GSK-3-hæmmer - GSK-3 inhibitor

Glykogensyntase , et enzym, der er ansvarlig for glykogensyntesen , aktiveres af glukose-6-phosphat (G6P) og hæmmes af glycogensynthasekinaser ( GSK3 ). Disse to mekanismer spiller en vigtig rolle i glycogenmetabolismen.

Glycogen synthase kinase (GSK) -3 er en serin / threoninkinase, der phosphorylerer enten threonin eller serin, denne phosphorylering tillader en række biologiske aktiviteter som glycogenmetabolisme, cellesignalering , cellulær transport og andre. GS-hæmning ved GSK-3β fører til et fald i glykogensyntese i lever og muskler sammen med øget blodsukker eller hyperglykæmi. Dette er grunden til, at GSK-3β er forbundet med patogenesen og progressionen af ​​mange sygdomme, såsom diabetes , fedme og kræft . Human GSK-3 har to isoformer , a og β. Det er aktivt i hvilende celler og hæmmes af adskillige hormoner, såsom insulin , endotelvækstfaktor og blodpladeafledt vækstfaktor . Insulin inaktiverer det ved phosphorylering af de specifikke serinrester Ser21 og Ser9 i henholdsvis GSK-3-isoformer a og β. På en phosphatidylinositol 3-kinase-afhængig måde.

Glykogen- syntasekinaseinhibitorer er forskellige kemotyper og har varierende virkningsmekanismer, de kan være kationer fra naturlige kilder, syntetiske ATP- og ikke- ATP-konkurrencehæmmere og substrat-konkurrenceprægede hæmmere. GSK3 er en bi-lobar arkitektur med N-terminal og C-terminal , den N-terminal, der er ansvarlig for ATP-binding og C-terminal kaldet aktiveringssløjfen, i hvilken formidles kinaseaktiviteten , Tyrosine placeret ved C-terminalen, det er vigtigt for fuld GSK3-aktivitet.

Fordele ved GSK-3p-hæmmere

GSK-3B-hæmmere viser sig at hjælpe i behandlingen af ​​flere sygdomme som: DM-type 2, Alzheimers, bipolære, kræft, slagtilfælde og humørlidelser. De har antidiabetiske og kræftfremkaldende effekter, da de forbedrer insulinfølsomheden, øger glykogensyntesen og glukosemetabolismen i skeletmusklerne hos diabetespatienter. Derudover reducerer de fedme ved at påvirke adipogeneseprocessen. Anticancereffekten skyldes det faktum, at GSK-3β overudtrykkes i flere typer kræftformer som kræft i kolorektal , ovarie og prostata.

Agenter, der er rapporteret at hæmme GSK-3-aktivitet

Lithium

Lithium, der anvendes til behandling af bipolære lidelser, var den første naturlige GSK-3-hæmmer, der blev opdaget. Det hæmmer GSK-3 direkte ved konkurrence med magnesiumioner og indirekte ved fosforylering og automatisk regulering af serin . Det har vist sig, at litium har insulinlignende effekter på glukosemetabolismen, herunder stimulering af glykogensyntese i fedtceller, hud og muskler, øget glukoseoptagelse og aktivering af GS-aktivitet. Ud over inhibering af GSK-3 inhiberer det også andre enzymer, der er involveret i regulering af glukosemetabolisme. Såsom myo-inositol-1-monophosphatase og 1,6 bisphosphatase . Det har også vist terapeutisk fordel ved Alzheimers og andre neurodegenerative sygdomme, såsom epileptisk neurodegeneration .

Naproxen og Cromolyn

Naproxen er et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel, mens Cromolyn er et anti-allergisk middel, der fungerer som en mastcellestabilisator . Begge lægemidler har vist at have anticancereffekt ud over hypoglykæmisk effekt, som er mest korrekt skyldes hæmning af Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β).

