Hydroxyethylstivelse - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Ruter for administration |
Intravenøs |
| ATC-kode | |
| Farmakokinetiske data | |
| Elimination Halveringstiden | 1,4 timer |
| Udskillelse | Nyre |
| Identifikatorer | |
| CAS-nummer | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.120.749 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Molar masse | 130-200 kg / mol (typisk) |
| 3D-model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificere) | |
Hydroxyethylstivelse ( HES / HAES ), der blandt andet sælges under brandnavnet Voluven , er et ikke-ionisk stivelsesderivat , der anvendes som volumenudvidelse ved intravenøs behandling . Anvendelsen af HES på kritisk syge patienter er forbundet med en øget risiko for død og nyreproblemer.
HES er et generelt udtryk og kan subklassificeres efter gennemsnitlig molekylvægt, molær substitution, koncentration, C2 / C6-forhold og maksimal daglig dosis. Det Europæiske Lægemiddelagentur påbegyndte i juni 2013 processen med at acceptere reducerede indikationer, som blev afsluttet i oktober 2013. Processen med fuld tilbagetrækning i EU forventedes afsluttet i 2018.
Medicinske anvendelser
.jpg)
En intravenøs opløsning af hydroxyethylstivelse bruges til at forhindre chok efter alvorligt blodtab forårsaget af traumer , operationer eller andre problemer. Det ser imidlertid ud til at have større risiko for et dårligt resultat sammenlignet med andre intravenøse opløsninger og kan øge risikoen for død.
Bivirkninger
HES kan forårsage anafylaktoide reaktioner: overfølsomhed, milde influenzalignende symptomer, langsom puls , hurtig puls , spasmer i luftvejene og ikke-kardiogent lungeødem . Det er også forbundet med et fald i hæmatokrit og forstyrrelser i blodkoagulation . En liter 6% opløsning (Hespan) reducerer faktor VIII niveau med 50% og forlænger aPTT og vil også nedsætte vWF. En koagulationseffekt af hetastarkadministration er direkte bevægelse ind i fibrinpropper og en fortyndingseffekt på serum. Hetastarch kan føre til blodpladedysfunktion ved at forårsage en reduktion i tilgængeligheden af glycoprotein IIb-IIIa på blodplader.
HES-derivater har vist sig at have øget hyppighed af akut nyresvigt og behov for nyreerstatningsterapi og nedsætte langvarig overlevelse, når de anvendes alene i tilfælde af svær sepsis sammenlignet med Ringer lactatopløsning . Virkningerne blev testet på HES 130kDa / 0,42 hos mennesker med svær sepsis; analyse viste øgede nyresvigt og øget dødelighed sammenlignet med LR. Det er blevet anbefalet, at da løsninger med medium MW HES kan være forbundet med skade, bør disse løsninger ikke bruges rutinemæssigt til patienter med septisk shock.
I løbet af 2010/11 blev et stort antal forskningsartikler tilknyttet en enkelt forfatter trukket tilbage af etiske årsager, og dette kan påvirke kliniske retningslinjer, der henviser til HES-præparater udarbejdet inden denne dato.
Kontraindikationer
Ordineringsinformation indeholder følgende kontraindikationer:
- Dette produkt bør ikke anvendes til personer, der er overfølsomme eller allergiske over for hydroxyethylstivelse.
- Patienter med nyresvigt, der ikke er relateret til lavt blodvolumen, og patienter i dialyse bør undgå dette produkt i høje doser, der bruges til volumenudvidelse.
- Brug af hydroxyethylstivelse med normal saltvand i dets præparat er kontraindiceret hos mennesker med alvorlige stigninger i natrium- eller chloridniveauer i blodet .
- Patienter med intrakraniel blødning bør ikke bruge dette produkt.
