Glutamatreceptor - Glutamate receptor

AMPA -receptoren bundet til en glutamatantagonist, der viser aminoterminalen, ligandbindingen og transmembrandomænet, PDB 3KG2

Glutamatreceptorer er synaptiske og ikke -synaptiske receptorer, der primært er placeret på membranerne i neuronale og glialceller . Glutamat ( konjugatbasen af glutaminsyre ) er rigelig i menneskekroppen, men især i nervesystemet og især fremtrædende i den menneskelige hjerne, hvor den er kroppens mest fremtrædende neurotransmitter , hjernens vigtigste excitatoriske neurotransmitter og også forløberen for GABA , hjernens vigtigste hæmmende neurotransmitter. Glutamatreceptorer er ansvarlige for den glutamat-medierede postsynaptiske excitation af neurale celler og er vigtige for neural kommunikation , hukommelsesdannelse , læring og regulering .

Glutamatreceptorer er impliceret i en række neurologiske tilstande . Deres centrale rolle i excitotoksicitet og prævalens i centralnervesystemet er blevet forbundet eller spekuleret at være knyttet til mange neurodegenerative sygdomme , og flere andre betingelser er yderligere bundet til glutamatreceptorantagonister genmutationer eller receptor autoantigen / antistof- aktivitet.

Fungere

Glutamat

Glutamat er den mest fremtrædende neurotransmitter i kroppen og er den vigtigste excitatoriske neurotransmitter, der er til stede i over 50% af nervevævet . Glutamat blev oprindeligt opdaget at være en neurotransmitter i insektstudier i begyndelsen af ​​1960'erne.

Glutamat bruges også af hjernen til at syntetisere GABA (γ-aminosmørsyre), den vigtigste hæmmende neurotransmitter i pattedyrets centralnervesystem . GABA spiller en rolle i reguleringen af neuronal excitabilitet i hele nervesystemet og er også direkte ansvarlig for reguleringen af muskeltonus hos mennesker.

Glutamatreceptorer

Pattedyrglutamatreceptorer klassificeres baseret på deres farmakologi. Imidlertid har glutamatreceptorer i andre organismer forskellig farmakologi, og derfor holder disse klassifikationer ikke. En af glutamatreceptorernes hovedfunktioner ser ud til at være modulering af synaptisk plasticitet, en egenskab ved hjernen, der menes at være afgørende for hukommelse og læring. Både metabotrope og ionotrope glutamatreceptorer har vist sig at have en effekt på synaptisk plasticitet . En stigning eller et fald i antallet af ionotrope glutamatreceptorer på en postsynaptisk celle kan føre til henholdsvis langsigtet potentiering eller langvarig depression af denne celle. Derudover kan metabotrope glutamatreceptorer modulere synaptisk plasticitet ved at regulere postsynaptisk proteinsyntese gennem andet messenger -system. Forskning viser, at glutamatreceptorer findes i gliaceller i CNS såvel som neuroner. Disse glutamatreceptorer foreslås at spille en rolle i modulering af genekspression i glialceller, både under proliferation og differentiering af glialprekursorceller i hjernens udvikling og i modne glialceller.

Typer

Ionotrope glutamatreceptorer (iGluR'er) danner ionkanalporen, der aktiveres, når glutamat binder sig til receptoren. Metabotrope glutamatreceptorer (mGluR'er) påvirker cellen gennem en signaltransduktionskaskade , og de kan primært være aktiverende (mGlur 1/5 ) eller primært hæmmende (mGlur 2/3 og mGlur 4/6/7/8 ). Ionotrope receptorer har en tendens til at være hurtigere til at videresende information, men metabotrope er forbundet med en mere langvarig stimulus. Signalkaskaden fremkaldt af metabotropisk receptoraktivering betyder, at selv et relativt kort eller lille synaptisk signal kan have store og langvarige virkninger, dvs. systemet kan have høj " forstærkning ". NMDA -receptoraktivering er særlig kompleks, da kanalåbning ikke kun kræver glutamatbinding, men også glycin- eller serinbinding samtidigt på et separat sted , og det viser også en grad af spændingsafhængighed på grund af Zn 2+ eller Mg 2+ binding i poren. Desuden modulerer Ca 2+ -strømme gennem NMDA -receptoren ikke kun membranpotentialet, men fungerer som et vigtigt andet messenger -system. Den særlige dynamik i NMDAR tillader den at fungere som en neural tilfældighedsdetektor , og NMDAR Ca 2+ -strømmene er kritiske i synaptisk plasticitet ( LTP og LTD ) og læring og hukommelse generelt.

