Hæmoglobin - Hemoglobin

Hæmoglobin
Hæmoglobin
(heterotetramer, (αβ) 2 )
	Struktur af humant hæmoglobin. α- og β- underenheder er i henholdsvis rød og blå, og de jernholdige hæmgrupper er grønne. Fra FBF : 1GZX Proteopedia Hæmoglobin
Proteintype	metalloprotein , globulin
Fungere	ilt -transport
Kofaktor (er)	hæm (4)

Hæmoglobin eller hæmoglobin ( stave forskelle ) (fra det græske ord αἷμα, Haima 'blod' + latin globus 'kugle, sfære' + -in ) ( / ˌ h jeg m ə ɡ l oʊ b ɪ n , h ɛ m oʊ ˌ - / ), forkortet Hb eller Hgb , er jern holdig oxygen -Transport metalloproteinet i de røde blodlegemer (erytrocytter) af næsten alle hvirveldyr (undtagelsen er fisken familien channichthyidae ) samt væv i nogle hvirvelløse dyr . Hæmoglobin i blod transporterer ilt fra lungerne eller gællerne til resten af kroppen (dvs. vævene). Der frigiver det ilt for at tillade aerob respiration at levere energi til at drive organismens funktioner i processen kaldet metabolisme . En rask person har 12 til 20 gram hæmoglobin i hver 100 ml blod.

Hos pattedyr udgør proteinet omkring 96% af de røde blodlegemers tørindhold (i vægt) og omkring 35% af det samlede indhold (inklusive vand). Hæmoglobin har en oxygen-bindingskapacitet på 1,34 ml O ₂ per gram, hvilket øger den samlede blod iltkapacitet halvfjerds gange sammenlignet med opløst oxygen i blodet. Pattedyrets hæmoglobinmolekyle kan binde (bære) op til fire iltmolekyler.

Hæmoglobin er involveret i transport af andre gasser: Det transporterer noget af kroppens respiratoriske kuldioxid (ca. 20-25% af det samlede beløb) som carbaminohemoglobin , hvor CO ₂ er bundet til hæmproteinet . Molekylet bærer også den vigtige regulatorisk molekyle nitrogenoxid bundet til et globinprotein thiol- gruppe, frigiver det på samme tid som oxygen.

Hæmoglobin findes også uden for røde blodlegemer og deres stamfaderlinjer. Andre celler, der indeholder hæmoglobin, omfatter de A9 dopaminerge neuroner i substantia nigra , makrofager , alveolære celler , lunger, nethindepigmentepitel, hepatocytter, mesangialceller i nyrerne, endometrieceller, cervikale celler og vaginale epitelceller. I disse væv har hæmoglobin en ikke-iltbærende funktion som en antioxidant og en regulator af jernmetabolisme . Overdreven glukose i ens blod kan knytte sig til hæmoglobin og øge niveauet af hæmoglobin A1c.

Hæmoglobin og hæmoglobinlignende molekyler findes også i mange hvirvelløse dyr, svampe og planter. I disse organismer kan hæmoglobiner transportere ilt, eller de kan virke til at transportere og regulere andre små molekyler og ioner såsom kuldioxid, nitrogenoxid, hydrogensulfid og sulfid. En variant af molekylet, kaldet leghemoglobin , bruges til at fjerne ilt væk fra anaerobe systemer, såsom kvælstoffikserende knuder fra bælgplanter , for at iltgiften (deaktiverer) systemet.

Hæmoglobinæmi er en medicinsk tilstand, hvor der er et overskud af hæmoglobin i blodplasmaet . Dette er en effekt af intravaskulær hæmolyse , hvor hæmoglobin adskiller sig fra røde blodlegemer , en form for anæmi .

Forskningshistorie

Max Perutz vandt Nobelprisen for kemi for sit arbejde med at bestemme molekylstrukturen af hæmoglobin og myoglobin

I 1825 opdagede Johann Friedrich Engelhart, at forholdet mellem jern og protein er identisk i hæmoglobiner fra flere arter. Ud fra den kendte atommasse af jern beregnede han hæmoglobins molekylmasse til n × 16000 ( n = antal jernatomer pr. Hæmoglobin, nu kendt for at være 4), den første bestemmelse af et proteins molekylmasse. Denne "forhastede konklusion" tiltrak på det tidspunkt en masse latterliggørelse fra forskere, der ikke kunne tro, at noget molekyle kunne være så stort. Gilbert Smithson Adair bekræftede Engelharts resultater i 1925 ved at måle det osmotiske tryk af hæmoglobinopløsninger.

Hæmoglobins iltbærende egenskab blev beskrevet af Hünefeld i 1840. I 1851 offentliggjorde den tyske fysiolog Otto Funke en række artikler, hvor han beskrev voksende hæmoglobinkrystaller ved successivt at fortynde røde blodlegemer med et opløsningsmiddel som rent vand, alkohol eller ether , efterfulgt af langsom fordampning af opløsningsmidlet fra den resulterende proteinopløsning. Hæmoglobins reversible iltning blev beskrevet et par år senere af Felix Hoppe-Seyler .

I 1959 bestemte Max Perutz hæmoglobins molekylære struktur ved røntgenkrystallografi . Dette arbejde resulterede i, at han delte Nobelprisen i kemi med John Kendrew i 1962 for deres undersøgelser af strukturerne af kugleformede proteiner.

Hæmoglobins rolle i blodet blev belyst af den franske fysiolog Claude Bernard . Navnet hæmoglobin stammer fra ordene heme og globin , hvilket afspejler det faktum, at hver subenhed af hæmoglobin er et kugleformet protein med en indlejret hæmgruppe . Hver hæmgruppe indeholder et jernatom, der kan binde et iltmolekyle gennem ioninducerede dipolkræfter. Den mest almindelige type hæmoglobin hos pattedyr indeholder fire sådanne underenheder.

Genetik

Hæmoglobin består af proteinunderenheder ( globinmolekylerne ), og disse proteiner er igen foldede kæder af et stort antal forskellige aminosyrer kaldet polypeptider . Aminosyresekvensen for ethvert polypeptid, der skabes af en celle, bestemmes igen af de strækninger af DNA, der kaldes gener. I alle proteiner er det aminosyresekvensen, der bestemmer proteinets kemiske egenskaber og funktion.

Der er mere end et hæmoglobin -gen: hos mennesker er hæmoglobin A (hovedformen af hæmoglobin til stede hos voksne) kodet for generne, HBA1 , HBA2 og HBB . Hæmoglobinsubenheden alfa 1 og alfa 2 kodes af generne HBA1 og HBA2 , som begge er på kromosom 16 og er tæt på hinanden. Hæmoglobinsubenheden beta er kodet af HBB -genet, der er på kromosom 11. Aminosyresekvenserne for globinproteinerne i hæmoglobiner er normalt forskellige fra art til art. Disse forskelle vokser med evolutionær afstand mellem arter. For eksempel er de mest almindelige hæmoglobinsekvenser hos mennesker, bonoboer og chimpanser fuldstændig identiske, uden engang en enkelt aminosyreforskel i hverken alfa- eller beta -globinproteinkæderne. Mens humant og gorillahæmoglobin adskiller sig i en aminosyre i både alfa- og betakæder, vokser disse forskelle større mellem mindre nært beslægtede arter.

Selv inden for en art findes der varianter af hæmoglobin, selvom en sekvens normalt er "mest almindelig" i hver art. Mutationer i generne for hæmoglobin -proteinet i en art resulterer i hæmoglobinvarianter . Mange af disse mutante former for hæmoglobin forårsager ingen sygdom. Nogle af disse mutante former for hæmoglobin forårsager imidlertid en gruppe af arvelige sygdomme, der kaldes hæmoglobinopatier . Den bedst kendte hæmoglobinopati er seglcellesygdom , som var den første menneskelige sygdom, hvis mekanisme blev forstået på molekylært niveau. A (hovedsagelig) separat sæt af sygdomme kaldet thalassemier involverer underproduktion af normale og undertiden unormale hæmoglobiner, gennem problemer og mutationer i globin genregulering . Alle disse sygdomme producerer anæmi .

