GPCR oligomer - GPCR oligomer
En GPCR-oligomer er et proteinkompleks, der består af et lille antal ( ὀλίγοι oligoi "få", μέρος méros "del, stykke, komponent") af G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er). Det holdes sammen af kovalente bindinger eller af intermolekylære kræfter . De subunits inden dette kompleks kaldes protomerer , mens usammenhængende receptorer kaldes monomerer. Receptorhomomerer består af identiske protomerer, mens heteromerer består af forskellige protomerer.
Receptorhomodimerer - som består af to identiske GPCR'er - er de enkleste homomere GPCR -oligomerer. Receptor -heterodimerer - som består af to forskellige GPCR'er - er de enkleste heteromere GPCR -oligomerer.
Eksistensen af receptor oligomerer er et generelt fænomen, hvis opdagelse har fortrængt den fremherskende paradigmatiske koncept af funktionen af receptorer som plain monomerer og har vidtrækkende implikationer for forståelsen af neurobiologiske sygdomme samt for udvikling af lægemidler.
Opdagelse
I lang tid blev det antaget, at receptorer udelukkende overførte deres virkninger fra deres grundlæggende funktionelle former - som monomerer. Det første fingerpeg om eksistensen af GPCR-oligomerer går tilbage til 1975, da Robert Lefkowitz observerede, at β-adrenoceptorer udviser negativ bindende kooperativitet . I begyndelsen af 1980'erne blev det antaget, at receptorer kunne danne større komplekser , den såkaldte mosaikform, hvor to receptorer kan interagere direkte med hinanden. Massebestemmelse af β-adrenoceptorer (1982) og muskarine receptorer (1983) understøttede eksistensen af homodimer eller tetrameriske komplekser. I 1991 blev fænomenet receptor krydstale observeret mellem adenosin A 2A (A2A) og dopamin D 2 receptor (DRD2), hvilket tyder på dannelse af heteromerer. Selvom det oprindeligt blev antaget at være en receptor- heterodimer , fastslog en anmeldelse fra 2015, at A2A-DRD2-heteromeren er en heterotetramer sammensat af A2A- og DRD2-homodimerer (dvs. to adenosin A2A-receptorer og to dopamin D2-receptorer). Maggio og medarbejdere viste i 1993 evne til muskarin M 3 receptor og a2C-adrenoceptor til heterodimerisere. Det første direkte bevis for, at GPCR'er fungerede som oligomerer in vivo, kom fra Overton og Blumer i 2000 ved analyse af fluorescensresonansenergioverførsel ( FRET ) af α-faktorreceptoren i gær Saccharomyces cerevisiae . I 2005 blev der fremlagt yderligere beviser for, at receptoroligomisering spiller en funktionel rolle i en levende organisme med regulatorisk betydning. Krystalstrukturen af CXCR4 -dimeren blev offentliggjort i 2010.
Konsekvenser af oligomerisering
GPCR oligomerer består af receptor -dimerer , trimerer , tetramerer , og komplekser af højere orden. Disse oligomerer er enheder med egenskaber, der kan adskille sig fra monomerernes på flere måder. En receptors funktionelle karakter er afhængig af dens tertiære eller kvaternære struktur. Inden for de komplekse protomerer fungerer som allosteriske modulatorer af en anden. Dette har konsekvenser for:
- forsyningen af celleoverfladen med receptorer
- ligandbindingen på tilsvarende bindingssteder
- den G-protein- kobling
- den GPCR-medierede signaltransduktion
- ændring af desensibiliseringsprofilen
- tendensen til endocytose og internalisering
- receptorernes post-endocytotiske skæbne
Opdagelse
Der er forskellige metoder til at detektere og observere GPCR -oligomerer.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Smith NJ, Milligan G (december 2010). "Allostery ved G-proteinkoblede receptorhomo- og heteromerer: ukendte farmakologiske landskaber" . Pharmacol. Rev . 62 (4): 701–25. doi : 10.1124/pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- González-Maeso J (2011). "GPCR -oligomerer i farmakologi og signalering" . Mol Brain . 4 (1): 20. doi : 10.1186/1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Saenz del Burgo L, Milligan G (2011). "Ligand -regulering af GPCR kvaternær struktur" . I Giraldo J, Pin JP (red.). G-proteinkoblede receptorer: fra struktur til funktion . Cambridge: Royal Society of Chemistry. s. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). GPCR molekylær farmakologi og lægemiddelmålretning: skiftende paradigmer og nye retninger . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W, et al. (2014). "G-proteinkoblede receptor-heterodimernetværk (GPCR-HetNet) og dets hubkomponenter" . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. doi : 10.3390/ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
eksterne links
-
"G Protein Coupled Receptor - Oligomerization Knowledge Base Project" . Weill Medical College ved Cornell University. Arkiveret fra originalen 2012-04-28.
- "GRIP -server" . Arkiveret fra originalen 2012-06-07.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (december 2009). "GRIP: en server til at forudsige grænseflader til GPCR -oligomerisering". J. Recept. Signaltransduktion. Res . 29 (6): 312–7. doi : 10.3109/10799890903295143 . PMID 19888901 . S2CID 11683830 .
- "GRIP -database" . Arkiveret fra originalen 2012-06-10.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (juni 2011). "GRIPDB - G proteinkoblet Receptor Interaction Partners DataBase". J. Recept. Signaltransduktion. Res . 31 (3): 199–205. doi : 10.3109/10799893.2011.563312 . PMID 21410407 . S2CID 23109701 .