HIV -superinfektion - HIV superinfection
HIV -superinfektion (også kaldet HIV -reinfektion eller SuperAIDS ) er en tilstand, hvor en person med en etableret human immundefektvirusinfektion erhverver en anden stamme af HIV, ofte af en anden undertype . Disse kan danne en rekombinant stamme, der eksisterer samtidigt med stammen fra den første infektion, samt fra reinfektion med en ny virusstamme, og kan forårsage hurtigere sygdomsprogression eller bære flere resistenser mod visse HIV-medicin .
HIV -superinfektion kan være interclade , hvor det andet infektionsvirus er fylogenetisk adskilt fra det oprindelige virus, eller intraclade , hvor de to stammer er monofyletiske .
Mennesker med hiv risikerer superinfektion ved de samme handlinger, som ville bringe en ikke-inficeret person i fare for at erhverve hiv. Disse omfatter deling af nåle og afståelse af kondomer med hiv-positive seksuelle partnere. Tilfælde er blevet rapporteret globalt, og undersøgelser har vist forekomsten til at være 0–7,7% om året. Forskning fra Uganda, der blev offentliggjort i 2012, indikerer, at hiv-superinfektion blandt hiv-inficerede personer inden for en almindelig befolkning stadig er ukendt. Yderligere forskning fra Journal of Infectious Diseases viser, at der har været 16 dokumenterede tilfælde af superinfektion siden 2002.
Hvis en person er inficeret med en anden virus, inden serokonversion til den første virus har fundet sted, betegnes det som en dobbelt infektion. Infektion med en anden stamme efter serokonversion er kendt som superinfektion.
Immunologi
En undersøgelse foretaget i Kenya i 2007 viser, at superinfektion har en tendens til at forekomme i løbet af den første infektion, det vil sige under akut infektion eller 1-5 år efter den første infektion, men ikke i latensperioden . Således opstår superinfektion, efter at et immunrespons på den første infektion allerede er etableret.
Det er ukendt, hvilke aspekter af det naturlige immunrespons mod hiv, der kan beskytte nogen mod superinfektion, men det har vist sig, at cytotoksiske lymfocytresponser ikke synes at være beskyttende. Immunreaktioner på indledende infektion med en bestemt hivstamme giver ikke beskyttelse mod superinfektion med en anden stamme. Effekten af neutraliserende antistoffer (NAb) er også ukendt, men det har vist sig, at personer med hiv ikke har en NAb -respons før superinfektion.
Derudover er det blevet påvist, at superinfektion kan forekomme hos personer, der viser et robust anti-HIV-antistofrespons. Anti-HIV-antistofresponset udvides og styrkes hos personer efter superinfektion. Fundet om, at superinfektion forekommer inden for og mellem hiv -undertyper, tyder på, at et immunrespons på første HIV -infektion yder begrænset beskyttelse mod infektion af en ny viral stamme. Det betyder, at hiv-vaccinestrategier, der er lavet til at replikere værtens immunrespons på hiv-infektion, muligvis ikke forhindrer nye infektioner.
Undersøgelser viser, at superinfektion forårsager en stigning i hiv -viral belastning og et fald i antallet af CD4+ -celler svarende til dem, der blev rapporteret under primær HIV -infektion. Tidlige undersøgelser af hiv -superinfektion analyserede disse pigge for at diagnosticere tilfælde af superinfektion. Det er uklart, om superinfektion forårsager en vedvarende stigning i viral belastning. Effekten af superinfektion på progressionen af HIV -infektion er uklar på grund af dens tvetydige virkninger på surrogatmarkører for sygdommen, såsom en stigning i viral belastning eller et fald i CD4 -celletal. Superinfektionens potentiale til at forårsage hurtig sygdomsprogression afhænger af virale og værtsfaktorer.
Tilfælde af superinfektion mangler endnu at blive identificeret i tilstrækkeligt antal til at foretage detaljerede undersøgelser af effekten af superinfektion på værtens immunrespons.