Proteinjustering af humane hæmoglobinproteiner, henholdsvis alfa-, beta- og delta -underenheder. Justeringerne blev oprettet ved hjælp af UniProts justeringsværktøj, der er tilgængeligt online.

Variationer i hæmoglobin -aminosyresekvenser, som med andre proteiner, kan være adaptive. For eksempel har hæmoglobin vist sig at tilpasse sig på forskellige måder til store højder. Organismer, der lever i høje højder, oplever lavere iltryk i forhold til dem på havets overflade. Dette udgør en udfordring for de organismer, der lever i sådanne miljøer, fordi hæmoglobin, som normalt binder ilt ved høje delvise iltryk, skal kunne binde ilt, når det er til stede ved et lavere tryk. Forskellige organismer har tilpasset sig en sådan udfordring. For eksempel har nylige undersøgelser foreslået genetiske varianter i rådyrmus, der hjælper med at forklare, hvordan hjortemus, der lever i bjergene, er i stand til at overleve i den tynde luft, der ledsager store højder. En forsker fra University of Nebraska-Lincoln fandt mutationer i fire forskellige gener, der kan forklare forskelle mellem rådyrmus, der lever i lavlandsprærier mod bjergene. Efter at have undersøgt vilde mus fanget fra både højland og lavland, blev det konstateret, at: de to racers gener er "stort set identiske-bortset fra dem, der styrer iltbærende kapacitet af deres hæmoglobin". "Den genetiske forskel gør det muligt for højlandmus at udnytte deres ilt mere effektivt", da der er mindre tilgængeligt i større højder, f.eks. I bjergene. Mammoth -hæmoglobin fremhævede mutationer, der tillod iltafgivelse ved lavere temperaturer, hvilket gjorde det muligt for mammutter at migrere til højere breddegrader i løbet af Pleistocæn . Dette blev også fundet hos kolibrier, der bor i Andesbjergene. Kolibrier bruger allerede meget energi og har derfor et højt iltbehov, og alligevel har andes kolibrier vist sig at trives i store højder. Ikke-synonyme mutationer i hæmoglobingenet af flere arter, der lever i store højder ( Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas og A. viridicuada ) har fået proteinet til at have en mindre affinitet for inositolhexaphosphat (IHP ), et molekyle fundet hos fugle, der har en lignende rolle som 2,3-BPG hos mennesker; dette resulterer i evnen til at binde ilt ved lavere partielle tryk.

Fugles unikke kredsløbslunger fremmer også effektiv brug af ilt ved lave partielle tryk på O ₂ . Disse to tilpasninger forstærker hinanden og tegner sig for fuglenes bemærkelsesværdige højtydende præstationer.

Hæmoglobin -tilpasning omfatter også mennesker. Der er en højere overlevelsesrate for afkom blandt tibetanske kvinder med høje iltmætningsgenotyper, der bor på 4.000 m. Naturlig selektion synes at være den vigtigste kraft, der arbejder på dette gen, fordi dødeligheden af afkom er signifikant lavere for kvinder med højere hæmoglobin-ilt-affinitet sammenlignet med dødeligheden af afkom fra kvinder med lav hæmoglobin-ilt-affinitet. Selvom den nøjagtige genotype og mekanisme, hvormed dette sker, endnu ikke er klar, virker selektion på disse kvinders evne til at binde ilt ved lave partielle tryk, hvilket generelt giver dem mulighed for bedre at opretholde afgørende metaboliske processer.

Syntese

Hæmoglobin (Hb) syntetiseres i en kompleks række trin. Hæm -delen syntetiseres i en række trin i mitokondrier og cytosol af umodne røde blodlegemer, mens globinproteindelene syntetiseres af ribosomer i cytosolen. Produktionen af Hb fortsætter i cellen under hele dens tidlige udvikling fra proerythroblast til reticulocyt i knoglemarven . På dette tidspunkt går kernen tabt i pattedyrs røde blodlegemer, men ikke hos fugle og mange andre arter. Selv efter tabet af kernen i pattedyr tillader resterende ribosomalt RNA yderligere syntese af Hb, indtil retikulocytten mister sit RNA kort efter indtrængen i vaskulaturen (dette hæmoglobinsyntetiske RNA giver faktisk retikulocytten sit netformede udseende og navn).

Struktur af hæm

Heme b -gruppe

Hæmoglobin har en kvaternær struktur, der er karakteristisk for mange kugleformede proteiner med flere underenheder. De fleste aminosyrer i hæmoglobin danner alfa-spiraler , og disse spiraler er forbundet med korte ikke-spiralformede segmenter. Hydrogenbindinger stabiliserer spiralformede sektioner inde i dette protein og forårsager attraktioner i molekylet, som derefter får hver polypeptidkæde til at folde sig til en bestemt form. Hæmoglobins kvaternære struktur kommer fra dens fire underenheder i nogenlunde et tetraedrisk arrangement.

I de fleste hvirveldyr, hæmoglobin molekylet er en samling af fire globulære protein subunits. Hver underenhed er sammensat af en proteinkæde , der er tæt forbundet med en ikke-protein- protetisk hæmgruppe . Hver proteinkæde arrangeres i et sæt alfa-helix- struktursegmenter, der er forbundet sammen i et globinfold- arrangement. Et sådant navn er givet, fordi dette arrangement er det samme foldemotiv, der bruges i andre hæm/globinproteiner, såsom myoglobin . Dette foldemønster indeholder en lomme, der stærkt binder hæmgruppen.

En hæmgruppe består af en jern (Fe) ion, der er indeholdt i en heterocyklisk ring, kendt som en porphyrin . Denne porfyrinring består af fire pyrrolmolekyler, der er cyklisk forbundet med hinanden (med metinbroer ) med jernionen bundet i midten. Jernionen, som er stedet for iltbinding, koordinerer med de fire nitrogenatomer i midten af ringen, som alle ligger i et plan. Jernet er stærkt (kovalent) bundet til det kugleformede protein via N -atomer i imidazolringen af F8 -histidinrester (også kendt som det proksimale histidin) under porphyrinringen. En sjette position kan reversibelt binde ilt ved en koordinat kovalent binding , der fuldender den oktaedriske gruppe på seks ligander. Denne reversible binding med ilt er grunden til, at hæmoglobin er så nyttig til transport af ilt rundt i kroppen. Oxygen bindes i en "ende-på-bøjet" geometri, hvor det ene oxygenatom binder sig til Fe, og det andet stikker ud i en vinkel. Når ilt ikke er bundet, fylder et meget svagt bundet vandmolekyle stedet og danner en forvrænget oktaeder .

Selvom kuldioxid bæres af hæmoglobin, konkurrerer det ikke med oxygen om jernbindingspositionerne, men er bundet til amingrupperne i proteinkæderne knyttet til hæmgrupperne.

Jernionen kan enten være i ferro Fe ²⁺ eller i ferri Fe ³⁺ tilstand, men ferrihemoglobin ( methemoglobin ) (Fe ³⁺ ) kan ikke binde ilt. Ved binding oxiderer oxygen midlertidigt og reversibelt (Fe ²⁺ ) til (Fe ³⁺ ), mens oxygen midlertidigt bliver til superoxidionen , og jern skal derfor eksistere i +2 oxidationstilstanden for at binde ilt. Hvis superoxidion forbundet med Fe ³⁺ protoneres, forbliver hæmoglobinjernet oxideret og ude af stand til at binde ilt. I sådanne tilfælde vil enzymet methemoglobin reduktase i sidste ende være i stand til at genaktivere methemoglobin ved at reducere jerncentret.