Den 25. november 2013 efter en offentlig workshop for at diskutere nye oplysninger om risici og fordele ved HES løsning, den USFDA annonceret tilføjelsen af en black box advarsel til den ordinationer, som omfatter følgende henstillinger til sundhedspersoner:
- Brug ikke HES-løsninger til kritisk syge voksne patienter, inklusive dem med sepsis.
- Undgå anvendelse hos patienter med allerede nedsat nyrefunktion.
- Afbryd brugen af HES ved det første tegn på nyreskade.
- Behov for nyreerstatningsbehandling er rapporteret op til 90 dage efter administration af HES. Fortsæt med at overvåge nyrefunktionen i mindst 90 dage hos alle patienter.
- Undgå brug hos patienter, der gennemgår åben hjerteoperation i forbindelse med hjerte-lunge-bypass på grund af overdreven blødning.
- Afbryd brugen af HES ved det første tegn på koagulopati.
- Brug ikke HES-produkter til patienter med svær leversygdom
- Overvåg leverfunktion hos patienter, der får HES-produkter.
Sikkerhedsmæssige bekymringer
HES med høj molekylvægt har været forbundet med koagulopati , kløe såvel som nefrotoksicitet , akut nyresvigt og dødelighed. På den anden side synes HES med lav molekylvægt ikke at demonstrere sådanne bivirkninger. Imidlertid antyder nogle, at HES med lav molekylvægt udgør væsentlige sikkerhedsproblemer. De hævder, at undersøgelser, der konkluderer ellers, ikke er pålidelige af en række årsager, herunder "uegnede komparatorer, for korte observationsperioder, lav kumulativ dosis og patienter med lav risiko." (Hartog & Reinhart, 2009, s. 1340). De seneste resultater af 6S-forsøg ser ud til at bekræfte disse bekymringer (se nedenfor).
I juni 2012 blev der offentliggjort et 6S-papir i New England Journal of Medicine, der rejste bekymring over brugen af hydroxyethylstivelse i sepsis . Specifikt viste forfatterne, at genoplivning med hydroxyethylstivelse (i modsætning til Ringers acetat ) resulterede i en øget risiko for død eller nyresvigt i slutstadiet. Denne undersøgelse anvendte Tetraspan (HES 130 / 0.42) fra medicinalfirmaet B.Braun, men den originale version af publikationen indeholdt produktspecifikationen HES 130 / 0.4. Lægemiddelvirksomheden Fresenius Kabi , der fremstiller et lignende produkt, men med specifikationen truer HES 130 / 0.4 med at anlægge sag mod forfatteren, Anders Perner, da de ønskede, at den vildledende brug af deres produktspecifikation blev rettet. Det akademiske samfund har rejst bekymring over denne form for adfærd fra et selskab, selvom Fresenius Kabi ikke tvivlede på resultaterne af undersøgelsen.
CHEST-undersøgelsen sammenlignede Hes130 / 0,40 med saltvand hos 7000 patienter. Undersøgelsen blev udført på patienter, der var mindre syge end i 6'ere; dog var stigningen i dødelighed svarende til 6'ere. Der har også været en signifikant stigning i dialysesatsen generelt. Stigningen i kreatinin bekræftede den patofysiologiske begrundelse. Desuden havde patienterne brug for flere blodprodukter, havde signifikant mere leversvigt og kløe. Undersøgelsen blev offentliggjort i NEJM i oktober 2012.
Som følge heraf startede Det Europæiske Tilsynsagentur (EMA) i november 2012 en officiel procedure til vurdering af sikkerheden for alle HES-produkter. FDA gennemførte i september 2012 en offentlig workshop, der adresserede HES-sikkerhedshensyn, som ifølge flertallet af deltagerne skulle behandles af tilsynsmyndigheder. The Surviving Sepsis Campaign besluttede at forbyde HES fra behandling hos sepsispatienter.
