Genetik ved Downs syndrom - Genetics of Down syndrome

Kromosom 21 fra Human Genome Program
Normal human Karyotype .

Downs syndrom er en kromosomal abnormitet, der er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​en ekstra kopi af genetisk materiale på kromosom 21 , enten helt ( trisomi 21 ) eller delvist (såsom på grund af translokationer ). Virkningerne af den ekstra kopi varierer meget fra individ til individ, afhængigt af omfanget af den ekstra kopi, genetiske baggrund, miljøfaktorer og tilfældig chance. Downs syndrom kan forekomme i alle menneskelige populationer, og der er fundet lignende effekter i andre arter, såsom chimpanser og mus. I 2005 har forskere været i stand til at skabe transgene mus med det meste af humant kromosom 21 (ud over deres normale kromosomer).

En typisk human karyotype er vist her. Hvert kromosom har to kopier. Nederst til højre er der kromosomale forskelle mellem mænd (XY) og hunner (XX), som ikke vedrører os. En typisk human karyotype er betegnet som 46, XX eller 46, XY, hvilket indikerer 46 kromosomer med et XX arrangement for kvinder og 46 kromosomer med et XY arrangement for mænd. Til denne artikel vil vi bruge hunner til karyotype-betegnelsen (46, XX).

Trisomi 21

Karyotype for trisomi Downs syndrom. Bemærk de tre kopier af kromosom 21.

Trisomi 21 (47, XY, + 21) er forårsaget af en meiotisk ikke- disjunktionshændelse . En typisk gamete (enten æg eller sæd) har en kopi af hvert kromosom (23 i alt). Når det kombineres med en gamet fra den anden forælder under undfangelsen, har barnet 46 kromosomer. Imidlertid produceres en kønscelle med ikke-disjunktion med en ekstra kopi af kromosom 21 (gameten har 24 kromosomer). Når det kombineres med en typisk gamete fra den anden forælder, har barnet nu 47 kromosomer med tre kopier af kromosom 21. Trisomi 21-karyotype-figuren viser det kromosomale arrangement med det fremtrædende ekstra kromosom 21.

Trisomi 21 er årsagen til ca. 95% af det observerede Downs syndrom, hvor 88% kommer fra ikke-injektion i moderens gamet og 8% kommer fra ikke-disjunction i paternal gameten. Mitotisk nondisjunction efter undfangelsen ville føre til mosaicisme, og diskuteres senere.

Nogle tilfælde er rapporteret om mennesker med Downs syndrom, der har børn med trisomi 21. I disse tilfælde (alle fra mødre) var æggestokkene trisomi 21, hvilket førte til en sekundær ikke-disjunktion under gametogenese og en gamet med et ekstra kromosom 21. Sådan Down-syndrom trisomier kan ikke skelnes fra Downs syndrom trisomi skabt gennem meiotisk ikke-adskillelse.

Translokation

Balanceret translokation med kromosomer 14 og 21q.
Translokation karyotype for Downs syndrom med 14/21 Robertsonian translokation. Bemærk de tre kopier af 21q (to kromosomer 21 og den lange arm af kromosom 21 fusioneret til den korte arm af et kromosom 14).

Det ekstra kromosom 21-materiale, der forårsager Downs syndrom, kan skyldes en Robertsonian-translokation . Den lange arm af kromosom 21 er fastgjort til den lange arm af et andet kromosom, ofte kromosom 14 [46, XX, t (14; 21)] eller i sig selv [kaldet et isokromosom , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] som det ses i figuren for translokation af karyotype.

Translokation Downs syndrom kan være de novo ; dvs. ikke arvet men forekommer på tidspunktet for et individs opfattelse eller kan arves fra en forælder med en afbalanceret translokation. Den afbalancerede figur for translokation viser en 14/21 translokation mellem de lange arme på kromosomer 14 og 21, hvor de andre kromosomer ikke er vist. Individet har to kopier af alt på kromosom 14 og to kopier af alt materialet på den lange arm af kromosom 21 (21q). Det afledte kromosom 21, som kun indeholder heterochromatin, går tabt; således har individet kun en kopi af materialet på den korte arm af kromosom 21 (21p), men det ser ud til at have ingen synlig effekt. Personer med dette kromosomale arrangement har 45 kromosomer og er fænotypisk normale. Under meiose forstyrrer det kromosomale arrangement den normale adskillelse af kromosomer. Mulige gametiske arrangementer er (se figur af translokation af karyotype):

Afkom fra den ene forælder med en afbalanceret translokation og den anden forælder, der har normale kromosomer.
1. translokeret 14/21 og normal 14;
2. normal 14 og normal 21;
3. translokeret 14/21 og normal 21;
4. kun normal 21;
5. kun normal 14;
6. kun translokeret 14/21.

Når det kombineres med en normal gamete fra den anden forælder, er den første, fjerde og femte dødelige, hvilket fører til spontan abort . Den anden kombineret med en normal gamete fra den anden forælder giver anledning til et typisk barn. Den tredje fører til et translokations Down syndrom barn. Den sidste bliver en translokationsbærer, ligesom forælderen.

Translokation Downs syndrom kaldes ofte familiært Downs syndrom . Det er årsagen til ca. 4,5% af de observerede Down-syndromer. Det viser ikke moderens alderseffekt og er lige så sandsynligt, at det er kommet fra fædre som mødre.

Mosaik

Mosaic Down syndrom er, når nogle af cellerne i kroppen er normale, og nogle celler har trisomi 21, et arrangement kaldet en mosaik (46, XX / 47, XX, + 21). Dette kan ske på en af ​​to måder:

Der er betydelig variation i fraktionen af ​​celler med trisomi 21, både som helhed og væv-for-væv. Dette er årsagen til 1-2% af de observerede Down-syndromer. Der er tegn på, at mosaik Down-syndrom i gennemsnit kan give mindre udviklingsforsinkelse end fuld trisomi 21.

Følgende diagram viser to mulige mekanismer, der fører til mosaiktrisomi 21. 

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    

          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Skematisk oversigt over ikke-adskillelse i mitose.

Kromosomer i diploid somatisk celle (2n). Ikke-adskillelsen fører til en dattercelle med et supernumerært kromosom (2n + 1), og en anden celle mangler et kromosom (2n-1).

Skematisk af anafaseforsinkelse i mitose.

Kromosomer i trisomi somatisk celle (2n + 1). En af dattercellerne er trisomisk. Den anden datter gennemgår anafaseforsinkelse: det overnummerede kromosom har en forsinket bevægelse under anafase og undlader at blive inkluderet i kernen. Denne mitotiske segregeringsfejl gendanner det normale kromosomkomplement (2n).

Kopiering af en del af kromosom 21

Sjældent vil en region af kromosom 21 gennemgå en duplikationshændelse. Dette vil føre til ekstra kopier af nogle, men ikke alle, generne på kromosom 21 (46, XX, dup (21q)). Hvis den duplikerede region har gener, der er ansvarlige for Downs syndrom fysiske og mentale egenskaber, vil sådanne individer vise disse egenskaber. Denne årsag er meget sjælden, og ingen renteoverslag er mulige.

Se også

Referencer