Hos voksne mennesker er den mest almindelige hæmoglobintype en tetramer (som indeholder fire underenhedsproteiner) kaldet hæmoglobin A , bestående af to α og to β-underenheder ikke-kovalent bundet, hver lavet af henholdsvis 141 og 146 aminosyrerester. Dette betegnes som α ₂ β ₂ . Underenhederne er strukturelt ens og omtrent samme størrelse. Hver underenhed har en molekylvægt på ca. 16.000 dalton for en total molekylvægt af tetrameren på ca. 64.000 dalton (64.458 g/mol). Således er 1 g/dL = 0,15551 mmol/L. Hæmoglobin A er det mest intensivt undersøgte af hæmoglobinmolekylerne.

Hos spædbørn består hæmoglobinmolekylet af 2 a -kæder og 2 y -kæder. Gammakæderne erstattes gradvist med β -kæder, efterhånden som barnet vokser.

De fire polypeptidkæder er bundet til hinanden af saltbroer , hydrogenbindinger og den hydrofobe effekt .

Oxygenmætning

Generelt kan hæmoglobin mættes med iltmolekyler (oxyhemoglobin) eller desatureres med iltmolekyler (deoxyhemoglobin).

Oxyhemoglobin

Oxyhemoglobin dannes under fysiologisk respiration, når ilt bindes til hæmkomponenten i proteinhæmoglobinet i røde blodlegemer. Denne proces forekommer i lungekapillærerne ved siden af alveolerne i lungerne. Oxygenet bevæger sig derefter gennem blodstrømmen for at blive faldet fra celler, hvor det bruges som en terminal elektronacceptor i produktionen af ATP ved processen med oxidativ phosphorylering . Det hjælper imidlertid ikke til at modvirke et fald i blodets pH. Ventilation eller vejrtrækning kan vende denne tilstand ved fjernelse af kuldioxid og derved forårsage et skift i pH.

Hæmoglobin findes i to former, en stram (spændt) form (T) og en afslappet form (R). Forskellige faktorer, såsom lav pH, højt CO ₂ og højt 2,3 BPG på vævsniveau favoriserer den stramme form, som har lav iltaffinitet og frigiver ilt i vævene. Omvendt favoriserer en høj pH, lav CO ₂ eller lav 2,3 BPG den afslappede form, som bedre kan binde ilt. Systemets partielle tryk påvirker også O ₂ -affinitet, hvor ved høje delvise tryk af oxygen (såsom dem, der findes i alveolerne), er den afslappede (høje affinitet, R) -tilstand favoriseret. Omvendt favoriseres den (lave affinitet, T) spændte tilstand ved lave partielle tryk (såsom dem, der er til stede i respirerende væv). Derudover trækker bindingen af ilt til jern (II) hæm jernet ind i porphyrinringens plan, hvilket forårsager et let konformationsskift. Skiftet tilskynder ilt til at binde til de tre tilbageværende heme -enheder inden for hæmoglobin (dermed er iltbinding kooperativ).

Deoxygeneret hæmoglobin

Deoxygeneret hæmoglobin er formen af hæmoglobin uden det bundne ilt. Den absorptionsspektrene af oxyhæmoglobin og deoxyhæmoglobin er forskellige. Oxyhemoglobin har en signifikant lavere absorption af bølgelængden på 660 nm end deoxyhemoglobin, mens dets absorption ved 940 nm er lidt højere. Denne forskel bruges til måling af mængden af ilt i en patients blod ved hjælp af et instrument kaldet et pulsoximeter . Denne forskel tegner sig også for præsentationen af cyanose , den blå til lilla farve, som væv udvikler under hypoxi .

Deoxygeneret hæmoglobin er paramagnetisk ; det er svagt tiltrukket af magnetfelter . I modsætning hertil udviser oxygeneret hæmoglobin diamagnetisme , en svag frastødning fra et magnetfelt.

Evolution af hvirveldyr hæmoglobin

Forskere er enige om, at hændelsen, der adskilte myoglobin fra hæmoglobin, opstod efter, at lampreys divergerede fra kæbede hvirveldyr . Denne adskillelse af myoglobin og hæmoglobin gjorde det muligt for de to molekylers forskellige funktioner at opstå og udvikle sig: myoglobin har mere at gøre med iltlagring, mens hæmoglobin har til opgave at transportere ilt. De a- og β-lignende globin-gener koder for proteinets individuelle underenheder. Forløberne til disse gener opstod gennem en anden duplikationsbegivenhed også efter den gnathosome fælles forfader, der stammer fra kæbeløse fisk, for cirka 450–500 millioner år siden. Forfædre rekonstruktionsundersøgelser tyder på, at u- og β -genernes præduplikationsforfader var en dimer bestående af identiske globinunderenheder, som derefter udviklede sig til at samles til en tetramerisk arkitektur efter duplikationen. Udviklingen af a- og β -gener skabte potentialet for hæmoglobin til at bestå af flere forskellige underenheder, en fysisk sammensætning, der er central for hæmoglobins evne til at transportere ilt. At have flere underenheder bidrager til hæmoglobins evne til at binde ilt kooperativt samt reguleres allosterisk. Efterfølgende gennemgik a -genet også en duplikationshændelse for at danne HBA1- og HBA2 -generne . Disse yderligere dubleringer og forskelle har skabt en bred vifte af a- og β-lignende globin-gener, der er reguleret, så visse former forekommer på forskellige udviklingstrin.

De fleste isfisk fra familien Channichthyidae har mistet deres hæmoglobingener som en tilpasning til koldt vand.

Jernens oxidationstilstand i oxyhemoglobin

Det er svært at tildele iltet hæmoglobins oxidationstilstand, fordi oxyhemoglobin (Hb-O ₂ ) ved eksperimentel måling er diamagnetisk (ingen netparrede elektroner), men alligevel er de laveste energi (jordtilstand) elektronkonfigurationer i både ilt og jern paramagnetiske (tyder på mindst en uparret elektron i komplekset). Den laveste energiform af ilt og de laveste energiformer for de relevante oxidationstilstande af jern er disse:

Triplet oxygen , den laveste energimolekylære oxygenart, har to uparrede elektroner i antibinderende π* molekylære orbitaler.
Jern (II) har en tendens til at eksistere i en high-spin 3d ^6- konfiguration med fire uparrede elektroner.
Jern (III) (3d ⁵ ) har et ulige antal elektroner og skal derfor have en eller flere uparrede elektroner i enhver energitilstand.

Alle disse strukturer er paramagnetiske (har uparede elektroner), ikke diamagnetiske. Således skal en ikke-intuitiv (f.eks. En højere energi for mindst en art) distribution af elektroner i kombinationen af jern og ilt eksistere for at forklare den observerede diamagnetisme og ingen uparrede elektroner.

De to logiske muligheder for at producere diamagnetisk (uden nettospin) Hb-O ₂ er:

Lav-spin Fe ²⁺ binder sig til singlet oxygen . Både jern med lav centrifugering og singlet oxygen er diamagnetiske. Imidlertid er singletformen af ilt molekylens form med højere energi.
Lav-spin Fe ³⁺ binder til O ₂^•- ( superoxidionen ) og de to uparrede elektroner kobler antiferromagnetisk, hvilket giver observerede diamagnetiske egenskaber. Her er jernet blevet oxideret (har mistet en elektron), og iltet er reduceret (har fået en elektron).

En anden mulig model, hvor Fe- ^{4 med} lavt spin binder til peroxid, O ₂²⁻ , kan udelukkes af sig selv, fordi jernet er paramagnetisk (selvom peroxidionen er diamagnetisk). Her er jernet blevet oxideret af to elektroner, og iltet reduceret med to elektroner.

Direkte eksperimentelle data:

Røntgenfotoelektronspektroskopi antyder, at jern har en oxidationstilstand på cirka 3,2.
Infrarøde vibrationsfrekvenser for OO -bindingen antyder en bindingslængde, der passer til superoxid (en bindingsorden på ca. 1,6, hvor superoxid er 1,5).
Røntgenabsorption nær kantstrukturer ved jern-K-kanten. Energiskiftet på 5 eV mellem deoxyhemoglobin og oxyhemoglobin, som for alle methemoglobinarterne, tyder kraftigt på en faktisk lokal ladning tættere på Fe ³⁺ end Fe ²⁺ .

