Fedtsyreamidhydrolase - Fatty acid amide hydrolase
Fedtsyreamidhydrolase eller FAAH ( EC 3.5.1.99 , oleamidhydrolase , anandamidamidohydrolase) er medlem af serinhydrolasefamilien af enzymer . Det viste sig først at nedbryde anandamid i 1993. Hos mennesker er det kodet af genet FAAH .
Fungere
FAAH er et integreret membranprotein hydrolase med en enkelt N -terminale transmembrandomæne . In vitro har FAAH esterase- og amidaseaktivitet . In vivo er FAAH det vigtigste kataboliske enzym for en klasse af bioaktive lipider kaldet fedtsyreamiderne (FAA'er). Medlemmer af FAA'erne omfatter:
- Anandamid ( N -arachidonoylethanolamin), et endocannabinoid
- 2-arachidonoylglycerol (2-AG), et endocannabinoid.
- Andre N -acylethanolaminer , såsom N -oleoylethanolamin og N -palmitoylethanolamin
- Det søvnfremkaldende lipidoleamid
- De N -acyltaurines, som er agonister af forbigående receptor potential (TRP) familie af calciumkanaler.
FAAH knockout mus viser stærkt forhøjede (> 15 gange) niveauer af N -acylethanolaminer og N -acyltauriner i forskellige væv. På grund af deres signifikant forhøjede anandamidniveauer har FAAH KO'er en smertestillende fænotype, der viser reduceret smertefornemmelse i kogepladetesten , formalintesten og halefliktesten . Endelig på grund af deres nedsatte evne til at nedbryde anandamid viser FAAH KO'er også overfølsomhed over for eksogent anandamid, en cannabinoidreceptor (CB) agonist.
På grund af FAAHs evne til at regulere nociception betragtes det i øjeblikket som et attraktivt lægemiddelmål til behandling af smerter.
En skotsk kvinde med en tidligere urapporteret genetisk mutation (kaldet FAAH-OUT) i hendes FAAH-gen med resulterende forhøjede anandamidniveauer blev rapporteret i 2019 at være immun mod angst, ude af stand til at opleve frygt og ufølsom over for smerter. De hyppige forbrændinger og nedskæringer, hun led på grund af hendes hypoalgesi, helede hurtigere end gennemsnittet.
En undersøgelse fra 2017 fandt en stærk sammenhæng mellem national procentdel af meget glade mennesker (målt ved World Values Survey ) og tilstedeværelsen af A-allelen i FAAH-genvarianten rs324420 i borgernes genetiske sammensætning.
En mutation i FAAH var oprindeligt foreløbigt forbundet med stofmisbrug og afhængighed, men dette blev ikke bekræftet i efterfølgende undersøgelser.
Undersøgelser i celler og dyr og genetiske undersøgelser hos mennesker har vist, at hæmning af FAAH kan være en nyttig strategi til behandling af angstlidelser .
Hæmmere og inaktivatorer
Baseret på den hydrolytiske mekanisme for fedtsyreamidhydrolase er der udviklet et stort antal irreversible og reversible inhibitorer af dette enzym.
Nogle af de mere betydningsfulde forbindelser er anført nedenfor;
- AM374 , palmitylsulfonylfluorid, en af de første FAAH -hæmmere udviklet til in vitro brug, men for reaktiv til forskning in vivo
- ARN2508 , derivat af flurbiprofen , dobbelt FAAH / COX -hæmmer
- BIA 10-2474 ( Bial-Portela & Ca. SA, Portugal ) har været forbundet med alvorlige bivirkninger, der påvirkede 5 patienter i et lægemiddelforsøg i Rennes, Frankrig og mindst et dødsfald, i januar 2016. Mange andre farmaceutiske virksomheder har tidligere taget andre FAAH -hæmmere ind i kliniske forsøg uden at rapportere sådanne bivirkninger.
- BMS-469908
- CAY-10402
- JNJ-245
- JNJ-1661010
- JNJ-28833155
- JNJ-40413269
- JNJ-42119779
- JNJ-42165279 i kliniske forsøg mod social angst og depression, forsøg suspenderet som en sikkerhedsforanstaltning efter alvorlig bivirkning med BIA 10-2474
- LY-2183240
- Cannabidiol
- MK-3168
- MK-4409
- MM-433593
- OL-92
- OL-135
- PF-622
- PF-750
- PF-3845
- PF-04457845 "udsøgt selektiv" for FAAH over andre serinhydrolaser, men mislykkedes i kliniske forsøg mod slidgigt
- PF-04862853
- RN-450
- SA-47
- SA-73
- SSR-411298 tolereres godt i kliniske forsøg, men utilstrækkelig effekt mod depression, efterfølgende testet mod kræftsmerter som en supplerende behandling.
- ST-4068 , reversibel inhibitor af FAAH
- TK-25
- URB524
- URB597 (KDS -4103 , Kadmus Pharmaceuticals ), er en irreversibel inaktiverer med en carbamatbaseret mekanisme og fremstår i en rapport som en noget selektiv, selvom den også inaktiverer andre serinhydrolaser (f.eks. Carboxylesteraser) i perifere væv.
- URB694
- URB937
- VER-156084 ( Vernalis )
- V-158866 ( Vernalis ) i kliniske forsøg for neuropatiske smerter efter rygmarvsskade og spasticitet forbundet med multipel sklerose. Strukturen er ikke afsløret, selvom Vernalis har flere patenter i området.
Hæmning og binding
Strukturelle og konformationelle egenskaber, der bidrager til enzymhæmning og substratbinding, indebærer en udvidet bundet konformation og en rolle for tilstedeværelse, position og stereokemi af en delta cis dobbeltbinding .
Assays
Enzymet analyseres typisk gør brug af en radioaktivt mærket anandamid substrat , som genererer frit mærket ethanolamin , selv er også blevet beskrevet alternative LC-MS-metoder.
Strukturer
Den første krystalstruktur af FAAH blev offentliggjort i 2002 ( PDB -kode 1MT5). Strukturer af FAAH med lægemiddellignende ligander blev først rapporteret i 2008 og omfatter ikke-kovalente inhibitorkomplekser og kovalente addukter.
Se også
Referencer
eksterne links
- fedtsyre+amid+hydrolase ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Proteopedia FAAH -indgang - interaktiv struktur (JMOL) af inhibitorbundet FAAH