Af de mange specifikke undertyper af glutamatreceptorer er det sædvanligt at referere til primære undertyper af et kemikalie, der binder til det mere selektivt end glutamat. Undersøgelsen er imidlertid i gang, da undertyper identificeres og kemiske affiniteter måles. Flere forbindelser bruges rutinemæssigt i glutamatreceptorforskning og er forbundet med receptorsubtyper:

Type Navn Agonist (er) Antagonister
ionotrop NMDA -receptor NMDA Ketamin
Kainatreceptor Kainate UBP-302
AMPA -receptor AMPA Perampanel
Gruppe 1 metabotropisk mGluR 1 , mGluR 5 DHPG LY-344,545
Gruppe 2 metabotropisk mGluR 2 , mGluR 3 DCG-IV LY-341.495
Gruppe 3 metabotropisk mGluR 4 , mGluR 6 , mGluR 7 , mGluR 8 L-AP4 MMPIP (mGlur 7 )

På grund af mangfoldigheden af ​​glutamatreceptorer kodes deres underenheder af talrige genfamilier. Sekvensligheder mellem pattedyr viser en fælles evolutionær oprindelse for mange mGluR og alle iGluR -gener. Bevarelse af læserammer og splejsesteder for GluR-gener mellem chimpanser og mennesker er fuldført, hvilket tyder på ingen grove strukturelle ændringer, efter at mennesker afveg fra den menneskelige chimpanse fælles stamfader. Der er imidlertid en mulighed for, at to menneskespecifikke "faste" aminosyresubstitutioner, D71G i GRIN3A og R727H i GRIN3B , specifikt er forbundet med menneskelig hjernefunktion.

Ionotrop

Pattedyr -ionotrope glutamatreceptor -underenheder og deres gener:

Pattedyrreceptorfamilie Underenhed

(Gammel nomenklatur)

Gene Kromosom
(menneske)
AMPA GluA1 (GluR 1 ) GRIA1 5q33
GluA2 (GluR 2 ) GRIA2 4q32-33
GluA3 (GluR 3 ) GRIA3 Xq25-26
GluA4 (GluR 4 ) GRIA4 11q22-23
Kainate GluK1 (GluR 5 ) GRIK1 21q21.1-22.1
GluK2 (GluR 6 ) GRIK2 6q16.3-q21
GluK3 (GluR 7 ) GRIK3 1p34-p33
GluK4 (KA-1) GRIK4 11q22.3
GluK5 (KA-2) GRIK5 19q13.2
NMDA GluN1 (NR1) GRIN1 9q34.3
GluN2A (NR2A) GRIN2A 16p13.2
GluN2B (NR2B) GRIN2B 12p12
GluN2C (NR2C) GRIN2C 17q24-q25
GluN2D (NR2D) GRIN2D 19q13.1qter
GluN3A (NR3A) GRIN3A 9q31.1
GluN3B (NR3B) GRIN3B 19p13.3

Metabotropisk

Metabotrope glutamatreceptorer hos pattedyr hedder alle mGluR# og opdeles yderligere i tre grupper:

Gruppe Receptor Gene Kromosom
(menneske)
Effekt
1 mGluR 1 GRM1 6q24 Stigning i Ca 2+ koncentration i cytoplasma.
mGluR 5 GRM5 11q14.3 Frigivelse af K + fra cellen ved at aktivere K + ioniske kanaler
2 mGluR 2 GRM2 3p21.2 Hæmning af adenylylcyclase, der forårsager nedlukning af den cAMP-afhængige vej
og derfor faldende mængde cAMP
mGluR 3 GRM3 7q21.1-q21.2
3 mGluR 4 GRM4 6p21.3 Aktivering af Ca 2+ kanaler, så flere Ca 2+ kan komme ind i cellen
mGluR 6 GRM6 5q35
mGluR 7 GRM7 3p26-p25
mGluR 8 GRM8 7q31.3-q32.1

I andre (ikke -pattedyr) organismer er klassificering og underenhedssammensætning af glutamatreceptorer forskellig.