Således er den nærmeste formelle oxidationstrin af jern i Hb-O ₂ er +3 tilstand, med oxygen i -1 tilstand (som superoxid . O ₂^- ). Diamagnetismen i denne konfiguration stammer fra den enkelt uparrede elektron på superoxid, der flugter antiferromagnetisk med den enkelt uparrede elektron på jern (i en lav-spin d ^5- tilstand) for ikke at give et nettospin til hele konfigurationen i overensstemmelse med diamagnetisk oxyhemoglobin fra eksperiment .

Det andet valg af de logiske muligheder ovenfor for diamagnetisk oxyhemoglobin, der findes korrekt ved forsøg, er ikke overraskende: singlet oxygen (mulighed #1) er en urealistisk højenergitilstand. Model 3 fører til ugunstig adskillelse af ladning (og er ikke enig med de magnetiske data), selvom den kunne yde et mindre bidrag som resonansform . Jerns skift til en højere oxidationstilstand i Hb-O ₂ formindsker atomets størrelse og tillader det ind i porphyrinringens plan, trækker i den koordinerede histidinrest og initierer de allosteriske ændringer, der ses i globulinerne.

Tidlige postulater af bio-uorganiske kemikere hævdede, at mulighed nr. 1 (ovenfor) var korrekt, og at jern skulle eksistere i oxidationstilstand II. Denne konklusion syntes sandsynlig, da jernoxidationstilstand III som methemoglobin , når den ikke ledsages af superoxid . O ₂^- til "hold" oxidation elektron, var kendt for at gøre hæmoglobin stand til at binde normal triplet O ₂ som den forekommer i luften. Det blev således antaget, at jern forblev som Fe (II), når iltgas blev bundet i lungerne. Jernkemien i denne tidligere klassiske model var elegant, men den krævede tilstedeværelse af det diamagnetiske, højenergiske singlett-iltmolekyle blev aldrig forklaret. Det blev klassisk argumenteret for, at bindingen af et iltmolekyle placerede jern med høj spin (II) i et oktaedrisk felt af stærke feltligander; denne ændring i felt ville øge krystalfeltets opdelingsenergi , hvilket får jerns elektroner til at parre sig med lav-spin-konfigurationen, hvilket ville være diamagnetisk i Fe (II). Denne tvungne lav-spin-parring menes faktisk at ske i jern, når ilt bindes, men er ikke nok til at forklare jernets ændring i størrelse. Ekstraktion af en ekstra elektron fra jern med oxygen er påkrævet for at forklare både jernets mindre størrelse og observerede øgede oxidationstilstand og iltens svagere binding.

Tildelingen af en hel-tal oxidationstilstand er en formalisme, da de kovalente bindinger ikke er forpligtet til at have perfekte bindingsordrer, der involverer hele elektronoverførsel. Således kan alle tre modeller for paramagnetisk Hb-O ₂ i nogen grad (ved resonans) bidrage til den faktiske elektroniske konfiguration af Hb-O ₂ . Imidlertid er modellen af jern i Hb-O ₂ Fe (III) mere korrekt end den klassiske idé om, at det forbliver Fe (II).

Kooperativitet

En skematisk visuel model for iltbindende proces, der viser alle fire monomerer og hemes og proteinkæder kun som diagrammatiske spoler, for at lette visualisering ind i molekylet. Oxygen er ikke vist i denne model, men for hvert af jernatomerne binder det sig til jernet (den røde kugle) i den flade hæm . For eksempel binder ilt øverst til venstre for de fire hemes vist til venstre for jernatomet vist i diagrammets øverste venstre side. Dette får jernatomet til at bevæge sig bagud ind i hæmmen, der holder det (jernet bevæger sig opad, når det binder ilt, i denne illustration) og trækker histidinresten (modelleret som en rød femkant til højre for jernet) tættere på, da det gør. Dette trækker igen på proteinkæden, der holder histidinet .

Når ilt bindes til jernkomplekset, får det jernatomet til at bevæge sig tilbage mod midten af porphyrinringens plan (se bevægelsesdiagram). På samme tid trækkes imidazolsidekæden af histidinresten, der interagerer med jernets anden pol, mod porphyrinringen. Denne interaktion tvinger ringens plan sidelæns mod ydersiden af tetrameren og fremkalder også en stamme i proteinhelixen, der indeholder histidinet, når det bevæger sig tættere på jernatomet. Denne stamme overføres til de resterende tre monomerer i tetrameren, hvor den inducerer en lignende konformationsændring i de andre hæm -steder, således at binding af oxygen til disse steder bliver lettere.

Da ilt bindes til en monomer af hæmoglobin, skifter tetramerens konformation fra T (spændt) tilstand til R (afslappet) tilstand. Dette skift fremmer binding af oxygen til de resterende tre monomers hæmgrupper og mætter hæmoglobinmolekylet således med oxygen.

I den tetrameriske form af normalt voksent hæmoglobin er bindingen af ilt således en kooperativ proces . Hæmoglobins bindingsaffinitet for oxygen øges af iltmætningen af molekylet, idet de første iltbundne iltmolekyler påvirker formen af bindingsstederne for de næste på en måde gunstig for binding. Denne positive kooperative binding opnås gennem steriske konformationsændringer af hæmoglobinproteinkomplekset som diskuteret ovenfor; dvs. når et underenhedsprotein i hæmoglobin bliver oxygeneret, initieres en konformationel eller strukturel ændring i hele komplekset, hvilket får de andre underenheder til at opnå en øget affinitet for oxygen. Som en konsekvens er iltbindingskurven for hæmoglobin sigmoidal eller S -formet, i modsætning til den normale hyperbolske kurve forbundet med ikke -kooperativ binding.

Den dynamiske mekanisme for kooperativiteten i hæmoglobin og dets forhold til lavfrekvent resonans er blevet diskuteret.

Binding for andre ligander end oxygen

Foruden oxygen ligand , som binder til hæmoglobin i en kooperativ måde, hæmoglobin ligander omfatter også kompetitive inhibitorer såsom carbonmonoxid (CO) og allosteriske ligander såsom kuldioxid (CO ₂ ) og nitrogenoxid (NO). Kuldioxiden er bundet til aminogrupper af globinproteinerne for at danne carbaminohemoglobin ; denne mekanisme menes at udgøre omkring 10% af kuldioxidtransporten hos pattedyr. Nitrogenoxid kan også transporteres af hæmoglobin; det er bundet til specifikke thiolgrupper i globinproteinet for at danne et S-nitrosothiol, som dissocieres til frit nitrogenoxid og thiol igen, da hæmoglobinet frigiver ilt fra sit hæm-sted. Denne nitrogenoxidtransport til perifere væv antages at hjælpe ilttransport i væv ved at frigive vasodilaterende nitrogenoxid til væv, hvor iltniveauet er lavt.

Konkurrencedygtig

Binding af ilt påvirkes af molekyler, såsom carbonmonoxid (f.eks. Fra tobaksrygning , udstødningsgas og ufuldstændig forbrænding i ovne). CO konkurrerer med ilt på hæmbindingsstedet. Hæmoglobins bindingsaffinitet for CO er 250 gange større end dets affinitet for ilt, hvilket betyder, at små mængder CO dramatisk reducerer hæmoglobins evne til at levere ilt til målvævet. Da kulilte er en farveløs, lugtfri og smagløs gas og udgør en potentielt dødelig trussel, er kulilte -detektorer blevet kommercielt tilgængelige for at advare om farlige niveauer i boliger. Når hæmoglobin kombineres med CO, danner det en meget lys rød forbindelse kaldet carboxyhemoglobin , som kan forårsage, at huden på ofre for CO -forgiftning ser lyserød ud i døden, i stedet for hvid eller blå. Når inspireret luft indeholder CO -niveauer så lave som 0,02%, opstår der hovedpine og kvalme ; hvis CO -koncentrationen øges til 0,1%, vil bevidstløshed følge. Hos storrygere kan op til 20% af de iltaktive steder blokeres af CO.

