Fedtsyreamidhydrolase - Fatty acid amide hydrolase

FAAH
Identifikatorer
Aliaser FAAH , fedtsyreamidhydrolase, FAAH-1, PSAB
Eksterne ID'er OMIM : 602935 MGI : 109609 HomoloGene : 68184 GeneCards : FAAH
Ortologer
Arter Human Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001441

NM_010173

RefSeq (protein)

NP_001432

NP_034303

Placering (UCSC) Chr 1: 46,39 - 46,41 Mb Chr 4: 115,97 - 116,02 Mb
PubMed søgning
Wikidata
Se/rediger menneske Se/rediger mus

Fedtsyreamidhydrolase eller FAAH ( EC 3.5.1.99 , oleamidhydrolase , anandamidamidohydrolase) er medlem af serinhydrolasefamilien af enzymer . Det viste sig først at nedbryde anandamid i 1993. Hos mennesker er det kodet af genet FAAH .

Fungere

FAAH er et integreret membranprotein hydrolase med en enkelt N -terminale transmembrandomæne . In vitro har FAAH esterase- og amidaseaktivitet . In vivo er FAAH det vigtigste kataboliske enzym for en klasse af bioaktive lipider kaldet fedtsyreamiderne (FAA'er). Medlemmer af FAA'erne omfatter:

FAAH knockout mus viser stærkt forhøjede (> 15 gange) niveauer af N -acylethanolaminer og N -acyltauriner i forskellige væv. På grund af deres signifikant forhøjede anandamidniveauer har FAAH KO'er en smertestillende fænotype, der viser reduceret smertefornemmelse i kogepladetesten , formalintesten og halefliktesten . Endelig på grund af deres nedsatte evne til at nedbryde anandamid viser FAAH KO'er også overfølsomhed over for eksogent anandamid, en cannabinoidreceptor (CB) agonist.

På grund af FAAHs evne til at regulere nociception betragtes det i øjeblikket som et attraktivt lægemiddelmål til behandling af smerter.

En skotsk kvinde med en tidligere urapporteret genetisk mutation (kaldet FAAH-OUT) i hendes FAAH-gen med resulterende forhøjede anandamidniveauer blev rapporteret i 2019 at være immun mod angst, ude af stand til at opleve frygt og ufølsom over for smerter. De hyppige forbrændinger og nedskæringer, hun led på grund af hendes hypoalgesi, helede hurtigere end gennemsnittet.

En undersøgelse fra 2017 fandt en stærk sammenhæng mellem national procentdel af meget glade mennesker (målt ved World Values ​​Survey ) og tilstedeværelsen af ​​A-allelen i FAAH-genvarianten rs324420 i borgernes genetiske sammensætning.

En mutation i FAAH var oprindeligt foreløbigt forbundet med stofmisbrug og afhængighed, men dette blev ikke bekræftet i efterfølgende undersøgelser.

Undersøgelser i celler og dyr og genetiske undersøgelser hos mennesker har vist, at hæmning af FAAH kan være en nyttig strategi til behandling af angstlidelser .

Hæmmere og inaktivatorer

Baseret på den hydrolytiske mekanisme for fedtsyreamidhydrolase er der udviklet et stort antal irreversible og reversible inhibitorer af dette enzym.

Nogle af de mere betydningsfulde forbindelser er anført nedenfor;

Hæmning og binding

Strukturelle og konformationelle egenskaber, der bidrager til enzymhæmning og substratbinding, indebærer en udvidet bundet konformation og en rolle for tilstedeværelse, position og stereokemi af en delta cis dobbeltbinding .

Assays

Enzymet analyseres typisk gør brug af en radioaktivt mærket anandamid substrat , som genererer frit mærket ethanolamin , selv er også blevet beskrevet alternative LC-MS-metoder.

Strukturer

Den første krystalstruktur af FAAH blev offentliggjort i 2002 ( PDB -kode 1MT5). Strukturer af FAAH med lægemiddellignende ligander blev først rapporteret i 2008 og omfatter ikke-kovalente inhibitorkomplekser og kovalente addukter.

Se også

Referencer

eksterne links