Struktur, mekanisme og funktion

Glutamatreceptorer findes primært i centralnervesystemet . Disse receptorer kan findes på postsynaptiske cellers dendritter og binder sig til glutamat frigivet i den synaptiske spalte af presynaptiske celler. De er også til stede på både astrocytter og oligodendrocytter . Ionotrope og metabotrope glutamatreceptorer, med undtagelse af NMDA, findes på dyrkede glialceller, som kan åbne som reaktion på glutamat og få celler til at aktivere anden messenger til at regulere genekspression og frigive neuroaktive forbindelser. Desuden viser hjerneskiver, at glutamatreceptorer allestedsnærværende udtrykkes i både udviklende og modne astrocytter og oligodendrocytter in vivo . På grund af dette menes glial glutamatreceptorer at være afgørende for glialcelleudvikling.

Ionotrop

Ionotrope glutamatreceptorer er per definition ligand-gatede ikke-selektive kationkanaler , der tillader strømmen af ​​K + , Na + og undertiden Ca 2+ som reaktion på glutamatbinding. (Hos C. elegans og Drosophila muliggør invertebratsspecifikke underenheder strømmen af ​​negative chloridioner frem for kationer.) Ved binding vil agonisten stimulere direkte virkning af receptorens centrale pore, en ionkanal, der tillader ionstrømning og forårsager excitatorisk postsynaptisk strøm (EPSC). Denne strøm depolariserer, og hvis nok glutamatreceptorer aktiveres, kan det udløse et aktionspotentiale i den postsynaptiske neuron. Alle producerer excitatorisk postsynaptisk strøm, men hastigheden og varigheden af ​​strømmen er forskellig for hver type. NMDA-receptorer har et internt bindingssted for en Mg 2+ -ion, hvilket skaber en spændingsafhængig blok, som fjernes ved udadgående strøm af positiv strøm. Da blokken skal fjernes ved udadgående strøm, stoler NMDA -receptorer på, at EPSC produceret af AMPA -receptorer åbner. NMDA -receptorer er permeable for Ca 2+ , som er en vigtig kation i nervesystemet og er blevet forbundet med genregulering. Strømmen af ​​Ca 2+ gennem NMDA-receptorer menes at forårsage både langsigtet potentiering (LTP, synapseffektivitet) og langvarig depression (LTD) ved at transducere signalkaskader og regulere genekspression.

Metabotropisk

Metabotrope glutamatreceptorer, der tilhører underfamilie C af G-proteinkoblede receptorer, er opdelt i tre grupper med i alt otte undertyper (hos pattedyr; dette er ikke nødvendigvis tilfældet for de fleste organismer). MGluR'erne består af tre forskellige områder: den ekstracellulære region, den transmembrane region og den intracellulære region. Den ekstracellulære region består af et venus flytrap (VFT) modul, der binder glutamat , og et cysteinrig domæne, der menes at spille en rolle i at transmittere den konformationsændring, der induceres af ligandbinding fra i VFT-modulet til transmembranregionen. Den transmembrane region består af syv transmembrane domæner og forbinder den ekstracellulære region med den intracellulære region, hvor G -proteinkobling forekommer. Glutamatbinding til den ekstracellulære region af et mGluR bevirker, at G -proteiner bundet til den intracellulære region phosphoryleres, hvilket påvirker flere biokemiske veje og ionkanaler i cellen. På grund af dette kan mGluR både øge eller formindske excitabiliteten for den postsynaptiske celle og derved forårsage en lang række fysiologiske effekter.

Uden for centralnervesystemet

Glutamatreceptorer menes at være ansvarlige for modtagelse og transduktion af umami -smagsstimuli. Smagsreceptorer af T1R -familien, der tilhører samme klasse af GPCR som metabotrope glutamatreceptorer er involveret. Derudover er mGluR'erne såvel som ionotrope glutamatreceptorer i neurale celler fundet i smagsløg og kan bidrage til umami -smagen. Talrige ionotrope glutamatreceptorsubenheder udtrykkes af hjertevæv, men deres specifikke funktion er stadig ukendt. Western blots og Northern blots bekræftede tilstedeværelsen af ​​iGluR'er i hjertevæv. Immunohistokemi lokaliserede iGluR'erne til hjerteterminaler, ganglier, ledende fibre og nogle myokardiocytter. Glutamatreceptorer udtrykkes (som nævnt ovenfor) også i bugspytkirtel -ø -celler. AMPA iGluR modulerer udskillelsen af ​​insulin og glukagon i bugspytkirtlen og åbner muligheden for behandling af diabetes via glutamatreceptorantagonister. Små umeliniserede sensoriske nerveterminaler i huden udtrykker også NMDA- og ikke-NMDA-receptorer. Subkutane injektioner af receptorblokkere i rotter smertede vellykket huden fra formalininduceret inflammation, hvilket øger mulighederne for at målrette perifere glutamatreceptorer i huden til smertebehandling.