For at validere anti-GSK-3β-hypotese om naproxen og cromolyn blev docking af de to strukturer mod GSK-3β-bindingslomme og sammenligning af deres tilpasning med kendt GSK-3β-hæmmer ARA014418 ud over at inspicere deres in vitro-hypoglykæmiske effekter ved at måle serumglukose, seruminsulin, serum C-peptid, vægtvariation og leverglykogenniveauer for normale og diabetiske fastende dyrs modeller.

Naproxen og Cromolyn blev med succes indsat på bindingsstedet for GSK-3p (begge blev monteret i dets bindende lomme). De udviste elektrostatiske, hydrofobe og hydrogenbindende interaktioner med nøgleaminosyrer i bindingslommen med bindende interaktionsprofiler svarende til AR-A014418 (den kendte inhibitor). De negative ladninger af carboxylsyregrupperne i begge lægemidler interagerer elektrostatisk med den positivt ladede guanidin-gruppe af Arg141. Desuden er hydrogenbindingsinteraktionerne mellem carboxylsyredele af Cromolyn og ammoniumgrupperne i Lys183 og Lys60. Derudover π-stabling af naphthalen-ringsystemet af naproxen med den fenoliske ring af Tyr134.

Antidiabetiske virkninger af naproxen og cromolyn: I normale dyremodeller har begge lægemidler vist dosisafhængig reduktion i blodsukkerniveauet og stigning i glykogenniveauer. I kronisk type II-diabetisk model blev glukoseniveauet også reduceret, glycogenniveauet og insulinniveauerne blev hævet på en dosisafhængig måde med en reduktion i plasmaglukose.

Anti-fedme effekter af naproxen og cromolyn: begge lægemidler viste betydelige anti-fedme effekter, da de påvirker de tre fedme parametre kropsvægt, resistin og glukoseniveau ved at reducere dem alle på en dosisafhængig måde. De viste sig også at forhøje adiponectin (det adipocytkomplementrelaterede protein), insulin og C-peptidniveauer på en dosisafhængig måde.

famotidin

Famotidine er en specifik, langtidsvirkende H2-receptorantagonist. Det reducerer gastrisk syresekretion. Det bruges til behandling af peptisk mavesår, øsofageale tilbagesvaling og patologiske hypersekretoriske tilstande, som Zollinger – Ellison syndrom. (14,15) H2-receptorantagonister påvirker hormonmetabolismen, men deres virkning på glukosemetabolismen er ikke veletableret. (16) En undersøgelse har afsløret en glukosesænkende virkning for famotidin. For nylig blev en molekylær docking udført som en foreløbig in-silico-screeningstest for at studere famotidinbinding til det aktive GSK-3p-sted.

Undersøgelsen af ​​famotidinbinding til enzymet har vist, at famotidin kan anbringes inden i bindingslommen i GSK-3p, hvilket gør signifikante interaktioner med nøglepunkter inden i GSK-3p-bindingslommen. Stærke hydrogenbindingsinteraktioner med de vigtigste aminosyrer PRO-136 og VAL -135 og potentiel hydrofob interaktion med LEU-188 svarede til dem, der findes i ligandbindingen til enzymet (AR-A014418).

Desuden udviste famotidin høj GSK-3p-bindingsaffinitet og hæmmende aktivitet på grund af interaktioner, der stabiliserer komplekset. Disse interaktioner er: hydrogenbinding af guanidingruppe i famotidin med sulfahydryldelen i CYS-199 og elektrostatisk interaktion mellem den samme guanidingruppe med carboxylgruppen i ASP-200, hydrogenbindingen mellem den terminale NH2-gruppe og OH i TYR -143 og den hydrofobe interaktion mellem svovlatomet i thioetheren med ILE-62. In vitro-studier viste, at famotidin hæmmer GSK-3β-aktivitet og øger leverglykogenreserverne på en dosisafhængig måde. Der blev observeret en firedoblet stigning i leverglykogeniveauet ved brug af den højeste dosis famotidin (4,4 mg / kg). Desuden har Famotidine vist sig at sænke serumglukoseniveauet 30 minutter, 60 minutter efter oral glukosebelastning hos raske individer.

