Activin og inhibin - Activin and inhibin

inhibin, beta A
Activin-dimeren, fra 2ARV.pdb
Identifikatorer
Symbol	INHBA
Alt. symboler	aktivin A
NCBI-gen	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
Andre data
Locus	Chr. 7 p15-p13
Søge efter Strukturer Schweizisk model Domæner InterPro

Activin og inhibin er to nært beslægtede proteinkomplekser , der har næsten direkte modsatte biologiske virkninger. Identificeret i 1986 forbedrer activin FSH- biosyntese og sekretion og deltager i reguleringen af menstruationscyklussen . Mange andre funktioner har vist sig at blive udøvet af activin, herunder roller i celleproliferation, differentiering , apoptose , metabolisme , homeostase , immunrespons , sårreparation og endokrin funktion. Omvendt inhibin nedregulerer FSH syntese og inhiberer FSH-sekretion. Eksistensen af ​​inhibin blev antaget så tidligt som i 1916; det blev imidlertid ikke påvist, at det eksisterede, før Neena Schwartz og Cornelia Channing arbejdede i midten af ​​1970'erne, hvorefter begge proteiner blev molekylært karakteriseret ti år senere.

Activin er en dimer sammensat af to identiske eller meget lignende beta-underenheder. Inhibin er også en dimer, hvor den første komponent er en beta-underenhed svarende til eller identisk med beta-underenheden i activin. I modsætning til activin er den anden komponent i inhibin-dimeren imidlertid en mere fjernt relateret alfa-underenhed. Activin inhibin og en række andre strukturelt beslægtede proteiner, såsom anti-mullerian hormon , knoglemorfogenetisk protein , og vækst differentieringsfaktor tilhører det TGF-β -protein -superfamilien .

Struktur

Den activin og inhibin proteinkomplekser er begge dimer i struktur, og, i hvert kompleks, er de to monomerer bundet til hinanden af en enkelt disulfidbinding . Derudover stammer begge komplekser fra den samme familie af relaterede gener og proteiner, men adskiller sig i deres underenhedssammensætning. Nedenfor er en liste over de mest almindelige inhibin- og activinkomplekser og deres underenhedssammensætning:

Klasse Aktivitet Kompleks Dimer underenheder 1 2 Hæmme hæmmer FSH-sekretion Inhibin A a β A Inhibin B a β B Aktivér stimulerer FSH-sekretion Activin A β A β A Activin AB β A β B Aktivin B β B β B

Skematisk diagram over 1D-strukturer af inhibin og activin. Den sorte linje mellem monomererne repræsenterer en disulfidbinding.

Alfa- og beta-underenhederne deler ca. 25% sekvenslighed , mens ligheden mellem beta-underenheder er ca. 65%.

I pattedyr er blevet beskrevet fire beta-underenheder, kaldet aktivin β _A , activin β _B , activin β _C og activin β _E . Activin β _A og β _B er identiske med de to beta-underenheder af inhibin. En femte underenhed, activin β _D , er blevet beskrevet i Xenopus laevis . To activin β _A- underenheder giver anledning til activin A, en β _A og en β _B- underenhed giver anledning til activin AB og så videre. Forskellige, men ikke alle teoretisk mulige, heterodimerer er blevet beskrevet. Underenhederne er forbundet med en enkelt kovalent disulfidbinding.

Den β _C -underenheden er i stand til at danne activin heterodimerer med β _A eller p _B -underenheder, men er ude af stand til at dimerisere med inhibin α.

Fungere

Aktivér

Activin produceres i gonader , hypofysen , placenta og andre organer:

• I æggestokkene øger activin FSH-binding og FSH-induceret aromatisering . Det deltager i androgensyntese, der forbedrer LH- handling i æggestokkene og testiklerne . Hos han forbedrer activin spermatogenese .
• Activin udtrykkes stærkt i såret hud , og overekspression af activin i epidermis af transgene mus forbedrer sårheling og forbedrer dannelse af ar . Dens virkning i sårreparation og hudmorfogenese sker gennem stimulering af keratinocytter og stromaceller på en dosisafhængig måde.
• Activin regulerer også morfogenesen af forgreningsorganer såsom prostata , lunge og især nyre . Activin A øgede ekspressionsniveauet for type I-kollagen, hvilket antydede, at activin A fungerer som en potent aktivator af fibroblaster .
• Mangel på aktivin under udvikling resulterer i neurale udviklingsdefekter.
• Opregulering af Activin A driver pluripotente stamceller i en mesoendodermal skæbne, og tilvejebringer således et nyttigt værktøj til stamcelle differentiering og organoide formation.

Hæmme

Hos både kvinder og mænd hæmmer inhibin FSH- produktion. Inhibin hæmmer ikke udskillelsen af ​​GnRH fra hypothalamus. Den overordnede mekanisme adskiller sig imidlertid mellem kønnene:

Hos kvinder

Inhibin produceres i gonader , hypofysen , placenta , corpus luteum og andre organer.