Generelle kliniske konsekvenser

Specifikke medicinske tilstande og symptomer diskuteres nedenfor.

Autoimmunitet og antistofinteraktioner med glutamatreceptorer og deres underenhedsgener

Forskellige neurologiske lidelser ledsages af antistof eller autoantigenaktivitet forbundet med glutamatreceptorer eller deres underenhedsgener (f.eks. GluR3 i Rasmussens encephalitis og GluR2 i ikke -familieliv olivopontocerebellar degeneration. I 1994 viste GluR3 sig at virke som et autoantigen i Rasmussens encephalitis, hvilket førte til spekulationer om, at autoimmun aktivitet kan ligge til grund for tilstanden. Sådanne fund "tyder på" forbindelser mellem glutamatreceptorer og autoimmune interaktioner er mulige og kan være signifikante ved nogle degenerative sygdomme , men den nøjagtige rolle af sådanne antistoffer i sygdomsmanifestation er stadig ikke helt kendt.

Excitotoksicitet

Overstimulering af glutamatreceptorer forårsager neurodegeneration og neuronal skade gennem en proces kaldet excitotoksicitet . Overdreven glutamat eller excitotoksiner, der virker på de samme glutamatreceptorer, overaktiverer glutamatreceptorer (specifikt NMDAR'er), hvilket får høje niveauer af calciumioner (Ca 2+ ) til at strømme ind i den postsynaptiske celle.

Høje Ca 2+ -koncentrationer aktiverer en kaskade af celledegradationsprocesser, der involverer proteaser, lipaser, nitrogenoxidsyntase og en række enzymer, der ofte beskadiger cellestrukturer til celledød. Indtagelse eller eksponering for excitotoksiner, der virker på glutamatreceptorer, kan forårsage excitotoksicitet og forårsage toksiske virkninger på centralnervesystemet. Dette bliver et problem for celler, da det føder ind i en cyklus med positiv feedback celledød.

Glutamat excitotoksicitet udløst af overstimulering af glutamatreceptorer bidrager også til intracellulær oxidativ stress . Proximale glialceller bruger en cystin/glutamat -antiporter (xCT) til at transportere cystin ind i cellen og glutamat ud. Overdreven koncentration af ekstracellulære glutamater vender xCT, så glialceller ikke længere har nok cystin til at syntetisere glutathion (GSH), en antioxidant . Mangel på GSH fører til mere reaktive iltarter (ROS'er), der skader og dræber glialcellen, som derefter ikke kan genoptage og behandle ekstracellulært glutamat. Dette er en anden positiv feedback i glutamat excitotoksicitet. Desuden aktiverer øgede Ca 2+ koncentrationer nitrogenoxidsyntase (NOS) og oversyntese af nitrogenoxid (NO). Høj NO -koncentration skader mitokondrier, hvilket fører til mere energiforringelse og tilføjer oxidativ stress til neuronen, da NO er ​​en ROS.

Neurodegeneration

I tilfælde af traumatisk hjerneskade eller cerebral iskæmi (f.eks. Hjerneinfarkt eller blødning ) kan akut neurodegeneration forårsaget af excitotoksicitet spredes til proksimale neuroner gennem to processer. Hypoxi og hypoglykæmi udløser bioenergetisk svigt; mitokondrier stopper med at producere ATP -energi. Na+/K+-ATPase kan ikke længere opretholde natrium/kaliumionkoncentrationsgradienter på tværs af plasmamembranen. Glutamat -transportører (EAAT'er), der anvender Na + /K + -gradienten, omvendt glutamattransport (efflux) i berørte neuroner og astrocytter, og depolarisering øger den synaptiske frigivelse af glutamat nedstrøms. Desuden frigiver celledød via lysis eller apoptose cytoplasmatisk glutamat uden for den sprængte celle. Disse to former for frigivelse af glutamat forårsager en kontinuerlig kaskade af excitotoksisk celledød og yderligere øgede ekstracellulære glutamatkoncentrationer.

