Genetisk lidelse - Genetic disorder

Genetisk lidelse
En dreng med Downs syndrom, der bruger trådløs boremaskine til at samle en bogkasse. Jpg
En dreng med Downs syndrom , en af ​​de mest almindelige genetiske lidelser
Specialitet Medicinsk genetik
Diagram med eksempler på en sygdom placeret på hvert kromosom

En genetisk lidelse er et sundhedsproblem forårsaget af en eller flere abnormiteter i genomet . Det kan skyldes en mutation i et enkelt gen (monogent) eller flere gener (polygen) eller af en kromosomal abnormitet . Selvom polygeniske lidelser er de mest almindelige, bruges udtrykket mest, når man diskuterer lidelser med en enkelt genetisk årsag, enten i et gen eller kromosom . Den ansvarlige mutation kan forekomme spontant før embryonal udvikling (en de novo mutation), eller den kan arves fra to forældre, der er bærere af et defekt gen ( autosomal recessiv arv) eller fra en forælder med lidelsen ( autosomal dominant arv). Når den genetiske lidelse arves fra en eller begge forældre, klassificeres den også som en arvelig sygdom . Nogle lidelser er forårsaget af en mutation på X-kromosomet og har X-forbundet arv. Meget få lidelser nedarves på Y -kromosomet eller mitokondrie -DNA (på grund af deres størrelse).

Der er godt 6.000 kendte genetiske lidelser, og nye genetiske lidelser beskrives konstant i medicinsk litteratur. Mere end 600 genetiske lidelser kan behandles. Omkring 1 ud af 50 mennesker er ramt af en kendt enkeltgenforstyrrelse, mens omkring 1 ud af 263 er ramt af en kromosomal lidelse . Omkring 65% af mennesker har et eller andet sundhedsproblem som følge af medfødte genetiske mutationer. På grund af det betydeligt store antal genetiske lidelser er cirka 1 ud af 21 mennesker ramt af en genetisk lidelse klassificeret som " sjælden " (normalt defineret som påvirker færre end 1 ud af 2.000 mennesker). De fleste genetiske lidelser er sjældne i sig selv.

Genetiske lidelser er til stede før fødslen, og nogle genetiske lidelser forårsager fosterskader , men fosterskader kan også være udviklingsmæssige snarere end arvelige . Det modsatte af en arvelig sygdom er en erhvervet sygdom . De fleste kræftformer , selvom de involverer genetiske mutationer for en lille del af cellerne i kroppen, er erhvervede sygdomme. Nogle cancer syndromer , men som BRCA mutationer , er arvelige genetiske sygdomme.

Enkeltgen

Udbredelse af nogle enkeltgenforstyrrelser
Disorderprævalens (omtrentlige)
Autosomal dominerende
Familiær hyperkolesterolæmi 1 ud af 500
Polycystisk nyresygdom 1 ud af 750
Neurofibromatose type I 1 ud af 2.500
Arvelig spherocytose 1 ud af 5.000
Marfan syndrom 1 ud af 4.000
Huntingtons sygdom 1 ud af 15.000
Autosomal recessiv
Seglcelleanæmi 1 ud af 625
Cystisk fibrose 1 ud af 2.000
Tay -Sachs sygdom 1 ud af 3.000
Phenylketonuri 1 ud af 12.000
Mucopolysaccharidoses 1 ud af 25.000
Lysosomal syre lipase mangel 1 ud af 40.000
Glykogen opbevaringssygdomme 1 ud af 50.000
Galactosæmi 1 ud af 57.000
X-forbundet
Duchenne muskeldystrofi 1 ud af 5.000
Hæmofili 1 ud af 10.000
Værdier er for levendefødte spædbørn