Årsager
HIV -superinfektion adskiller sig fra HIV -dobbeltinfektion , hvor et individ samtidigt er inficeret med flere forskellige virale stammer. HIV -superinfektion involverer et individ med HIV, der er inficeret af en ny, fylogenetisk adskilt HIV -stamme. Tidlige rapporter om hiv-superinfektion blev observeret i tilfælde af samtidig infektion med HIV-1 og HIV-2.
Undersøgelser har vist, at mangel på neutraliserende antistoffer mod HIV-1-infektion disponerer patienter for superinfektion. Derudover øger hiv-1- virions tendens til at rekombineres, når to undertyper inficerer en enkelt celle, dets modtagelighed for HIV-superinfektion. Yderligere tegn på superinfektion stammer fra det faktum, at næsten 10% af HIV-1-infektioner er forbundet med en transmitterbar rekombinant stamme. HIV-1-virioner er opdelt i ni undertyper, som alle er kendetegnet ved forskellige hastigheder for sygdomsprogression, viral belastning og følsomhed over for analyser, der anvendes til påvisning. Når en enkelt celle inficeres af to HIV-1-undertyper, rekombineres de og danner en ny, transmitterbar rekombinant stamme.
Mekanisme
Tab af immunkontrol
Efter indledende akut HIV-infektion , CD8 + T-celler kontrollere virusreplikation og vedligeholde det ved en viral indstillingspunkt. Efter superinfektion mister CD8+ T-celler kontrollen over replikation, og den afviger fra setpunktet. Mekanismen, der er ansvarlig for dette, er ukendt. En svækket T-celle-reaktion mod det indledende virus gør det muligt for superinfektionsstammen at modstå immunkontrol, hvilket resulterer i en øget replikationshastighed og efterfølgende viræmi . Øget viral belastning og et faldende T-cellerespons gør det muligt for superinfektionsstammen at rekombine hurtigt og yderligere reducere immunkontrollen.
Rekombination
HIV-virioner indeholder hver et dobbeltstrenget RNA- genom . Når der opstår superinfektion, indeholder celler 2 forskellige HIV -stammer. Disse kan udveksle genetisk materiale, således at en RNA -streng fra hver stamme er indeholdt i en enkelt virion. Da denne afkomvirion inficerer nye celler, ændres RNA -skabelonen ved viral revers transkriptase , hvilket resulterer i en omvendt transkript med genetisk materiale fra begge forældervirus. Rekombination resulterer i en hurtig stigning i HIV -viral mangfoldighed, hvilket forårsager hurtigere tilpasninger til at være vært for immunrespons og resistens over for ART. Rekombination har en tendens til at producere to forskellige rekombinante former, hvis tilstedeværelse bruges som tegn på dobbelt infektion. Den høje forekomst af interklade rekombinanter øger sandsynligheden for, at superinfektion er mere udbredt end rapporteret.
Cirkulerende rekombinante former
Cirkulerende rekombinante former (CRF'er) er mosaikvira - rekombinanter med tilfældigt assorteret genetisk materiale fra fylogenetisk adskilte forældervirus. De spredte sig geografisk gennem menneskelig udbredelse, for eksempel CRF02_AG, som findes i vest- og centralafrika samt Sydamerika. CRFs tegner sig for 10% af hiv -infektioner på verdensplan. Der er 15 kendte CRF'er, rapporteret på 4 kontinenter. Flere rekombinanter vil sandsynligvis opstå i regioner med en voksende hiv -epidemi, og hvor virale klader krydser hinanden, herunder Afrika, Sydøstasien og Sydamerika.
Unikke rekombinante former
Unikke rekombinante former (URF'er) er mosaikviraer, der ikke har spredt sig geografisk. De rapporteres også i områder, hvor flere virale klader krydser hinanden.