Curcumin

Curcumin, der er en bestanddel af gurkemeje- krydderi, har aroma- og farveegenskaber. curcumin, har to symmetriske former: enol (de mest rigelige former) og keton.

Curcumin har store farmakologiske aktiviteter, det har antiinflammatorisk, antimikrobiel effekt, hypoglykæmisk, antioxidant, sårheling, i dyremodeller med Alzheimers sygdom viser det sig at have en anti-destruktiv virkning af beta-amyloid i hjernen, og for nylig har det viser anti-malaria aktivitet.

Curcumin har også kemoforebyggende og anticancereffekt {31-33}, og det viser, at det dæmper oxidativt stress og nedsat nyrefunktion hos diabetiske dyr med kronisk anvendelse.

Curcumin-virkningsmekanisme som antiinflammatorisk ved at hæmme kappa B (NF-KB), der aktiveres, når der er inflammatorisk respons.

NF-kB har to regulerende faktorer: IkB og Glycogen synthase kinase (GSK-3).

Med alle disse korrelationer kan vi sige, at curcumin direkte binder og hæmmer GSK-3B.

Et in vitro- og in vivo-studie blev udført for at forklare, hvordan curcumin, og i hvilket konformation og bindingssted det har sin hæmmende virkning på GSK-3B.

In vitro-studiet anvendt i silico-docking-teknik, simuleret molekylær docking, er en konformationel prøveudtagningsprocedure, hvor forskellige konformationer undersøgt for at bestemme den nøjagtige aktive, ved hjælp af denne metode rapporterer de de endelige forankrede konformationer af curcumin ved GSK-3B-bindingslommen.

Selvom curcumin har to konformationer enol og keton, viser eksperimentelle og teoretiske studier, at enolformen er den foretrukne form på grund af dens intra-molekylære hydrogenbinding, og et NMR-eksperiment viser, at enolform findes i en række opløsningsmidler.

In vitro-studiet illustrerer koncentrationen, ved hvilken 50% af GK-3B ville blive inhiberet af CURCUMIN (IC50) under anvendelse af Tau-protein som et substrat, og resultatet viser, at curcumin potent inhiberer GSK-3b-aktivitet med en IC50 = 66,3Nm.

Olanzapin

Antipsykotiske medikamenter blev i stigende grad anvendt til skizofreni , bipolar angst og andre psykiatriske tilstande. Atypiske antipsykotika blev mere almindeligt anvendt end første generation af antipsykotika, fordi de mindsker risikoen for ekstrapyramidale symptomer som (tarvid-dyskinesi) og bedre effektivitet.

Olanzapin, atypiske antipsykotika, inducerer vægtøgning gennem stigende kropsfedt. Eller øge kaloriindtagelsen, det distribuerer også glukosemetabolismen, og flere undersøgelser viser, at det kan forværre diabetespatienter.

En nylig undersøgelse viser, at olanzapin hæmmer GSK3-aktivitet (en kinase, der inhiberer glykogensyntese), dette antyder, at olanzapin tillader glykogensyntese. En undersøgelse af mus blev udført for at bestemme virkningen af ​​olanzapin på mus blodglukose og glycogeniveau, hvor resultaterne viser et signifikant fald i muss blodglukose og forhøjelse af det glycogenniveau, og IC50% af olanzapin var 91,0 nm, hvilket tages i betragtning en potent hæmmer. Undersøgelsen illustrerer også, at subkronisk anvendelse af olanzapin resulterer i potent hæmning af GSK3.

I henhold til de tidligere konklusioner, der illustrerer, at olanzapin og andre antipsykotika gør hyperglykæmi, er det stadig uklart, at lægemidlet eller den psykiatriske sygdom i sig selv gør hyperglykæmi.

Pyrimidinderivater

Pyrimidin-analoger er antimetabolitter, der interfererer med nukleinsyresyntese. Nogle af dem har vist sig at passe til ATP-bindingslomme i GSK-3p, så de reducerer blodsukkerniveauet og forbedrer nogle neuronale sygdomme.

Referencer