Galantamin - Galantamine
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Razadyne, Reminyl, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a699058 |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Ved munden |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | 80-100% |
| Proteinbinding | 18% |
| Metabolisme | Lever delvist CYP450 : CYP2D6 / 3A4 substrat |
| Eliminering halveringstid | 7 timer |
| Udskillelse | Nyre (95%, heraf 32%uændret), fækal (5%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.118.289 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 17 H 21 N O 3 |
| Molar masse | 287,359 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 126,5 ° C (259,7 ° F) |
| |
| |
| (verificere) | |
Galantamin (sælges under mærket Razadyne og GalantaMind ™) bruges til behandling af kognitiv tilbagegang ved mild til moderat Alzheimers sygdom og forskellige andre hukommelsesforstyrrelser . Det er et alkaloid , som er isoleret fra løgene og blomster af almindelig vintergæk (Common vintergæk), Galanthus caucasicus (kaukasisk vintergæk ), Galanthus woronowii (Voronov s vintergæk), og nogle andre medlemmer af familien Amaryllidaceae , såsom Narcissus ( påskelilje ) , Leucojum aestivum (snefnug) og Lycoris herunder Lycoris radiata (rød edderkoppelilje). Det kan også produceres syntetisk .
Undersøgelser af brugen i moderne medicin begyndte i Sovjetunionen i 1950'erne. Galantamin blev isoleret for første gang fra løg af Galanthus nivalis (almindelig vintergæk) af den bulgarske kemiker D. Paskov og hans team i 1956. Den aktive ingrediens blev ekstraheret, identificeret og undersøgt, især i forhold til dets acetylcholinesterase (AChE) -hæmmende egenskaber. Den første industrielle proces blev udviklet i 1959. Det var dog først i 1990'erne, da syntese i fuld skala blev opskaleret og optimeret.
Da alkaloidet blev isoleret fra en botanisk kilde, havde det kun indhold på omkring 0,1%, hvilket bevirkede, at udbyttet også var ekstremt lavt - i de enkelte cifre.
Anvendelser i mytologi
I Homer 's Odyssey guden Hermes giver Odysseus en urt med 'en sort rod, men milklike blomst' kaldet 'Moly', som Hermes krav vil gøre Odysseus immune over for troldkvinden Circe ' s narkotika. Det menes, at moly er vintergæk Galanthus nivalis , som er en kilde til galantamin. Beskrivelserne af moly givet af den græske læge og urtelæge Dioscorides understøtter molys identitet som Galanthus nivalis . Det er blevet foreslået, at de lægemidler, Circe brugte, var et ekstrakt fra Datura stramonium (også kendt som jimsonweed), som forårsager hukommelsestab og delirium . Dette ville give et grundlag for vintergækets anvendelse som modgift, da Datura stramonium er antikolinerg , mens galantamin er en acetylcholinesterasehæmmer .
Medicinske anvendelser
| Anvendelser | |
|---|---|
| behandling af demens forårsaget af Alzheimers sygdom | |
| Hvem kan tage | |
| voksne, der har mild til moderat Alzheimers sygdom som angivet ved mini-mental tilstandsundersøgelse | |
| Forholdsregler | |
| |
| Andre muligheder | |
|
Galantamin er indiceret til behandling af let til moderat vaskulær demens og Alzheimers. I USA er det godkendt af Food and Drug Administration som sikkert og effektivt til behandling af let til moderat demens. Som med andre cholinesterasehæmmere er galantamin muligvis ikke effektivt til behandling af let kognitiv svækkelse.
FDA anser galantamin for at have dobbelt status som receptpligtigt lægemiddel og som et OTC -kosttilskud.
