af svigt i hæmatologiske komponenter - hvide blodlegemer , røde blodlegemer og blodplader - til at udvikle sig, reduceres kroppens evner til at bekæmpe infektion , levere ilt og danne blodpropper .
Patogenese
Klinisk er hæmatologiske abnormiteter de mest alvorlige symptomer ved FA. I en alder af 40 år vil 98% af FA -patienterne have udviklet en eller anden form for hæmatologisk abnormitet . Der er dog forekommet et par tilfælde, hvor ældre patienter er døde uden nogensinde at have udviklet dem. Symptomer vises gradvist og fører ofte til fuldstændig knoglemarvsfejl . Mens blodet ved fødslen normalt er normalt, er makrocytose / megaloblastisk anæmi , defineret som usædvanligt store røde blodlegemer, den første opdagede abnormitet, ofte inden for det første årti af livet (medianalderen for debut er 7 år). Inden for de næste 10 år vil over 50% af patienterne med hæmatologiske abnormiteter have udviklet pancytopeni , defineret som abnormiteter i to eller flere blodlegemer. Dette er i modsætning til Diamond -Blackfan anæmi , som kun påvirker erytrocytter, og Shwachman -Diamond syndrom , som primært forårsager neutropeni. Almindeligvis er et lavt trombocyttal ( trombocytopeni ) forud for et lavt neutrofiltal ( neutropeni ), hvor begge forekommer med relative lige store frekvenser. Manglerne medfører øget risiko for henholdsvis blødning og tilbagevendende infektioner .
Da FA nu er kendt for at påvirke DNA -reparation, specifikt homolog rekombination , og givet den nuværende viden om dynamisk celledeling i knoglemarven, er patienterne derfor mere tilbøjelige til at udvikle knoglemarvsfejl, myelodysplastiske syndromer og akut myeloid leukæmi (AML).
Myelodysplastiske syndromer
MDS'er, tidligere kendt som preleukæmi, er en gruppe knoglemarvsneoplastiske sygdomme, der deler mange af de morfologiske træk ved AML, med nogle vigtige forskelle. For det første er procentdelen af udifferentierede stamceller, blastceller , altid mindre end 20%, med betydeligt mere dysplasi , defineret som cytoplasmatiske og nukleare morfologiske ændringer i erythroid , granulocytiske og megakaryocytiske forstadier, end hvad der normalt ses i tilfælde af AML. Disse ændringer afspejler forsinket apoptose eller en fejl i programmeret celledød . Når MDS ikke behandles, kan det føre til AML i cirka 30% af tilfældene. På grund af FA -patologiens art kan MDS -diagnosen ikke udelukkende foretages ved hjælp af cytogenetisk analyse af marven. Det er faktisk kun når morfologisk analyse af marvceller udføres, at en diagnose af MDS kan konstateres. Ved undersøgelse vil MDS-ramte FA-patienter vise mange klonale variationer, der vises enten før eller efter MDS. Desuden vil celler vise kromosomafvigelser, den hyppigste er monosomi 7 og delvise trisomier af kromosom 3q 15. Observation af monosomi 7 inden for marven er godt korreleret med en øget risiko for at udvikle AML og med en meget dårlig prognose, der generelt opstår død inden for 2 år (medmindre hurtig allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er en mulighed).
Akut myeloid leukæmi
FA -patienter har en forhøjet risiko for udvikling af AML defineret som tilstedeværelse af 20% eller flere af myeloide blaster i marven eller 5 til 20% myeloidblaster i blodet. Alle undertyperne af AML kan forekomme i FA med undtagelse af promyelocytisk. Myelomonocytisk og akut monocytisk er imidlertid de mest almindelige subtyper, der observeres. Mange MDS -patienters sygdomme udvikler sig til AML, hvis de overlever længe nok. Endvidere øges risikoen for at udvikle AML med begyndelsen af knoglemarvsfejl.
Selvom risikoen for at udvikle enten MDS eller AML før 20 -årsalderen kun er 27%, stiger denne risiko til 43% i en alder af 30 år og 52% i en alder af 40. Historisk set, selv ved en marvtransplantation, er omkring en fjerdedel af FA-patienter diagnosticeret med MDS/ALS er døde af MDS/ALS-relaterede årsager inden for to år, selvom nyere offentliggjort bevis tyder på, at tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos børn med FA fører til bedre resultater over tid.
Knoglemarvsfejl
Den sidste store hæmatologiske komplikation forbundet med FA er knoglemarvsfejl, defineret som utilstrækkelig blodcelleproduktion. Flere typer fejl observeres hos FA -patienter og går generelt forud for MDS og AML. Påvisning af faldende blodtal er generelt det første tegn, der bruges til at vurdere nødvendigheden af behandling og mulig transplantation. Mens de fleste FA -patienter i første omgang reagerer på androgenterapi og hæmopoietiske vækstfaktorer , har disse vist sig at fremme leukæmi, især hos patienter med klonale cytogenetiske abnormiteter, og har alvorlige bivirkninger, herunder hepatiske adenomer og adenocarcinomer . Den eneste behandling tilbage ville være knoglemarvstransplantation; en sådan operation har imidlertid en relativt lav succesrate hos FA-patienter, når donoren ikke er i familie (30% 5-års overlevelse). Det er derfor bydende nødvendigt at transplantere fra en HLA-identisk søskende. På grund af den øgede modtagelighed af FA-patienter for kromosomskader kan prætransplantationskonditionering desuden ikke omfatte høje doser af stråling eller immunsuppressiva, hvilket øger chancerne for, at patienter udvikler transplantat-versus-host-sygdom . Hvis der tages alle forholdsregler, og marvtransplantationen udføres inden for det første årti af livet, kan toårig sandsynlighed for overlevelse være så høj som 89%. Men hvis transplantationen udføres i en alder ældre end 10, falder toårige overlevelsesrater til 54%.