En enkelt-gen-lidelse (eller monogeniske lidelse ) er resultatet af en enkelt muteret gen. Enkeltgenforstyrrelser kan overføres til efterfølgende generationer på flere måder. Genomisk prægning og uniparental disomi kan imidlertid påvirke arvsmønstre. Opdelingerne mellem recessive og dominerende typer er ikke "hårde og hurtige", selvom opdelingerne mellem autosomale og X-bundne typer er (eftersom sidstnævnte typer udmærker sig udelukkende baseret på genets kromosomale placering). For eksempel betragtes den almindelige form for dværgvækst , achondroplasi , typisk som en dominerende lidelse, men børn med to gener for achondroplasi har en alvorlig og normalt dødelig skeletlidelse, en som achondroplasik kunne betragtes som bærere for. Seglcelleanæmi betragtes også som en recessiv tilstand, men heterozygote bærere har øget resistens over for malaria i den tidlige barndom, hvilket kan beskrives som en beslægtet dominerende tilstand. Når et par, hvor en partner eller begge er syge eller bærere af en enkeltgenforstyrrelse, ønsker at få et barn, kan de gøre det gennem in vitro- befrugtning, hvilket gør det muligt at foretage præimplantationsgenetisk diagnose for at kontrollere, om embryoet har den genetiske lidelse.

De fleste medfødte metaboliske lidelser kendt som medfødte metaboliske fejl skyldes enkeltgendefekter. Mange sådanne enkeltgendefekter kan reducere de berørte menneskers egnethed og er derfor til stede i befolkningen ved lavere frekvenser sammenlignet med, hvad man kunne forvente baseret på enkle sandsynlighedsberegninger.

Autosomal dominerende

Kun en muteret kopi af genet vil være nødvendig for en person at blive påvirket af en autosomal dominerende lidelse. Hver berørt person har normalt en berørt forælder. Chancen for at et barn vil arve det muterede gen er 50%. Autosomale dominerende tilstande har undertiden reduceret penetrans , hvilket betyder, at selvom der kun er brug for en muteret kopi, udvikler ikke alle personer, der arver den mutation, sygdommen. Eksempler på denne type lidelse er Huntingtons sygdom , neurofibromatose type 1 , neurofibromatose type 2 , Marfan syndrom , arvelig nonpolyposis kolorektal kræft , arvelige multiple eksostoser (en meget penetrant autosomal dominant lidelse), tuberøs sklerose , Von Willebrand sygdom og akut intermitterende porfyri . Fødselsdefekter kaldes også medfødte anomalier.

Autosomal recessiv

To kopier af genet skal være muteret, for at en person kan blive ramt af en autosomal recessiv lidelse. En berørt person har normalt upåvirkede forældre, der hver især bærer en enkelt kopi af det muterede gen og omtales som genetiske bærere . Hver forælder med et defekt gen har normalt ikke symptomer. To upåvirkede mennesker, der hver bærer en kopi af det muterede gen, har en risiko på 25% for hver graviditet at få et barn ramt af lidelsen. Eksempler på denne type lidelse er albinisme , mellemkædet acyl-CoA dehydrogenase-mangel , cystisk fibrose , seglcellesygdom , Tay-Sachs sygdom , Niemann-Pick sygdom , spinal muskelatrofi og Roberts syndrom . Visse andre fænotyper, såsom våd versus tør ørevoks , bestemmes også på en autosomal recessiv måde. Nogle autosomale recessive lidelser er almindelige, fordi bæring af et af de defekte gener før førte til en let beskyttelse mod en infektionssygdom eller toksin som tuberkulose eller malaria . Sådanne lidelser omfatter cystisk fibrose , seglcellesygdom , phenylketonuri og thalassæmi .

X-linket dominerende

X-bundne dominerende lidelser er forårsaget af mutationer i gener på X-kromosomet . Kun få lidelser har dette arvsmønster, hvor et godt eksempel er X-bundne hypophosphatæmiske rakitis . Hanner og hunner påvirkes begge af disse lidelser, hvor mænd typisk er mere hårdt ramt end kvinder. Nogle X-bundne dominerende tilstande, såsom Rett syndrom , incontinentia pigmenti type 2 og Aicardi syndrom , er normalt dødelige hos mænd enten i livmoderen eller kort efter fødslen og ses derfor overvejende hos kvinder. Undtagelser fra dette fund er ekstremt sjældne tilfælde, hvor drenge med Klinefelters syndrom (44+xxy) også arver en X-forbundet dominerende tilstand og udviser symptomer, der mere ligner en hos en kvinde med hensyn til sygdommens sværhedsgrad. Chancen for at videregive en X-forbundet dominerende lidelse er forskellig mellem mænd og kvinder. Sønner til en mand med en X-forbundet dominerende lidelse vil alle være upåvirkede (da de modtager deres fars Y-kromosom), men hans døtre vil alle arve tilstanden. En kvinde med en X-forbundet dominerende lidelse har 50% chance for at have et påvirket foster ved hver graviditet, selvom det i tilfælde som incontinentia pigmenti kun er kvindelige afkom generelt levedygtige.