Den 14. juni 2013 offentliggjorde PRAC, som er sikkerhedsudvalget for EMA, det europæiske reguleringsagentur, deres officielle hjemmeside anbefaling om at suspendere markedsføringstilladelsen for alle HES-produkter i Europa. Risikoforholdet er negativt baseret på resultater fra 3 megatrials (VISEP, 6S, CHEST). En klinisk fordel kunne ikke påvises i nogen patientpopulation, og der var rigelig tegn på skade, især nyresvigt på grund af langtidsopbevaring af produktet i vitale organer, der alvorligt begrænsede dets potentielle indikationer. FDA fulgte den 24. juni. MHRA mindede om HES-produkterne den 27. juni, da risiciene opvejer potentielle fordele, og der findes sikrere og billigere alternativer.
EMA afholdt et ad hoc-ekspertmøde den 18. december 2017 for at hjælpe med at informere sin videre behandling af problemet. Nogle yderligere data på længere sigt var blevet offentliggjort, selvom nogle forsøg endnu ikke var afsluttet. Den 12. januar 2018 anbefalede PRAC [Pharamocovigilance Risk Assessment Committee] Det Europæiske Lægemiddelagentur at trække markedsføringstilladelsen for lægemidler indeholdende hydroxyethylstivelse tilbage. Et problem var, at noget brug tilsyneladende var uden for den begrænsede licens, potentielt i praksisområder, hvor der var tegn på skade. Dette kan være et globalt problem, da der er tegn på, at brugen inden for praksis såsom blødning efter fødslen er fortsat uden for WHO's retningslinjer. Henstillingen blev vedtaget af Gruppen for koordinering af gensidig anerkendelse og decentraliseret procedure (CMDh) den 26. januar 2018. I april 2018 anmodede Europa-Kommissionen om, at PRAC og CMDh yderligere overvejede ethvert eventuelt uopfyldt medicinsk behov, der kunne skyldes et suspension samt gennemførligheden og sandsynlige effektiviteten af yderligere risikominimeringsforanstaltninger. Efter at have set på disse specifikke aspekter bekræftede PRAC i maj 2018 sin tidligere henstilling om suspension og sendte en revideret anbefaling til CMDh. CMDh konkluderede, at HES-opløsninger til infusion skulle forblive på markedet, forudsat at der implementeres en kombination af yderligere foranstaltninger til beskyttelse af patienter. Europa-Kommissionen traf en EU-dækkende juridisk bindende beslutning den 17. juli 2018.
Farmakokinetik
Forskellige typer hydroxyethylstivelser er typisk beskrevet af deres gennemsnitlige molekylvægt, typisk omkring 130 til 200 kDa (under hensyntagen til, at der vil være en række forskellige molekyler i en hvilken som helst given opløsning); og deres grad af molær substitution (hvilken andel af glucoseenhederne på stivelsesmolekylet er blevet modificeret med hydroxyethylenheder), typisk omkring 0,35 til 0,5. En opløsning af hydroxyethylstivelse kan yderligere beskrives ved dens koncentration i% (dvs. gram pr. 100 ml). Så for eksempel er en kommercielt tilgængelig hydroxyethylstivelse (Voluven) beskrevet som 6% HES 130 / 0,4.
Eliminering afhænger af molær substitutionsgrad. Molekyler, der er mindre end nyretærsklen (60-70 kDa), udskilles let i urinen, mens en lille del af de større metaboliseres af plasma α– amylase, før nedbrydningsprodukterne udskilles nyrerne. HES nedbrydes dog kun og udskilles, mens stofskiftet i en stor mængde forbliver uklart. Cirka en tredjedel til to tredjedele af administreret HES kan ikke tages med i 24-timers urinudskillelse. I en undersøgelse var den kumulative udskillelse over 72 timer 50% af den administrerede dosis. HES har forblevet påviselig i plasma 4 måneder efter infusion og i hudvæv op til 54 måneder efter HES-infusion. Administreret HES akkumuleres i store mængder i forskellige væv, hvor det kan vare i perioder på flere år. Derfor bør HES ikke administreres i mere end 24 timer.