Glutamatreceptors betydning for excitotoksicitet knytter det også til mange neurogenerative sygdomme. Betingelser som eksponering for excitotoksiner, alderdom, medfødt disposition og hjernetraume kan udløse aktivering af glutamatreceptor og deraf følgende excitotoksisk neurodegeneration. Denne skade på centralnervesystemet formerer symptomer forbundet med en række sygdomme.

Tilstande med påvist associationer til glutamatreceptorer

En række sygdomme hos mennesker har en dokumenteret sammenhæng med genetiske mutationer af glutamatreceptorgener eller autoantigen / antistof -interaktioner med glutamatreceptorer eller deres gener. Glutamatreceptorer og nedsat regulering (især dem, der resulterer i høje glutamatniveauer) er også en årsag til excitotoksicitet (beskrevet ovenfor), som selv er impliceret eller associeret med en række specifikke neurodegenerative tilstande hvor neural celledøds- eller nedbrydningsprodukter i hjernen sker over tid.

Overdreven synaptisk receptorstimulering med glutamat er direkte relateret til mange tilstande. Magnesium er en af ​​mange antagonister ved glutamatreceptoren, og magnesiummangel har vist sammenhænge med mange glutamatreceptorrelaterede tilstande.

Glutamatreceptorer har vist sig at have indflydelse på iskæmi / slagtilfælde , anfald , Parkinsons sygdom , Huntingtons sygdom og smerter, afhængighed og en sammenhæng med både ADHD og autisme .

I de fleste tilfælde er dette områder af igangværende forskning.

Smerter

Hyperalgesi er direkte involveret i spinale NMDA -receptorer. Administrerede NMDA -antagonister i kliniske omgivelser giver betydelige bivirkninger, selvom der forskes mere i intratekal administration. Da spinale NMDA -receptorer forbinder smerteområdet med hjernens smertebehandlingscenter, thalamus , er disse glutamatreceptorer et primært mål for behandling. En foreslået måde at håndtere smerten på er ubevidst gennem visualiseringsteknikken.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)

I 2006 var glutamatreceptor -underenhedsgenet GRIN2B (ansvarlig for centrale funktioner i hukommelse og læring ) forbundet med ADHD . Dette fulgte tidligere undersøgelser, der viste en sammenhæng mellem glutamatmodulation og hyperaktivitet (2001) og derefter mellem den SLC1A3- opløste bærers gen-kodende del af glutamattransportørprocessen, der blev kortlagt til kromosom 5 (5p12) noteret i flere ADHD- genom-scanninger .

Yderligere mutationer til fire forskellige metabotrope glutamatreceptorgener blev identificeret i en undersøgelse af 1013 børn med ADHD sammenlignet med 4105 kontroller med ikke-ADHD, replikeret i en efterfølgende undersøgelse af 2500 flere patienter. Sletninger og kopier påvirkede GRM1, GRM5, GRM7 og GRM8. Undersøgelsen konkluderede, at " CNV'er, der påvirker metabotrope glutamatreceptorgener, blev beriget på tværs af alle kohorter (P = 2,1 × 10−9)", "mere end 200 gener, der interagerer med glutamatreceptorer [...] blev kollektivt påvirket af CNV'er", "store hubs for (de berørte gener) netværk omfatter TNIK50 , GNAQ51 og CALM ", og" det faktum, at børn med ADHD er mere tilbøjelige til at få ændringer i disse gener, forstærker tidligere bevis for, at GRM -vejen er vigtig ved ADHD ".

En SciBX -artikel i januar 2012 kommenterede, at " UPenn- og MIT -teams uafhængigt har konvergeret om mGluR'er som spillere inden for ADHD og autisme. Resultaterne tyder på foruroligende mGluR'er hos patienter med ADHD".

Autisme

Ætiologien for autisme kan omfatte overdreven glutamaterge mekanismer. I små undersøgelser har memantine vist sig at forbedre sprogfunktion og social adfærd betydeligt hos børn med autisme. Forskning er i gang om effekterne af memantin hos voksne med autismespektrumforstyrrelser.