FSH stimulerer udskillelsen af ​​inhibin fra granulosacellerne i æggestokkene i æggestokkene . Til gengæld undertrykker inhibin FSH.

• Inhibin B når en top i den tidlige til midfollikulære fase og en anden top ved ægløsning .
• Inhibin A når sit højdepunkt i den midterste fase .

Inhibinsekretion mindskes af GnRH og forstærkes af insulinlignende vækstfaktor -1 (IGF-1).

Hos mænd

Det udskilles fra Sertoli-cellerne , der ligger i sædkuglerne inde i testiklerne . Androgener stimulerer produktionen af ​​inhibin; dette protein kan også hjælpe med at lokalt regulere spermatogenese .

Handlingsmekanisme

Aktivér

Som med andre medlemmer af superfamilien, activiner interagere med to typer af celleoverfladereceptorer transmembrane receptorer (type I og II), som har iboende serin / threoninkinase aktiviteter i deres cytoplasmatiske domæner:

• Activin type 1 receptorer : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Activin type 2 receptorer : ACVR2A , ACVR2B

Activin binder til Type II-receptoren og initierer en kaskadereaktion, der fører til rekruttering, phosphorylering og aktivering af Type I activin-receptor. Dette interagerer derefter med og derefter phosphorylerer SMAD2 og SMAD3 , to af de cytoplasmatiske SMAD- proteiner.

Smad3 translokeres derefter til kernen og interagerer med SMAD4 gennem multimerisering, hvilket resulterer i deres modulering som transkriptionsfaktorkomplekser , der er ansvarlige for ekspressionen af ​​et stort udvalg af gener.

Hæmme

I modsætning til activin er der meget mindre kendt om virkningsmekanismen for inhibin, men kan involvere konkurrence med activin om binding til activinreceptorer og / eller binding til inhibinspecifikke receptorer.

Klinisk betydning

Aktivér

Activin A er mere rigeligt i fedtvæv hos overvægtige sammenlignet med magre personer. Activin A fremmer proliferationen af adipocyt- stamceller , mens den inhiberer deres differentiering i adipocytter. Activin A øger også inflammatoriske cytokiner i makrofager .

En mutation i genet til aktivinreceptoren ACVR1 resulterer i fibrodysplasia ossificans progressiva , en dødelig sygdom, der får muskler og blødt væv til gradvis at blive erstattet af knoglevæv. Denne tilstand er kendetegnet ved dannelsen af ​​et ekstra skelet, der producerer immobilisering og til sidst død ved kvælning. Mutationen i ACVR1 får activin A, som normalt fungerer som en antagonist for receptoren og blokerer osteogenese (knoglevækst), til at opføre sig som en agonist for receptoren og til at inducere hyperaktiv knoglevækst. Den 2. september 2015 meddelte Regeneron Pharmaceuticals , at de havde udviklet et antistof til activin A, der effektivt helbreder sygdommen i en dyremodel af tilstanden.

Mutationer i ACVR1-genet har også været forbundet med kræft, især diffust iboende pontin gliom (DIPG).

Forhøjede Activin B-niveauer med normale Activin A-niveauer gav en mulig biomarkør for myalgisk encefalomyelitis / kronisk træthedssyndrom .

Activin A er overudtrykt i mange kræftformer . Det blev vist at fremme tumorigenese ved at hæmme det adaptive antitumorimmunrespons i melanom .

Hæmme

Kvantificering af inhibin A er en del af prenatal quad screen, der kan administreres under graviditet i en svangerskabsalder på 16-18 uger. Et forhøjet inhibin A (sammen med øget beta-hCG , nedsat AFP og nedsat østriol ) antyder tilstedeværelsen af ​​et foster med Downs syndrom . Som en screeningtest skal unormale quad-screen testresultater følges op med mere endelige tests.

Det er også blevet brugt som en markør for kræft i æggestokkene .

Inhibin B kan anvendes som en markør for spermatogenesefunktion og mandlig infertilitet . Det gennemsnitlige seruminhibin B-niveau er signifikant højere blandt frugtbare mænd (ca. 140 pg / ml) end hos infertile mænd (ca. 80 pg / ml). Hos mænd med azoospermi øger en positiv test for hæmmer B lidt chancerne for at opnå graviditet med succes gennem testikelsædekstraktion (TESE), skønt foreningen ikke er særlig væsentlig med en følsomhed på 0,65 (95% konfidensinterval [CI]: 0,56 –0,74) og en specificitet på 0,83 (CI: 0,64–0,93) til forudsigelse af tilstedeværelsen af ​​sæd i testiklerne i ikke-obstruktiv azoospermi.

Referencer

eksterne links

• Activin på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Inhibin på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Grusch M, Kreidl E (1. august 2008). "Activin og follistatin i leverbiologi og hepatocellulært carcinom" . SciTopics . Elsevier. Arkiveret fra originalen den 9. december 2008 . Hentet 24. december 2008 .