X-linket recessiv

X-bundne recessive tilstande er også forårsaget af mutationer i gener på X-kromosomet. Hanner påvirkes meget hyppigere end hunner, fordi de kun har det ene X -kromosom, der er nødvendigt for, at tilstanden kan præsentere. Chancen for at give sygdommen videre er forskellig mellem mænd og kvinder. Sønner til en mand med en X-linket recessiv lidelse påvirkes ikke (da de modtager deres fars Y-kromosom), men hans døtre vil være bærere af en kopi af det muterede gen. En kvinde, der er bærer af en X-forbundet recessiv lidelse (X R X r ) har 50% chance for at få sønner, der er ramt, og 50% chance for at få døtre, der er bærere af en kopi af det muterede gen. X-linkede recessive tilstande omfatter de alvorlige sygdomme hæmofili A , Duchenne muskeldystrofi og Lesch – Nyhan syndrom samt almindelige og mindre alvorlige tilstande som skaldethed hos mænd og rød-grøn farveblindhed . X-linkede recessive tilstande kan undertiden manifestere sig hos kvinder på grund af skæv X-inaktivering eller monosomi X ( Turners syndrom ).

Y-forbundet

Y-bundne lidelser skyldes mutationer på Y-kromosomet. Disse tilstande må kun overføres fra det heterogamiske køn (f.eks. Mandlige mennesker) til afkom af samme køn. Mere enkelt betyder det, at Y-forbundne lidelser hos mennesker kun kan overføres fra mænd til deres sønner; hunner kan aldrig blive påvirket, fordi de ikke besidder Y-allosomer.

Y-bundne lidelser er yderst sjældne, men de mest kendte eksempler forårsager typisk infertilitet. Reproduktion under sådanne forhold er kun mulig ved omgåelse af infertilitet ved medicinsk intervention.

Mitokondriel

Denne type arv, også kendt som moderarv, er den sjældneste og gælder for de 13 gener, der kodes af mitokondrielt DNA . Fordi kun ægceller bidrager med mitokondrier til det udviklende embryo, er det kun mødre (der er berørt), der kan videregive mitokondrielle DNA -tilstande til deres børn. Et eksempel på denne type lidelse er Lebers arvelige optiske neuropati .

Det er vigtigt at understrege, at langt de fleste mitokondrielle sygdomme (især når symptomer udvikler sig i det tidlige liv) faktisk er forårsaget af en nuklear genfejl, da mitokondrier for det meste er udviklet af ikke-mitokondrielt DNA. Disse sygdomme følger oftest autosomal recessiv arv.

Multifaktoriel lidelse

Genetiske lidelser kan også være komplekse, multifaktorielle eller polygene, hvilket betyder, at de sandsynligvis er forbundet med virkningerne af flere gener i kombination med livsstil og miljøfaktorer. Multifaktorielle lidelser omfatter hjertesygdomme og diabetes . Selvom komplekse lidelser ofte klynger sig i familier, har de ikke et entydigt arvsmønster. Dette gør det svært at bestemme en persons risiko for at arve eller videregive disse lidelser. Komplekse lidelser er også vanskelige at studere og behandle, fordi de specifikke faktorer, der forårsager de fleste af disse lidelser, endnu ikke er blevet identificeret. Undersøgelser, der har til formål at identificere årsagen til komplekse lidelser kan bruge flere metodiske tilgange til at bestemme genotype - fænotype foreninger. En metode, den genotype-første tilgang , starter med at identificere genetiske varianter inden for patienter og derefter bestemme de tilhørende kliniske manifestationer. Dette er i modsætning til den mere traditionelle fænotype-første tilgang og kan identificere årsagsfaktorer, der tidligere er blevet tilsløret af klinisk heterogenitet , gennemtrængelighed og ekspressive.