På lignende måde hæmoglobin har også konkurrencedygtig bindingsaffinitet for cyanid (CN ^- ), svovlmonoxid (SO), og sulfid (S ^{2- ),} herunder hydrogensulfid (H ₂ S). Alle disse binder til jern i hæm uden at ændre dets oxidationstilstand, men de hæmmer ikke desto mindre iltbinding og forårsager alvorlig toksicitet.

Jernatomet i hæm -gruppen skal i første omgang være i jern (Fe ²⁺ ) oxidationstilstand for at understøtte oxygen og andre gassers binding og transport (det skifter midlertidigt til ferric i løbet af den tid, oxygen er bundet, som forklaret ovenfor). Indledende oxidation til ferric (Fe ³⁺ ) tilstand uden ilt omdanner hæmoglobin til "hem i globin" eller methemoglobin , som ikke kan binde ilt. Hæmoglobin i normale røde blodlegemer er beskyttet af et reduktionssystem for at forhindre dette i at ske. Nitrogenoxid er i stand til at omdanne en lille brøkdel af hæmoglobin til methemoglobin i røde blodlegemer. Den sidstnævnte reaktion er en restaktivitet af den mere ældgamle nitrogenoxiddioxygenase -funktion af globiner.

Allosterisk

Carbon di oxid fylder et bindingssted på hæmoglobin. I væv, hvor kuldioxidkoncentrationen er højere, bindes kuldioxid til allosterisk sted for hæmoglobin, hvilket letter udledning af ilt fra hæmoglobin og i sidste ende dets fjernelse fra kroppen, efter at iltet er blevet frigivet til væv, der gennemgår metabolisme. Denne øgede affinitet for kuldioxid af det venøse blod er kendt som Bohr -effekten . Gennem enzymet carbonanhydrase reagerer carbondioxid med vand for at give kulsyre , der nedbrydes til bikarbonat og protoner :

CO ₂ + H ₂ O → H ₂ CO ₃ → HCO ₃^- + H ⁺

Den sigmoidale form af hæmoglobins oxygen-dissociationskurve skyldes kooperativ binding af ilt til hæmoglobin.

Derfor er blod med høje kuldioxidniveauer også lavere i pH (mere surt ). Hæmoglobin kan binde protoner og kuldioxid, hvilket forårsager en konformationel ændring i proteinet og letter frigivelsen af ilt. Protoner binder forskellige steder på proteinet, mens kuldioxid binder sig ved a-aminogruppen. Kuldioxid binder sig til hæmoglobin og danner carbaminohemoglobin . Dette fald i hæmoglobins affinitet for ilt ved binding af kuldioxid og syre er kendt som Bohr -effekten . Bohr -effekten favoriserer T -tilstand frem for R -tilstand. (skifter O ₂ -mætningskurven til højre ). Omvendt, når kuldioxidniveauerne i blodet falder (dvs. i lungekapillærerne), frigives kuldioxid og protoner fra hæmoglobin, hvilket øger iltaffiniteten af proteinet. En reduktion i den samlede bindingskapacitet af hæmoglobin til ilt (dvs. at kurven forskydes ned, ikke kun til højre) på grund af reduceret pH kaldes rodeffekten . Dette ses hos benede fisk.

Det er nødvendigt for hæmoglobin at frigive det ilt, det binder; hvis ikke, er der ingen mening i at binde det. Den sigmoidale kurve for hæmoglobin gør det effektivt at binde (optager O ₂ i lungerne) og effektivt ved aflæsning (aflæsning af O ₂ i væv).

Hos mennesker, der er akklimatiseret til store højder, øges koncentrationen af 2,3-bisphosphoglycerat (2,3-BPG) i blodet, hvilket gør det muligt for disse personer at levere en større mængde ilt til væv under betingelser med lavere iltspænding . Dette fænomen, hvor molekyle Y påvirker bindingen af molekyle X til et transportmolekyle Z, kaldes en heterotrop allosterisk effekt. Hæmoglobin i organismer i store højder har også tilpasset sig sådan, at det har en mindre affinitet for 2,3-BPG, og derfor vil proteinet blive flyttet mere mod dets R-tilstand. I sin R -tilstand vil hæmoglobin lettere binde ilt og dermed tillade organismer at udføre de nødvendige metaboliske processer, når ilt er til stede ved lave partielle tryk.

Andre dyr end mennesker bruger forskellige molekyler til at binde sig til hæmoglobin og ændre dets O ₂ -affinitet under ugunstige forhold. Fisk bruger både ATP og GTP . Disse binder til en fosfat "lomme" på fiskehæmoglobinmolekylet, som stabiliserer den spændte tilstand og derfor reducerer iltaffinitet. GTP reducerer hæmoglobin oxygenaffinitet meget mere end ATP, hvilket menes at skyldes en ekstra hydrogenbinding, der yderligere stabiliserer den spændte tilstand. Under hypoksiske forhold reduceres koncentrationen af både ATP og GTP i fiskers røde blodlegemer for at øge iltaffiniteten.

En variant hæmoglobin, kaldet føtal hæmoglobin (HbF, α ₂ γ ₂ ), findes i det udviklende foster og binder ilt med større affinitet end voksent hæmoglobin. Dette betyder, at iltbindingskurven for føtalt hæmoglobin er venstreforskudt (dvs. en højere procentdel af hæmoglobin har ilt bundet til det ved lavere iltspænding), sammenlignet med det for voksne hæmoglobin. Som et resultat heraf er føtalblod i moderkagen i stand til at tage ilt fra moderblod.

Hæmoglobin bærer også nitrogenoxid (NO) i globindelen af molekylet. Dette forbedrer ilttilførslen i periferien og bidrager til kontrol af åndedrættet. NO binder reversibelt til en specifik cysteinrest i globin; bindingen afhænger af hæmoglobins tilstand (R eller T). Det resulterende S-nitrosylerede hæmoglobin påvirker forskellige NO-relaterede aktiviteter såsom kontrol af vaskulær resistens, blodtryk og respiration. NO frigives ikke i cytoplasmaet af røde blodlegemer, men transporteres ud af dem af en anionbytter kaldet AE1 .

Typer hos mennesker

Hæmoglobinvarianter er en del af den normale embryonale og fosterudvikling . De kan også være patologiske mutante former for hæmoglobin i en population , forårsaget af variationer i genetik. Nogle velkendte hæmoglobinvarianter, såsom seglcelleanæmi , er ansvarlige for sygdomme og betragtes som hæmoglobinopatier . Andre varianter forårsager ingen påviselig patologi og betragtes således som ikke-patologiske varianter.

I embryoet :

Gower 1 (ζ ₂ ε ₂ )
Gower 2 (α ₂ ε ₂ ) ( FBF : 1A9W )
Hæmoglobin Portland I (ζ ₂ γ ₂ )
Hæmoglobin Portland II (ζ ₂ β ₂ ).

Hos fosteret:

Hæmoglobin F (α ₂ y ₂ ) ( PDB : 1FDH ).

Efter fødslen:

Hæmoglobin A (voksen hæmoglobin) (α ₂ β ₂ ) ( PDB : 1BZ0 ) - Den mest almindelige med en normal mængde over 95%
Hæmoglobin A ₂ (α ₂ δ ₂ ) - δ kædesyntese begynder sent i tredje trimester, og hos voksne har den et normalt område på 1,5–3,5%
Hæmoglobin F (føtalt hæmoglobin) (α ₂ γ ₂ )-Hos voksne er Hæmoglobin F begrænset til en begrænset population af røde blodlegemer kaldet F-celler. Imidlertid kan niveauet af Hb F forhøjes hos personer med seglcellesygdom og beta-thalassæmi .