En forbindelse mellem glutamatreceptorer og autisme blev også identificeret via det strukturelle protein ProSAP1 SHANK2 og potentielt ProSAP2 SHANK3 . Undersøgelsesforfatterne konkluderede, at undersøgelsen "illustrerer den betydningsfulde rolle, glutamatergiske systemer spiller i autisme" og "Ved at sammenligne data om ProSAP1/Shank2 -/ - mutanter med ProSAP2/Shank3αβ -/ - mus, viser vi, at forskellige abnormiteter i synaptisk glutamatreceptor udtryk kan forårsage ændringer i sociale interaktioner og kommunikation. Derfor foreslår vi, at passende behandlinger for autismespektrumforstyrrelser nøje matches med den underliggende synaptopatiske fænotype. "

Diabetes

Diabetes er et særligt tilfælde, fordi det er påvirket af glutamatreceptorer, der er til stede uden for centralnervesystemet, og det påvirker også glutamatreceptorer i centralnervesystemet.

Diabetes mellitus , en endokrin lidelse, fremkalder kognitiv svækkelse og defekter af langsigtet potentiale i hippocampus, hvilket forstyrrer synaptisk plasticitet. Defekter af langsigtet potentiale i hippocampus skyldes unormale glutamatreceptorer, for at være specifikke de funktionsdygtige NMDA-glutamatreceptorer i de tidlige stadier af sygdommen.

Der forskes for at løse muligheden for at bruge hyperglykæmi og insulin til at regulere disse receptorer og genoprette kognitive funktioner. Bukspyttkjerteløerne, der regulerer insulin og glukagon niveauer, udtrykker også glutamatreceptorer. Behandling af diabetes via glutamatreceptorantagonister er mulig, men der er ikke gjort meget forskning. Vanskeligheden ved at ændre perifert GluR uden at have skadelige virkninger på centralnervesystemet, der er mættet med GluR, kan være årsagen til dette.

Huntingtons sygdom

I 2004 blev en specifik genotype af human GluR6 opdaget at have en lille indflydelse på alderen for begyndelsen af ​​Huntingtons sygdom.

Ud over lignende mekanismer, der forårsager Parkinsons sygdom med hensyn til NMDA- eller AMPA -receptorer, blev Huntingtons sygdom også foreslået at udvise metabolisk og mitokondriel mangel, som udsætter striatale neuroner for overaktivering af NMDA -receptorer. Brug af folsyre er blevet foreslået som en mulig behandling af Huntingtons på grund af den hæmning, den udviser på homocystein , hvilket øger nervecellernes sårbarhed over for glutamat. Dette kan reducere den effekt, glutamat har på glutamatreceptorer og reducere cellerespons til et mere sikkert niveau uden at nå excitotoksicitet .

Iskæmi

Under iskæmi er det observeret, at hjernen har en unaturligt høj koncentration af ekstracellulært glutamat. Dette er forbundet med en utilstrækkelig forsyning af ATP, som driver glutamattransportniveauerne, der holder koncentrationerne af glutamat i balance. Dette fører normalt til en overdreven aktivering af glutamatreceptorer, hvilket kan føre til neuronal skade. Efter denne overeksponering har de postsynaptiske terminaler tendens til at holde glutamat rundt i lange perioder, hvilket resulterer i vanskeligheder ved depolarisering. Antagonister til NMDA- og AMPA -receptorer ser ud til at have en stor fordel, med mere hjælp, jo hurtigere den administreres efter debut af den neurale iskæmi.

Multipel sclerose

Fremkaldelse af eksperimentel autoimmun encephalomyelitis hos dyr som model for multipel sklerose (MS) har målrettet nogle glutamatreceptorer som en vej til potentielle terapeutiske anvendelser. Denne forskning har fundet ud af, at en gruppe lægemidler interagerer med NMDA-, AMPA- og kainatglutamatreceptoren for at kontrollere neurovaskulær permeabilitet, inflammatorisk mediator -syntese og residente glialcellefunktioner, herunder CNS -myelinisering. Oligodendrocytter i myelinat -axoner i CNS; myeliniseringsdysfunktionen ved MS skyldes delvist excitotoksiciteten af ​​disse celler. Ved at regulere de lægemidler, der interagerer med disse glutamatreceptorer, kan regulering af glutamatbinding være mulig og derved reducere niveauerne af Ca 2+ tilstrømning. Eksperimenterne viste forbedret oligodendrocytoverlevelse, og remyeliniseringen steg. Endvidere blev inflammation i CNS, apoptose og axonal skade reduceret.