Alzheimers sygdom
Alzheimers sygdom er kendetegnet ved svækkelse af den kolinerge funktion. En hypotese er, at denne svækkelse bidrager til de kognitive underskud forårsaget af sygdommen. Denne hypotese danner grundlaget for anvendelse af galantamin som en kolinerge forstærker til behandling af Alzheimers. Galantamin hæmmer acetylcholinesterase, et enzym, der hydrolyserer acetylcholin. Som et resultat af acetylcholinesterasehæmning øger galantamin tilgængeligheden af acetylcholin til synaptisk transmission. Derudover binder galantamin sig til de allosteriske steder for nikotinreceptorer , hvilket forårsager en konformationel ændring. Denne allosteriske modulering øger nikotinreceptorens respons på acetylcholin. Aktiveringen af presynaptiske nikotinreceptorer øger frigivelsen af acetylcholin og øger yderligere tilgængeligheden af acetylcholin. Galantamins konkurrencedygtige inhibering af acetylcholinesterase og allosterisk nikotinmodulation fungerer som en dobbelt virkningsmekanisme.
For at reducere forekomsten af negative bivirkninger forbundet med galantamin, såsom kvalme og opkastning , kan en dosis-eskaleringsordning anvendes. Brugen af en dosis-eskaleringsordning er blevet godt accepteret i lande, hvor der anvendes galantamin. En dosis-eskaleringsordning for Alzheimers behandling indebærer en anbefalet startdosis på 4 mg galantamintabletter givet to gange dagligt (8 mg/dag). Efter mindst 4 uger kan dosis derefter øges til 8 mg givet to gange dagligt (16 mg/dag). Efter mindst 4 uger med 16 mg/dag kan behandlingen øges til 12 mg givet to gange dagligt (24 mg/dag). Dosisforøgelser er baseret på vurderingen af den kliniske fordel samt tolerabiliteten af den tidligere dosis. Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, genstartes sædvanligvis processen, startende ved startdosis og eskalerer igen til den aktuelle dosis. Det har vist sig, at en dosis mellem 16–24 mg/dag er den optimale dosis.
Tilgængelige formularer
Produktet leveres kun i receptform i tabletter to gange om dagen, i kapsler med forlænget frigivelse en gang om dagen og i oral opløsning.
Bivirkninger
Galantamins bivirkningsprofil lignede den for andre cholinesterasehæmmere , hvor gastrointestinale symptomer var de mest bemærkelsesværdige og mest almindeligt observerede. En undersøgelse rapporterer højere andele af patienter behandlet med galantamin, der oplever kvalme og opkastning i modsætning til placebogruppen. En anden undersøgelse ved hjælp af en dosis-eskaleringsbehandling har vist, at forekomsten af kvalme ville falde til baseline-niveauer kort efter hver stigning i den administrerede dosis. I praksis tolereres nogle andre cholinesterasehæmmere bedre; en omhyggelig og gradvis titrering over mere end tre måneder kan imidlertid føre til tilsvarende langsigtet tolerabilitet.
US Food and Drug Administration (FDA) og internationale sundhedsmyndigheder har offentliggjort en advarsel om galantamin baseret på data fra to undersøgelser under behandlingen af mild kognitiv svækkelse (MCI) ; højere dødelighed blev set hos lægemiddelbehandlede patienter. Det reducerede dog dødeligheden hos Alzheimers patienter. Den 27. april 2006 godkendte FDA mærkningsændringer vedrørende alle former for galantaminpræparater (flydende, almindelige tabletter og tabletter med forlænget frigivelse), der advarer om risikoen for bradykardi (langsom hvilepuls) og undertiden atrioventrikulær blokering, især hos disponerede personer. Samtidig synes risikoen for synkope (besvimelse) at være øget i forhold til placebo. "I randomiserede kontrollerede forsøg blev bradykardi rapporteret hyppigere hos galantaminbehandlede patienter end hos placebobehandlede patienter, men var sjældent alvorlig og førte sjældent til afbrydelse af behandlingen." Disse bivirkninger er ikke blevet rapporteret i Alzheimers sygdomsrelaterede undersøgelser.
Farmakologi
Galantamins kemiske struktur indeholder en tertiær amin. Ved en neutral pH vil denne tertiære amin ofte binde sig til et hydrogen og forekomme mest som en ammoniumion.