Genekspression af hæmoglobin før og efter fødslen. Identificerer også de typer celler og organer, hvor genekspressionen (data om Wood WG , (1976). Br. Med. Bull. 32, 282. )

Varianter, der forårsager sygdom:

Hæmoglobin D-Punjab- (α ₂ β ^D₂ )-En variant af hæmoglobin.
Hæmoglobin H (β ₄ ) - En variant af hæmoglobin, dannet af en tetramer af β -kæder, som kan være til stede i varianter af α thalassæmi .
Hemoglobin Barts (γ ₄ ) - En variant af hæmoglobin, dannet af en tetramer af y -kæder, som kan være til stede i varianter af α thalassæmi.
Hæmoglobin S (α ₂ β ^S₂ ) - En variant af hæmoglobin, der findes hos mennesker med seglcellesygdom. Der er en variation i β-kædegenet, der forårsager en ændring i egenskaberne af hæmoglobin, hvilket resulterer i segl af røde blodlegemer.
Hæmoglobin C (α ₂ β ^C₂ )-En anden variant på grund af en variation i β-kædegenet. Denne variant forårsager en mild kronisk hæmolytisk anæmi .
Hæmoglobin E (α ₂ β ^E₂ )-En anden variant på grund af en variation i β-kædegenet. Denne variant forårsager en mild kronisk hæmolytisk anæmi.
Hæmoglobin AS - En heterozygot form, der forårsager seglcelleegenskaber med et voksengen og et seglcellesyggen
Hæmoglobin SC disease - Forbindelse heterozygote formular med en segl-gen og en anden koder Hæmoglobin C .
Hæmoglobin Hopkins -2 - En variant af hæmoglobin, der undertiden ses i kombination med Hæmoglobin S for at producere seglcellesygdom.

Nedbrydning hos hvirveldyr

Når røde blodlegemer når slutningen af deres liv på grund af ældning eller defekter, fjernes de fra kredsløbet ved den fagocytiske aktivitet af makrofager i milten eller leveren eller hæmolysering i kredsløbet. Frit hæmoglobin fjernes derefter fra kredsløbet via hæmoglobintransportøren CD163 , som udelukkende udtrykkes på monocytter eller makrofager. Inden for disse celler brydes hæmoglobinmolekylet op, og jernet genbruges. Denne proces producerer også et molekyle kulilte for hvert nedbrudt hæmmolekyle. Hæmnedbrydning er den eneste naturlige kilde til kulilte i menneskekroppen og er ansvarlig for de normale blodniveauer af kulilte hos mennesker, der indånder normal luft. Det andet store slutprodukt ved hæmnedbrydning er bilirubin . Øgede niveauer af dette kemikalie registreres i blodet, hvis røde blodlegemer ødelægges hurtigere end normalt. Forkert nedbrudt hæmoglobinprotein eller hæmoglobin, der er frigivet for hurtigt fra blodcellerne, kan tilstoppe små blodkar, især de sarte blodfiltrerende kar i nyrerne og forårsage nyreskade. Jern fjernes fra hæm og bjærges til senere brug, det opbevares som hæmosiderin eller ferritin i væv og transporteres i plasma af beta -globuliner som transferriner . Når porphyrinringen brydes op, udskilles fragmenterne normalt som et gult pigment kaldet bilirubin, som udskilles i tarmene som galde. Tarmene metaboliserer bilirubin til urobilinogen. Urobilinogen forlader kroppen i fæces i et pigment kaldet stercobilin. Globulin metaboliseres til aminosyrer, der derefter frigives til cirkulation.

Sygdomme relateret til hæmoglobin

Hæmoglobinmangel kan skyldes enten en reduceret mængde hæmoglobinmolekyler, som ved anæmi , eller af nedsat evne for hvert molekyle til at binde ilt ved det samme partialtryk af ilt. Hæmoglobinopatier (genetiske defekter, der resulterer i unormal struktur af hæmoglobinmolekylet) kan forårsage begge dele. Under alle omstændigheder nedsætter hæmoglobinmangel blodets iltbærende kapacitet . Hæmoglobinmangel er generelt strengt adskilt fra hypoxæmi , defineret som nedsat iltryk i ilt i blodet, selvom begge er årsager til hypoxi (utilstrækkelig iltforsyning til væv).

Andre almindelige årsager til lavt hæmoglobin omfatter tab af blod, ernæringsmæssig mangel, knoglemarvsproblemer, kemoterapi, nyresvigt eller unormalt hæmoglobin (f.eks. Ved seglcellesygdom).

Hæmoglobinmolekylets evne til at transportere ilt ændres normalt ved ændret blod -pH eller CO ₂ , hvilket forårsager en ændret ilt -hæmoglobindissociationskurve . Det kan imidlertid også patologisk ændres i fx kulilteforgiftning .

Fald af hæmoglobin, med eller uden et absolut fald i røde blodlegemer, fører til symptomer på anæmi. Anæmi har mange forskellige årsager, selvom jernmangel og dets resulterende jernmangelanæmi er de mest almindelige årsager i den vestlige verden. Da fravær af jern reducerer hæmsyntesen, er røde blodlegemer i jernmangelanæmi hypokrom (mangler det røde hæmoglobinpigment) og mikrocytiske (mindre end normalt). Andre anæmier er sjældnere. Ved hæmolyse (accelereret nedbrydning af røde blodlegemer) er associeret gulsot forårsaget af hæmoglobinmetabolitten bilirubin, og det cirkulerende hæmoglobin kan forårsage nyresvigt .

Nogle mutationer i globinkæden er forbundet med hæmoglobinopatierne , såsom seglcellesygdom og thalassæmi . Andre mutationer, som diskuteret i begyndelsen af artiklen, er godartede og omtales blot som hæmoglobinvarianter .

Der er en gruppe af genetiske lidelser, kendt som porfyrierne, der er karakteriseret ved fejl i metaboliske veje til hæmsyntese. Kong George III af Det Forenede Kongerige var sandsynligvis den mest berømte porfyri -lidelse.

I lille grad kombineres hæmoglobin A langsomt med glucose ved den terminale valin (en alfa -aminosyre) i hver β -kæde. Det resulterende molekyle omtales ofte som Hb A _1c , et glyceret hæmoglobin . Bindingen af glucose til aminosyrer i hæmoglobinet sker spontant (uden hjælp af et enzym) i mange proteiner og vides ikke at tjene et nyttigt formål. Når koncentrationen af glukose i blodet stiger, stiger procentdelen af Hb A, der bliver til Hb A _1c . Hos diabetikere, hvis glukose normalt løber højt, løber procent Hb A _1c også højt. På grund af den langsomme hastighed af Hb A -kombination med glucose afspejler Hb A _1c -procentdelen et vægtet gennemsnit af blodglukoseniveauer i løbet af røde blodlegemers levetid, hvilket er cirka 120 dage. Niveauerne af glyceret hæmoglobin måles derfor for at overvåge den langsigtede kontrol af den kroniske sygdom ved type 2 diabetes mellitus (T2DM). Dårlig kontrol af T2DM resulterer i høje niveauer af glyceret hæmoglobin i de røde blodlegemer. Det normale referenceområde er cirka 4,0–5,9%. Selvom det er svært at opnå, anbefales værdier mindre end 7% til mennesker med T2DM. Niveauer større end 9% er forbundet med dårlig kontrol af det glycerede hæmoglobin, og niveauer større end 12% er forbundet med meget dårlig kontrol. Diabetikere, der holder deres glycerede hæmoglobinniveauer tæt på 7%, har en meget bedre chance for at undgå de komplikationer, der kan ledsage diabetes (end dem, hvis niveauer er 8% eller højere). Derudover øger forøget glycering af hæmoglobin dets affinitet for ilt og forhindrer derfor frigivelse i vævet og fremkalder et niveau af hypoxi i ekstreme tilfælde.

Forhøjede niveauer af hæmoglobin er forbundet med øget antal eller størrelser af røde blodlegemer, kaldet polycytæmi . Denne forhøjelse kan skyldes medfødt hjertesygdom , cor pulmonale , lungefibrose , for meget erythropoietin eller polycytæmi vera . Høje hæmoglobinniveauer kan også skyldes eksponering for store højder, rygning, dehydrering (kunstigt ved at koncentrere Hb), fremskreden lungesygdom og visse tumorer.