En nylig rapport af Zhang et al. undersøger mekanismen for knoglemarvsfejl i FANCC-/- celler. De antager og viser med succes, at kontinuerlige cyklusser med hypoxi-reoxygenering, såsom dem, der ses af hæmopoietiske celler og stamceller, når de vandrer mellem hyperoksisk blod og hypoksisk marvvæv, fører til for tidlig cellulær ældning og derfor hæmning af hæmopoietisk funktion. Ældning kan sammen med apoptose udgøre en vigtig mekanisme for hæmopoietisk celleudtømning, der fandt sted ved knoglemarvsfejl.
Molekylær basis
Der er 19 gener, der er ansvarlige for FA, et af dem er brystkræftfølsomhedsgenet BRCA2 . De er involveret i genkendelse og reparation af beskadiget DNA; genetiske defekter efterlader dem ude af stand til at reparere DNA. FA -kernekomplekset med 8 proteiner aktiveres normalt, når DNA holder op med at replikere på grund af skade. Kernekomplekset tilføjer ubiquitin , et lille protein, der kombineres med BRCA2 i en anden klynge for at reparere DNA (se figur Rekombinationsreparation af DNA dobbeltstrenget skade ). Ved afslutningen af processen fjernes ubiquitin.
Nylige undersøgelser har vist, at otte af disse proteiner, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L og -M, samles for at danne et kerneproteinkompleks i kernen. Ifølge nuværende modeller bevæger komplekset sig fra cytoplasmaet ind i kernen efter nukleare lokaliseringssignaler på FANCA og FANCE. Montering aktiveres af replikativ stress, især DNA-skade forårsaget af tværbindingsmidler (såsom mitomycin C eller cisplatin) eller reaktive iltarter (ROS), der detekteres af FANCM-proteinet.
Efter samling aktiverer proteinkernekomplekset FANCL-protein, der fungerer som en E3 ubiquitin-ligase og monoubiquitinerer FANCD2.
Monoubiquitineret FANCD2, også kendt som FANCD2-L, fortsætter derefter med at interagere med et BRCA1 / BRCA2- kompleks (se figur Rekombinationsreparation af DNA dobbeltstrenget skade ). Detaljer kendes ikke, men lignende komplekser er involveret i genomovervågning og forbundet med en række proteiner, der er impliceret i DNA -reparation og kromosomal stabilitet. Med en lammende mutation i ethvert FA-protein i komplekset er DNA-reparation meget mindre effektiv, som det fremgår af dets reaktion på skader forårsaget af tværbindingsmidler såsom cisplatin , diepoxybutan og Mitomycin C. Knoglemarv er særligt følsom over for denne defekt.
I en anden vej, der reagerer på ioniserende stråling , menes FANCD2 at være phosphoryleret af proteinkompleks ATM/ATR aktiveret af dobbeltstrengede DNA-brud og deltager i S-fase checkpoint-kontrol. Denne vej blev bevist ved tilstedeværelsen af radioresistent DNA-syntese , kendetegnende for en defekt i S-fasekontrollen , hos patienter med FA-D1 eller FA-D2. En sådan defekt fører let til ukontrollabel replikation af celler og kan også forklare stigningshyppigheden af AML hos disse patienter.
Spermatogenese
Hos mennesker er infertilitet en af egenskaberne hos personer med mutationsfejl i FANC -generne. Hos mus er spermatogonia , preleptoten spermatocytter og spermatocytter i de meiotiske stadier af leptoten, zygoten og tidlige pachytene beriget med FANC -proteiner. Dette fund tyder på, at rekombinationsreparationsprocesser medieret af FANC -proteinerne er aktive under kimcelleudvikling, især under meiose, og at defekter i denne aktivitet kan føre til infertilitet .
Neural stamcellehomeostase
Microphthalmia og microcephaly er hyppige medfødte defekter hos FA -patienter . Tabet af FANCA og FANCG hos mus forårsager neural progenitor apoptose både under tidlig udviklingsmæssig neurogenese og senere under voksen neurogenese. Dette fører til udtømning af den neurale stamcellepulje med aldring. Meget af Fanconi anæmi fænotypen kan tolkes som en afspejling af for tidlig ældning af stamceller.
Behandling
Den første behandlingslinje er androgener og hæmatopoietiske vækstfaktorer , men kun 50–75% af patienterne reagerer. En mere permanent kur er hæmatopoietisk stamcelletransplantation . Hvis der ikke findes nogen potentielle donorer, kan en frelsersøskende opfattes ved præimplantationsgenetisk diagnose (PGD), så den matcher modtagerens HLA -type .
Prognose
Mange patienter udvikler til sidst akut myelogen leukæmi (AML). Ældre patienter er yderst tilbøjelige til at udvikle kræft i hoved og nakke, spiserør, gastrointestinal, vulvar og anal. Patienter, der har haft en vellykket knoglemarvstransplantation og dermed er helbredt for blodproblemet forbundet med FA, skal stadig have regelmæssige undersøgelser for at se efter tegn på kræft. Mange patienter når ikke voksenalderen.
Den overordnede medicinske udfordring, som Fanconi -patienter står over for, er, at deres knoglemarv ikke producerer blodlegemer. Derudover fødes Fanconi -patienter normalt med en række forskellige fosterskader. Et betydeligt antal Fanconi -patienter har nyreproblemer, problemer med øjnene, udviklingsforsinkelse og andre alvorlige defekter, såsom mikrocefali (lille hoved).
Referencer
eksterne links
| Klassifikation | |
|---|---|
| Eksterne ressourcer |