Galanthamin er en potent allosterisk potenserende ligand af humane nicotinacetylcholinreceptorer (nAChRs) α 4 β 2 , α 3 β 4 , og α 6 β 4 , og kylling / mus nAChR'er a 7 / 5-HT 3 i visse områder af hjernen. Ved binding til det allosteriske sted for nAChR'erne sker der en konformationel ændring, som øger receptorresponsen på acetylcholin. Denne modulering af de nikotiniske cholinerge receptorer på kolinerge neuroner forårsager igen en stigning i mængden af acetylcholin, der frigives. Nylige undersøgelser tyder imidlertid på, at Galantamine ikke fungerer funktionelt ved humane nAChRs α 4 β 2 eller α 7 som en positiv allosterisk modulator.
Galantamin fungerer også som en svag konkurrencedygtig og reversibel cholinesterasehæmmer i alle områder af kroppen. Ved at hæmme acetylcholinesterase øger det koncentrationen og derved virkningen af acetylcholin i visse dele af hjernen. Galantamins virkninger på nAChR'er og komplementær acetylcholinesterasehæmning udgør en dobbelt virkningsmekanisme. Det antages, at denne handling kan lindre nogle af symptomerne på Alzheimers.
Galantamin i sin rene form er et hvidt pulver. Atomopløsningens 3D-struktur af komplekset af galantamin og dets mål, acetylcholinesterase, blev bestemt ved røntgenkrystallografi i 1999 (PDB-kode: 1DX6 ; se kompleks ). Der er ingen tegn på, at galantamin ændrer forløbet af den underliggende demensproces.
Farmakokinetik
Absorption af galantamin er hurtig og fuldstændig og viser lineær farmakokinetik. Det absorberes godt med absolut oral biotilgængelighed mellem 80 og 100%. Den har en terminal eliminationshalveringstid på syv timer. Højeste effekt af inhibering af acetylcholinesterase blev opnået cirka en time efter en enkelt oral dosis på 8 mg hos nogle raske frivillige.
Samtidig administration af mad forsinker hastigheden af galantaminabsorption, men påvirker ikke omfanget af absorption.
Plasmaproteinbinding af galantamin er ca. 18%, hvilket er relativt lavt.
Metabolisme
Ca. 75% af en dosis galantamin metaboliseres i leveren. In vitro -undersøgelser har vist, at hepatisk CYP2D6 og CYP3A4 er involveret i galantaminmetabolisme. Inden for 24 timer efter intravenøs eller oral administration udskilles ca. 20% af en dosis galantamin ureageret i urinen.
Hos mennesker findes flere metaboliske veje for galantamin. Disse veje fører til dannelsen af en række forskellige metabolitter. En af de metabolitter, der kan opstå, kan dannes gennem glukuronidering af galantamin. Derudover kan galantamin undergå oxidation eller demethylering ved sit nitrogenatom og danne to andre mulige metabolitter. Galantamin kan undergå demethylering ved sit oxygenatom og danne et mellemprodukt, som derefter kan undergå glucuronidering eller sulfatkonjugering. Endelig kan galantamin oxideres og derefter reduceres, før den endelig undergår demethylering eller oxidation ved sit nitrogenatom, eller demethylering og efterfølgende glucuronidering ved sit oxygenatom.
For Razadyne ER, formuleringen en gang om dagen, havde CYP2D6- dårlige metaboliserere lægemiddeleksponeringer, der var cirka 50% højere end for omfattende metaboliserere. Omkring 7% af befolkningen har denne genetiske mutation; da lægemidlet individuelt titreres til tolerabilitet, er der imidlertid ikke behov for nogen specifik dosisjustering for denne population.
Lægemiddelinteraktioner
Da galantamin metaboliseres af CYP2D6 og CYP3A4, vil inhibering af begge disse isoenzymer øge de kolinerge virkninger af galantamin. Hæmning af disse enzymer kan føre til negative virkninger. Det viste sig, at paroxetin , en hæmmer af CYP2D6, øgede biotilgængeligheden af galantamin med 40%. CYP3A4 -hæmmerne ketoconazol og erythromycin øgede biotilgængeligheden af galantamin med henholdsvis 30% og 12%.