En nylig undersøgelse foretaget i Pondicherry, Indien, viser dens betydning ved koronararteriesygdom.

Diagnostiske anvendelser

En hæmoglobinkoncentrationsmåling administreres før en bloddonation på American Blood Cross Donation Center i Boston.

Hæmoglobinkoncentration måling er blandt de mest almindeligt udførte blodprøver , normalt som en del af et komplet blodtal . For eksempel testes det typisk før eller efter bloddonation . Resultaterne er rapporteret i g / L , g / dL eller mol / L. 1 g/dL er lig med ca. 0,6206 mmol/L, selvom sidstnævnte enheder ikke bruges så ofte på grund af usikkerhed vedrørende molekylets polymere tilstand. Denne omregningsfaktor, der anvender molekylvægten på en enkelt globin -enhed på 16.000 Da , er mere almindelig for hæmoglobinkoncentration i blod. For MCHC (middel korpuskulær hæmoglobinkoncentration) er omregningsfaktoren 0,155, der bruger tetramervægten på 64,500 Da, mere almindelig. Normale niveauer er:

Mænd: 13,8 til 18,0 g/dL (138 til 180 g/L eller 8,56 til 11,17 mmol/L)
Kvinder: 12,1 til 15,1 g/dL (121 til 151 g/L eller 7,51 til 9,37 mmol/L)
Børn: 11 til 16 g/dL (110 til 160 g/L eller 6,83 til 9,93 mmol/L)
Gravide kvinder: 11 til 14 g/dL (110 til 140 g/L eller 6,83 til 8,69 mmol/L) (9,5 til 15 sædvanlig værdi under graviditet)

Normale værdier af hæmoglobin i 1. og 3. trimester af gravide skal være mindst 11 g/dL og mindst 10,5 g/dL i løbet af 2. trimester.

Dehydrering eller hyperhydrering kan i høj grad påvirke målte hæmoglobinniveauer. Albumin kan angive hydreringstilstand.

Hvis koncentrationen er under normal, kaldes dette anæmi. Anæmier klassificeres efter størrelsen af røde blodlegemer, cellerne, der indeholder hæmoglobin hos hvirveldyr. Anæmi kaldes "mikrocytisk", hvis røde blodlegemer er små, "makrocytiske", hvis de er store og "normocytiske" ellers.

Hæmatokrit , andelen af blodvolumen optaget af røde blodlegemer, er typisk omkring tre gange hæmoglobinkoncentrationen målt i g/dL. For eksempel, hvis hæmoglobinet måles til 17 g/dL, kan det sammenlignes med en hæmatokrit på 51%.

Laboratoriehæmoglobintestmetoder kræver en blodprøve (arteriel, venøs eller kapillær) og analyse af hæmatologianalysator og CO-oximeter. Derudover er en ny ikke-invasiv hæmoglobin (SpHb) testmetode kaldet Pulse CO-oximetri også tilgængelig med tilsvarende nøjagtighed som invasive metoder.

Koncentrationer af oxy- og deoxyhemoglobin kan måles kontinuerligt, regionalt og ikke-invasivt ved hjælp af NIRS . NIRS kan bruges både på hovedet og på muskler. Denne teknik bruges ofte til forskning inden for fx elitesportstræning, ergonomi, rehabilitering, patientovervågning, neonatal forskning, funktionel hjernemonitorering, hjerne -computer -grænseflade , urologi (blærekontraktion), neurologi (neurovaskulær kobling) og mere.

Langsigtet kontrol af blodsukkerkoncentrationen kan måles ved koncentrationen af Hb A _1c . Måling direkte ville kræve mange prøver, fordi blodsukkerniveauer varierer meget gennem dagen. Hb A _1c er produktet af den irreversible reaktion af hæmoglobin A med glucose. En højere glucose koncentration resulterer i mere Hb A _1c . Fordi reaktionen er langsom, repræsenterer Hb A _1c- andelen glukoseniveauet i blod i gennemsnit over halveringstiden for røde blodlegemer, typisk ~ 120 dage. En Hb A _1c- andel på 6,0% eller mindre viser god langsigtet glukosekontrol, mens værdier over 7,0% er forhøjede. Denne test er især nyttig for diabetikere.

Den funktionelle magnetiske resonans imaging (fMRI) maskine bruger signalet fra deoxyhemoglobin, som er følsomt over for magnetfelter, da det er paramagnetisk. Kombineret måling med NIRS viser god korrelation med både oxy- og deoxyhemoglobinsignalet i forhold til BOLD-signalet .

Atletisk sporing og selvsporing bruger

Hæmoglobin kan spores noninvasivt for at opbygge et individuelt datasæt, der sporer hæmokoncentration og hæmodilutionseffekter af daglige aktiviteter for bedre forståelse af sportspræstationer og træning. Atleter er ofte bekymrede over udholdenhed og træningsintensitet. Sensoren bruger lysemitterende dioder, der udsender rødt og infrarødt lys gennem vævet til en lysdetektor, som derefter sender et signal til en processor for at beregne absorptionen af lys af hæmoglobinproteinet. Denne sensor ligner et pulsoximeter, som består af en lille sanseindretning, der klemmer til fingeren.

Analoger i ikke-hvirveldyr

Der findes en række ilttransport- og bindingsproteiner i organismer i hele dyre- og planterigerne. Organismer, herunder bakterier , protozoer og svampe, har alle hæmoglobinlignende proteiner, hvis kendte og forudsagte roller omfatter reversibel binding af gasformige ligander . Da mange af disse proteiner indeholder globiner og hæm -del (jern i en flad porphyrin support), er de ofte kaldes hæmoglobiner, selv om deres generelle tertiære struktur er meget forskellig fra den af hvirveldyr hæmoglobin. Især er sondringen mellem "myoglobin" og hæmoglobin hos lavere dyr ofte umulig, fordi nogle af disse organismer ikke indeholder muskler . Eller de kan have et genkendeligt separat kredsløbssystem, men ikke et system, der beskæftiger sig med ilttransport (f.eks. Mange insekter og andre leddyr ). I alle disse grupper omtales hæm/globin-holdige molekyler (selv monomere globiner), der beskæftiger sig med gasbinding, som oxyhemoglobiner. Ud over at behandle med transport og sensing af oxygen, kan de også behandle NO, CO ₂ , sulfidforbindelser, og selv O ₂ scavenging i miljøer, der skal være anaerob. De kan endda håndtere afgiftning af chlorerede materialer på en måde, der er analog med hæm-holdige P450-enzymer og peroxidaser.

Den kæmpe rørorm Riftia pachyptila, der viser røde hæmoglobinholdige fjer

Strukturen af hæmoglobiner varierer på tværs af arter. Hæmoglobin forekommer i alle organismer, men ikke i alle organismer. Primitive arter som bakterier, protozoer, alger og planter har ofte single-globin hæmoglobiner. Mange nematodeorme , bløddyr og krebsdyr indeholder meget store multisubunitmolekyler, meget større end dem hos hvirveldyr. Især kimære hæmoglobiner fundet i svampe og gigantiske annelider kan indeholde både globin og andre typer proteiner.

En af de mest slående forekomster og anvendelser af hæmoglobin i organismer er i den kæmpe rørorm ( Riftia pachyptila , også kaldet Vestimentifera), som kan nå 2,4 meters længde og befolker havets vulkanske ventilationsåbninger . I stedet for en fordøjelseskanal indeholder disse orme en population af bakterier, der udgør halvdelen af organismens vægt. Bakterierne oxiderer H ₂ S fra ventilen med O ₂ fra vandet for at producere energi til at lave mad fra H ₂ O og CO ₂ . Ormenes øvre ende er en dyb rød fan-lignende struktur ("plume"), der strækker sig ud i vandet og absorberer H ₂ S og O ₂ for bakterierne, og CO ₂ til brug som syntetisk råmateriale svarende til fotosyntetiske planter . Strukturerne er lyse røde på grund af deres indhold af flere ekstraordinært komplekse hæmoglobiner, der har op til 144 globinkæder, hver med tilhørende hæmstrukturer. Disse hæmoglobiner er bemærkelsesværdige for at kunne transportere ilt i nærvær af sulfid og endda bære sulfid uden at blive fuldstændig "forgiftet" eller hæmmet af det, som hæmoglobiner i de fleste andre arter er.