Parkinsons sygdom (Parkinsonisme)

Sent neurologiske lidelser, såsom Parkinsons sygdom , kan delvist skyldes glutamatbindende NMDA- og AMPA -glutamatreceptorer. In vitro rygmarvskulturer med glutamattransporthæmmere førte til degeneration af motorneuroner , hvilket blev modvirket af nogle AMPA -receptorantagonister som GYKI 52466. Forskning tyder også på, at den metabotrope glutamatreceptor mGlu4 er direkte involveret i bevægelsesforstyrrelser forbundet med basalganglierne gennem selektivt modulerende glutamat i striatum .

Rasmussens encephalitis

I 1994 viste GluR3 sig at fungere som et autoantigen i Rasmussens encephalitis , hvilket førte til spekulationer om, at autoimmun aktivitet kan ligge til grund for tilstanden.

Skizofreni

Ved skizofreni viste ekspressionen af ​​mRNA for NR2A -underenheden af ​​NMDA -glutamatreceptoren at være reduceret i en delmængde af hæmmende interneuroner i cerebral cortex. Dette antydes ved opregulering af GABA , en hæmmende neurotransmitter. Ved skizofreni var ekspressionen af ​​NR2A-underenheden af ​​NDMA-receptorer i mRNA eksperimentelt ikke påviselig hos 49-73% i GABA-neuroner, der normalt udtrykker det. Disse er hovedsageligt i GABA-celler, der udtrykker det calciumbufferende protein parvalbumin (PV), som udviser hurtigspidsende fyringsegenskaber og målretter de perisomatiske (kurvceller) og axo-axoniske (lysekrone-celler) rum i pyramidale neuroner . Undersøgelsen fandt, at tætheden af ​​NR2A mRNA-udtrykkende PV-neuroner blev reduceret med så meget som 50% hos personer med skizofreni. Derudover udviste densitet af immunhistokemisk mærkede glutamatergiske terminaler med et antistof mod vesikulær glutamattransportør vGluT1 også en reduktion, der sideløbende med reduktionen i de NR2A-udtrykkende PV-neuroner. Tilsammen tyder disse observationer på, at glutamatergisk innervation af PV-holdige hæmmende neuroner synes at være mangelfuld i skizofreni. Ekspression af NR2A mRNA har også vist sig at være ændret i de hæmmende neuroner, der indeholder en anden calciumbuffer, calbindin, målrettet mod dendritter af pyramidale neuroner, og ekspressionen af ​​mRNA for GluR5 -kainatreceptoren i GABA -neuroner har også vist sig at være ændret i organismer med skizofreni. Aktuel forskning er rettet mod glutamatreceptorantagonister som potentielle behandlinger for skizofreni. Memantine , en svag, ikke-selektiv NMDA-receptorantagonist, blev brugt som et supplement til clozapinbehandling i et klinisk forsøg. Ildfaste skizofrenipatienter viste associerede forbedringer i både negative og positive symptomer, hvilket understregede den potentielle anvendelse af GluR -antagonister som antipsykotika . Endvidere er administration af ikke -konkurrerende NMDA -receptorantagonister blevet testet på rottemodeller. Forskere foreslog, at specifikke antagonister kan handle på GABAergic interneuroner, øge kortikal hæmning og forhindre overdreven glutamatergisk transmission forbundet med skizofreni. Disse og andre atypiske antipsykotiske lægemidler kan bruges sammen til at hæmme overdreven ophidselse i pyramidale celler, hvilket reducerer symptomerne på skizofreni.

Beslaglæggelser

Glutamatreceptorer er blevet fundet at have en rolle i starten af epilepsi . NMDA og metabotropiske typer har vist sig at forårsage epileptiske kramper. Ved hjælp af gnavermodeller har laboratorier fundet ud af, at introduktionen af ​​antagonister til disse glutamatreceptorer hjælper med at modvirke de epileptiske symptomer. Da glutamat er en ligand for ligand-gatede ionkanaler, vil bindingen af ​​denne neurotransmitter åbne porte og øge natrium- og calciumkonduktans. Disse ioner spiller en integreret rolle i årsagerne til anfald. Gruppe 1 metabotrope glutamatreceptorer (mGlu1 og mGlu5) er den primære årsag til beslaglæggelse, så påføring af en antagonist på disse receptorer hjælper med at forhindre kramper.

Andre sygdomme mistænkt for glutamatreceptorlink

Neurodegenerative sygdomme med mistanke om excitotoksicitetsforbindelse

Neurodegenerative sygdomme mistænkes for at have et link medieret (i det mindste delvist) gennem stimulering af glutamatreceptorer:

Se også

Referencer

eksterne links