Syntese
Galantamin er produceret af naturressourcer, men har også mange industrielle synteser. Virksomheder som Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire og Takeda Pharmaceutical Company har industrielle processer til syntetisering af Galantamine.
Forskning
Organofosfatforgiftning
Organophosphaters toksicitet skyldes primært deres virkning som irreversible inhibitorer af acetylcholinesterase. Hæmning af acetylcholinesterase forårsager en stigning i acetylcholin, da enzymet ikke længere er tilgængeligt for at katalysere dets nedbrydning. I det perifere nervesystem kan acetylcholinakkumulering forårsage en overstimulering af muskarine receptorer efterfulgt af en desensibilisering af nikotinreceptorer. Dette fører til alvorlige skeletmuskelfascikulationer (ufrivillige sammentrækninger). Virkningerne på centralnervesystemet omfatter angst , rastløshed, forvirring , ataksi , rysten , anfald , kardiorespiratorisk lammelse og koma . Som en reversibel acetylcholinesterasehæmmer har galantamin potentialet til at tjene som en effektiv organophosphatforgiftningsbehandling ved at forhindre irreversibel acetylcholinesterasehæmning. Derudover har galantamin antikonvulsive egenskaber, som kan gøre det endnu mere ønskeligt som modgift.
Forskning støttet delvist af den amerikanske hær har ført til en amerikansk patentansøgning om brug af galantamin og/eller dets derivater til behandling af organofosfatforgiftning . Indikationerne for anvendelse af galantamin i patentansøgningen omfatter forgiftning med nervemidler "inklusive men ikke begrænset til soman , sarin og VX , tabun og Novichok midler ". Galantamin blev undersøgt i den forskning, der er citeret i patentansøgningen til brug sammen med det velkendte nervemiddel-modgift atropin . Ifølge forskerne forekom der en uventet synergistisk interaktion mellem galantamin og atropin i en mængde på 6 mg/kg eller højere. Forøgelse af dosis galantamin fra 5 til 8 mg/kg reducerede den dosis atropin, der er nødvendig for at beskytte forsøgsdyr mod somans toksicitet i doser 1,5 gange den dosis, der normalt kræves for at dræbe halvdelen af forsøgsdyrene.
Autisme
Galantamin givet ud over risperidon til autistiske børn har vist sig at forbedre nogle af symptomerne på autisme såsom irritabilitet, sløvhed og social tilbagetrækning. Derudover menes de kolinerge og nikotinreceptorer at spille en rolle i opmærksomhedsprocesser. Nogle undersøgelser har bemærket, at kolinerge og nikotiniske behandlinger har forbedret opmærksomheden hos autistiske børn. Som sådan antages det, at galantamins dobbeltvirkende mekanisme kan have en lignende effekt ved behandling af autistiske børn og unge.
Anæstesi
Galantamin kan have en begrænset anvendelse til at reducere bivirkningerne af anæstetika ketamin og diazepam . I en undersøgelse fik en kontrolgruppe af patienter ketamin og diazepam og blev bedøvet og opereret. Forsøgsgruppen fik ketamin , diazepam og nivalin (hvoraf den aktive ingrediens er galantamin). Graden af døsighed og desorientering af de to grupper blev derefter vurderet 5, 10, 15, 30 og 60 minutter efter operationen. Gruppen, der havde taget nivalin, viste sig at være mere opmærksom 5, 10 og 15 minutter efter operationen.
Klar drøm
Selvom det ikke er godkendt af FDA, er der interesse for fritidsbrug af galantamin på grund af dets påståede evne til at fremkalde klar drøm . En undersøgelse har givet nogle begrænsede beviser for denne praksis, selvom det er bemærkelsesværdigt, at dets forfattere har økonomiske bånd til Lucidity Institute .
Se også
Referencer
eksterne links
- "Galantamin" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.