På en stamtavle har polygene sygdomme en tendens til at "løbe i familier", men arven passer ikke til enkle mønstre som med mendelske sygdomme. Dette betyder ikke, at generne i sidste ende ikke kan lokaliseres og undersøges. Der er også en stærk miljøkomponent for mange af dem (f.eks. Blodtryk ). Andre faktorer omfatter:

Kromosomal lidelse

Kromosomer i Downs syndrom , den mest almindelige menneskelige tilstand på grund af aneuploidi. Der er tre kromosomer 21 (i den sidste række).

En kromosomal lidelse er en manglende, ekstra eller uregelmæssig del af kromosomalt DNA. Det kan være fra et atypisk antal kromosomer eller en strukturel abnormitet i et eller flere kromosomer. Et eksempel på disse lidelser er trisomi 21 ( Downs syndrom ), hvor der er en ekstra kopi af kromosom 21.

Diagnose

På grund af den brede vifte af genetiske lidelser, der kendes, er diagnosen meget varieret og afhængig af lidelsen. De fleste genetiske lidelser diagnosticeres før fødslen , ved fødslen eller i den tidlige barndom, men nogle, såsom Huntingtons sygdom , kan undslippe opdagelse, indtil patienten er godt i voksen alder.

De grundlæggende aspekter af en genetisk lidelse hviler på arv af genetisk materiale. Med en dybdegående familiehistorie er det muligt at forudse mulige lidelser hos børn, der leder læger til specifikke tests afhængigt af lidelsen og giver forældrene mulighed for at forberede potentielle livsstilsændringer, forudse muligheden for dødfødsel eller overveje ophør . Prænatal diagnose kan påvise tilstedeværelsen af ​​karakteristiske abnormiteter i fosterudviklingen gennem ultralyd , eller detektere tilstedeværelsen af ​​karakteristiske stoffer via invasive procedurer, der involverer indsættelse af prober eller nåle i livmoderen, f.eks. Ved fostervandsprøve .

Prognose

Ikke alle genetiske lidelser resulterer direkte i døden; der er imidlertid ingen kendte kure mod genetiske lidelser. Mange genetiske lidelser påvirker udviklingsstadier, såsom Downs syndrom , mens andre resulterer i rent fysiske symptomer som muskelsvind . Andre lidelser, såsom Huntingtons sygdom , viser ingen tegn indtil voksenalderen. I den genetiske lidelses aktive tid stoler patienterne mest på at opretholde eller bremse forringelsen af livskvalitet og opretholde patientens autonomi . Dette omfatter fysioterapi , smertebehandling og kan omfatte et udvalg af alternative medicinske programmer.

Behandling

Fra personlig genomik til genterapi

Behandlingen af ​​genetiske lidelser er en løbende kamp, ​​hvor over 1.800 genterapiske kliniske forsøg er afsluttet, er i gang eller er blevet godkendt på verdensplan. På trods af dette kredser de fleste behandlingsmuligheder om behandling af symptomerne på lidelserne i et forsøg på at forbedre patientens livskvalitet .

Genterapi refererer til en behandlingsform, hvor et sundt gen introduceres til en patient. Dette bør afhjælpe defekten forårsaget af et defekt gen eller bremse udviklingen af ​​sygdommen. En stor hindring har været levering af gener til den passende celle, væv og organ påvirket af lidelsen. Forskere har undersøgt, hvordan de kan introducere et gen i de potentielt billioner af celler, der bærer den defekte kopi. At finde et svar på dette har været en vejspærring mellem at forstå den genetiske lidelse og rette den genetiske lidelse.

Epidemiologi

Omkring 1 ud af 50 mennesker er ramt af en kendt enkeltgenforstyrrelse, mens omkring 1 ud af 263 er ramt af en kromosomal lidelse . Omkring 65% af mennesker har et eller andet sundhedsproblem som følge af medfødte genetiske mutationer. På grund af det betydeligt store antal genetiske lidelser er cirka 1 ud af 21 mennesker ramt af en genetisk lidelse klassificeret som " sjælden " (normalt defineret som påvirker færre end 1 ud af 2.000 mennesker). De fleste genetiske lidelser er sjældne i sig selv. Der er godt 6.000 kendte genetiske lidelser, og nye genetiske lidelser beskrives konstant i medicinsk litteratur.

Historie

Den tidligste kendte genetiske tilstand hos et hominid var i fossilarten Paranthropus robustus , hvor over en tredjedel af individerne viste amelogenesis imperfecta .

Se også

Referencer


eksterne links

Klassifikation