Andre iltbindende proteiner

Myoglobin: Fundet i muskelvævet hos mange hvirveldyr, inklusive mennesker, giver det muskelvæv en tydelig rød eller mørkegrå farve. Det ligner meget hæmoglobin i struktur og sekvens, men er ikke en tetramer; i stedet er det en monomer, der mangler kooperativ binding. Det bruges til at lagre ilt frem for at transportere det.

Hæmocyanin: Det næst mest almindelige ilttransporterende protein, der findes i naturen, findes i blodet hos mange leddyr og bløddyr. Bruger kobberprotetiske grupper i stedet for jernhæmgrupper og er blå i farven, når den iltes.

Hemerythrin: Nogle marine hvirvelløse dyr og et par arter af annelider bruger dette jernholdige ikke-hæmprotein til at transportere ilt i blodet. Fremstår lyserød/violet ved iltning, klar når ikke.

Chlorocruorin: Fundet i mange annelider ligner det meget erythrocruorin, men hæmgruppen er væsentligt forskellig i struktur. Vises grønt, når deoxygeneres og rødt, når det ilter.

Vanabiner: Også kendt som vanadium chromagens , findes de i blodet fra havsprøjt . De blev engang antaget at bruge metalvanadium som en oxygenbindende protesegruppe. Selvom de dog foretrækker vanadium efter præference, binder de tilsyneladende lidt ilt og har dermed en anden funktion, som ikke er blevet belyst (havsprøjt indeholder også noget hæmoglobin). De kan fungere som toksiner.

Erythrocruorin: Fundet i mange annelider, herunder regnorme , er det et gigantisk frit svævende blodprotein indeholdende mange snesevis-muligvis hundredvis-af jern- og hæmbærende proteinunderenheder bundet sammen til et enkelt proteinkompleks med en molekylmasse større end 3,5 millioner dalton.

Pinnaglobin: Kun set i bløddyret Pinna nobilis . Brun manganbaseret porphyrinprotein.

Leghemoglobin: I bælgplanter, såsom lucerne eller sojabønner, er de nitrogenbindende bakterier i rødderne beskyttet mod ilt af denne jernhæmning, der indeholder iltbindende protein. Det specifikke beskyttede enzym er nitrogenase , som ikke er i stand til at reducere nitrogengas i nærvær af frit ilt.

Coboglobin: En syntetisk koboltbaseret porfyrin. Coboprotein vil virke farveløs, når den ilter ilt, men gul, når den er i venerne.

Tilstedeværelse i nonerythroid -celler

Nogle nonerythroid -celler (dvs. andre celler end den røde blodlegemelinje) indeholder hæmoglobin. I hjernen inkluderer disse de A9 dopaminerge neuroner i substantia nigra , astrocytter i hjernebarken og hippocampus og i alle modne oligodendrocytter . Det er blevet foreslået, at hjernens hæmoglobin i disse celler kan muliggøre "lagring af ilt for at tilvejebringe en homeostatisk mekanisme under anoksiske forhold, hvilket er særligt vigtigt for A9 DA -neuroner, der har et forhøjet stofskifte med et højt krav til energiproduktion". Det er yderligere blevet bemærket, at "A9 dopaminerge neuroner kan være i særlig risiko, da de ud over deres høje mitokondrielle aktivitet er under intens oxidativ stress forårsaget af produktion af hydrogenperoxid via autoxidation og/eller monoaminoxidase (MAO) -medieret deamination af dopamin og den efterfølgende reaktion af tilgængeligt jernholdigt jern til dannelse af meget giftige hydroxylradikaler ". Dette kan forklare risikoen for disse celler for degeneration ved Parkinsons sygdom . Det hæmoglobin-afledte jern i disse celler er ikke årsagen til disse cellers mørke efter døden (oprindelsen af det latinske navn, substantia nigra ), men skyldes snarere neuromelanin .

Uden for hjernen har hæmoglobin ikke-iltbærende funktioner som en antioxidant og en regulator af jernmetabolisme i makrofager , alveolære celler og mesangialceller i nyrerne.

I historie, kunst og musik

Heart of Steel (Hæmoglobin) (2005) af Julian Voss-Andreae . Billederne viser den 1,50 m høje skulptur lige efter installationen, efter 10 dage og efter flere måneders eksponering for elementerne.

Historisk set forekommer en sammenhæng mellem blodets og rustens farve i planeten Mars 'forbindelse med den romerske krigsgud, da planeten er en orange-rød, som mindede de gamle om blod. Selvom planetens farve skyldes jernforbindelser i kombination med ilt i Mars -jorden, er det en almindelig misforståelse, at jernet i hæmoglobin og dets oxider giver blodet sin røde farve. Farven er faktisk på grund af porphyrin -delen af hæmoglobin, som jern er bundet, ikke jernet selv, selvom ligeringen og redoxtilstanden af jernet kan påvirke pi til pi * eller n til pi * elektroniske overgange af porphyrin og derfor dens optiske egenskaber.

Kunstneren Julian Voss-Andreae skabte en skulptur kaldet Heart of Steel (Hemoglobin) i 2005, baseret på proteinets rygrad. Skulpturen var lavet af glas og forvitret stål . Den forsætlige rustning af det oprindeligt skinnende kunstværk afspejler hæmoglobins grundlæggende kemiske reaktion af iltbinding til jern.

Montreal -kunstneren Nicolas Baier skabte Luster (Hémoglobine) , en skulptur i rustfrit stål, der viser strukturen af hæmoglobinmolekylet. Det vises i atriet i McGill University Health Center 's forskningscenter i Montreal. Skulpturen måler cirka 10 meter × 10 meter × 10 meter.

Se også

Carbaminohemoglobin (Hb forbundet med CO
2)
Carboxyhemoglobin (Hb forbundet med CO)
Klorofyl (Mg heme)
Komplet blodtælling
Delta globin
Hæmoglobinometer
Hæmoprotein
Methemoglobin (ferric Hb eller ferrihemoglobin)
Oxyhemoglobin (med diatomisk ilt , farvet blodrødt)
Vaskas kompleks - iridium organometallisk kompleks kendt for dets evne til at binde til O ₂ reversibelt

Referencer

Yderligere læsning

Campbell, MK (1999). Biokemi (tredje udgave). Harcourt. ISBN 978-0-03-024426-1.
Eshaghian, S; Horwich, TB; Fonarow, GC (2006). "Et uventet omvendt forhold mellem HbA1c -niveauer og dødelighed hos patienter med diabetes og fremskreden systolisk hjertesvigt". Am Heart J . 151 (1): 91.e1–91.e6. doi : 10.1016/j.ahj.2005.10.008 . PMID 16368297 .
Ganong, WF (2003). Anmeldelse af medicinsk fysiologi (21. udgave). Lange. ISBN 978-0-07-140236-1.
Hager, T (1995). Naturens kraft: Linus Paulings liv . Simon og Schuster. ISBN 978-0-684-80909-0.
Kneipp J, Balakrishnan G, Chen R, Shen TJ, Sahu SC, Ho NT, Giovannelli JL, Simplaceanu V, Ho C, Spiro T (2005). "Dynamik af allostery i hæmoglobin: roller for de næstsidste tyrosin H -bindinger". J Mol Biol . 356 (2): 335–53. doi : 10.1016/j.jmb.2005.11.006 . PMID 16368110 .

Hardison, Ross C. (2012). "Evolution af hæmoglobin og dets gener" . Cold Spring Harbor -perspektiver i medicin . 2 (12): a011627. doi : 10.1101/cshperspect.a011627 . ISSN 2157-1422 . PMC 3543078 . PMID 23209182 .

eksterne links

Relaterede spørgsmål:

Languages

In other projects