I 2004 rapporterede en undersøgelse foretaget af AIDS om sexarbejdere i Nairobi , Kenya , URF -generation hos en kvinde, der oprindeligt var inficeret med clade A, og derefter 9 år senere erhvervede clade C, som rekombinerede med den første infektionsvirus til at danne en rekombinant af clades A og C, der fuldt ud erstattede forældreklaaden A virions.
Diagnose
Indledende rapporter dokumenterede udelukkende interclade -superinfektion, hvor patienter er inficeret af en virus af en anden klade end den oprindelige virus. Dette skyldes, at vira i indledende tilfælde alle var undertyper af HIV-1, med mindst 30% forskel i nukleotider i deres kappeproteiner, der gør sådanne superinfektioner lettere at opdage.
Superinfektion identificeres ved påvisning af virale rekombinanter for fylogenetisk adskilte forældrestammer.
Multiregion hybridiseringsassays bruges til at identificere interclade superinfektion ved at påvise genetiske forskelle mellem forældre- og afkomstammer. Heteroduplex -mobilitetsassays kan bruges til at sekvensere viralt genetisk materiale, hvilket muliggør påvisning af prøver med en genetisk forskel på over 1,5%.
Bulk -sekventering bruges til at amplificere viralt RNA for at muliggøre identifikation af nye fylogenetiske arter hos en patient over tid. Denne metode er imidlertid dårlig til at påvise genetiske forskelle ved niveauer på 20% af lavere.
En tredje metode, næste generations sekventeringsassays , blev udviklet i 2005. Den muliggør hurtig sekventering og screening af genomer og registrerer genetiske forskelle på 1% eller mindre.
Der er ingen kendte metoder til at estimere tidspunktet for superinfektion.
Prognose
Undersøgelser på personer med superinfektion med 2 stammer af HIV viste en dårligere prognose. Superinfektion er korreleret med en hurtigere progression af HIV -infektionen. Patienter i undersøgelser har vist en kortere forsinkelse mellem serokonversion og oplever en AIDS-definerende klinisk tilstand eller død. Det er imidlertid uklart, om denne hurtige omdannelse er en direkte effekt af superinfektion eller et resultat af et svagere immunrespons over for virussen forårsaget af superinfektion.
Epidemiologi
Det er svært at få nøjagtige estimater af hyppigheden af HIV-superinfektion, fordi de fleste undersøgelser udføres på patienter inficeret med HIV-1 B-undertypen, og rekombinante stammer er vanskelige at skelne fra den oprindelige stamme for denne undertype.
HIV -superinfektion er blevet rapporteret i USA, Canada, Europa, Australien, Asien og Afrika. Data om forekomsten af superinfektion er blevet indsamlet fra sagsrapporter og observationsstudier, hvilket tyder på, at det er underrapporteret.
Indledende plejerapporter og observationsstudier af superinfektion var hos mænd, der har sex med mænd , intravenøse stofbrugere og kvindelige sexarbejdere. Forekomst i heteroseksuelle befolkninger blev først rapporteret i landdistrikterne Afrika.
Incidensrater er blevet rapporteret som 0% til 7,7% årligt, selvom dette varierer på tværs af populationer og afhænger af hyppigheden af antiretroviralt lægemiddelbrug, længden af opfølgningsperioden og den metode, der bruges til at påvise superinfektion. Imidlertid fandt en undersøgelse i Uganda ved hjælp af næste generations dybe sekventeringsassays, at hastigheden for superinfektion var stor nok til at kunne sammenlignes med den primære HIV-infektionsrate.
Risikofaktorer for superinfektion er ikke klart forstået på grund af det lille antal dokumenterede tilfælde. Risikofaktorerne for primær infektion anses dog for at gælde for superinfektion, herunder:
- stort antal seksuelle partnere
- begrænset brug af kondomer
- ingen antiretroviral anvendelse
- påviselig plasma viral belastning
- fravær af mandlig omskæring
- ikke-ægteskabelige forhold
Resultaterne af undersøgelser, der modellerede effekten af HIV -superinfektion på viral rekombination, har antydet, at superinfektion har været medvirkende til at anspore fællesskabsrekombinationshastigheder. Disse undersøgelser var imidlertid baseret på flere epidemiologiske antagelser, der endnu ikke skal verificeres. Disse inkluderer antagelser om mønsteret for HIV-1- overførsel, og at superinfektion forårsager overførsel til ikke-inficerede seksuelle partnere.
Historie
1987 - Første tegn på superinfektion rapporteret i undersøgelser af chimpanser .
1991-HIV-1 viste sig at superinficere HIV-2-inficerede celler i en undersøgelse gennem inducerende infektion i celler dyrket fra HIV-patientprøver.
1999 - Hos grisehale -makak demonstrerede et "vindue for modtagelighed" ved at vise, at superinfektion med en ny viral stamme kun var mulig efter første infektion i makak.
2002 - Første endelige undersøgelse af superinfektion efter tilfælde rapporteret hos IV -stofbrugere i Bangkok, Thailand. De indledende tilfælde var alle interclade superinfektioner.
2003 - Intraclade -infektion med et immunrespons på en stamme af HIV -1 kan ikke forhindre superinfektion med en anden virus fra den samme klade.
2005 - HIV -superinfektionens evne til at forårsage ART -resistens.
Implikationer for behandling og pleje
Lægemiddelresistens
På grund af viral rekombination vil patienter med superinfektion inficeret med mindst én lægemiddelresistent stamme sandsynligvis udvikle en rekombinant mosaikstamme med multilægemiddelresistens. Dette sænker den potentielle succes for ART. Desuden øger eksistensen af flere stammer af viruset i en vært interclade og intraclade rekombination, hvilket fremskynder global virusspredning for HIV.
Indvirkning på vaccineudvikling
Forskning om udviklingen af en HIV-1-vaccine har søgt at replikere virusspecifikke CD8+ T-cellersvar, som spiller en rolle i kontrollen af HIV-1-replikation. Superinfektionsrapporter har vist, at superinfektionsstammer generelt havde forskellige virale epitoper fra den første inficerende celle. Et immunrespons på den indledende infektion ville derfor være ineffektivt mod den superinfektionsstamme, hvilket ville føre til spredning af den superinfektionsstamme.
En HIV-1-vaccine designet til at genkende specifikke virale epitoper ville være ineffektiv, da den ikke ville give beskyttelse mod HIV-1-vira, der ikke deler den samme epitop. En sådan ineffektiv vaccine kan også føre til hurtigere sygdomsprogression end hos uvaccinerede personer. En vellykket vaccine ville derfor skulle inkorporere virale epitoper afledt af flere virale undertyper.
Virkning på klinisk pleje
Stigende brug af antiretroviral terapi (ART) har ført til bekymring over udviklingen af lægemiddelresistente stammer, som kan overføres via superinfektion. Personer med lægemiddelresistente stammer er sårbare over for superinfektion med en modtagelig stamme af viruset, hvilket vender effekten af ART's kliniske aspekter af HIV-infektion. Personer med hiv viste sig at have en pludselig stigning i viral belastning, eller et fald i CD4 -antallet bør testes for en resistent viral stamme for at identificere resistensprofilen for den sekundære stamme.
Seksuel praksis, såsom serosortering , sætter personer med hiv -infektion en højere risiko for superinfektion og andre seksuelt overførte sygdomme (STD'er). HIV -positive personer, der deltager i ubeskyttet sex med serokonsistente partnere, kræver rådgivning om risiciene ved superinfektion og kønssygdomme, som begge udtrykkes mere virulent på grund af immunsuppression hos HIV -patienter. Rådgivning til hiv -patienter om risikoen for hiv -superinfektion og opmuntring til sikker seksuel og injektionspraksis har vist en forbedring i sikrere seksuel praksis, hvilket reducerer risikoen for superinfektion.