Isokromosom - Isochromosome

Isokromosom, hvor armene er spejlkopier af hinanden.

Et isokromosom er en ubalanceret strukturel abnormitet , hvor kromosomets arme er spejlbilleder af hinanden. Kromosomet består af to kopier af enten den lange (q) arm eller den korte (p) arm, fordi isochromosomdannelse svarer til en samtidig kopiering og sletning af genetisk materiale . Følgelig er der delvis trisomi af generne til stede i isochromosomet og delvis monosomi af generne i den tabte arm.

Nomenklatur

Et isokromosom kan forkortes som i (kromosomnummer) (centromert brudpunkt). For eksempel kan et isokromosom af kromosom 17 indeholdende to q -arme identificeres som i (17) (q10). ( Medulloblastoma )

Mekanisme

Isochromosomer kan oprettes under mitose og meiose gennem en forkert opdeling af centromeren eller U-type strengudveksling.

Isochromosomdannelse gennem misdeling af centromeren. Monocentriske isokromosomer indeholder arme, der er spejlbilleder af hinanden.

Centromere fejlinddeling

Ved normal adskillelse af søsterkromatider i metafase vil centromeren dele sig i længderetningen eller parallelt med kromosomets lange akse. Et isokromosom skabes, når centromeren deles på tværs eller vinkelret på kromosomets lange akse. Opdelingen forekommer normalt ikke i selve centromeren, men i et område omkring centromeren, også kendt som en pericentrisk region. Det foreslås, at disse udvekslingssteder indeholder homologe sekvenser mellem søsterkromatider. Selvom det resulterende kromosom kan forekomme monocentrisk med kun en centromer, er det isodicentrisk med to centromerer meget tæt på hinanden; hvilket resulterer i et potentielt tab af genetisk materiale, der findes på de andre arme. Misdivision af centromeren kan også producere monocentriske isochromosomer, men de er ikke så almindelige som dicentriske isochromosomer.

U-type strengudveksling

En mere almindelig mekanisme i dannelsen af ​​isochromosomer er gennem brud og fusion af søsterkromatider, der sandsynligvis forekommer i tidlig anafase af mitose eller meiose. Et dobbeltstrenget brud i kromosomets pericentriske område repareres, når søsterchromatiderne, der hver indeholder en centromer, smelter sammen. Denne U-type udveksling af genetisk materiale skaber et isodicentrisk kromosom. Fejlfordeling af centromeren og U-type udveksling kan forekomme i søsterkromatider og derved skabe et isokromosom med genetisk identiske arme. U-typeudveksling kan imidlertid også forekomme for homologe kromosomer, som skaber et isokromosom med homologe arme . Denne udveksling mellem homologer skyldes sandsynligvis homologe sekvenser, der indeholder lave kopi -gentagelser . Uanset det kromosom, der er involveret i udveksling af U-typen, går det acentriske fragment af kromosomet tabt, hvilket skaber en delvis monosomi af gener placeret i den del af det acentriske kromosom.

Konsekvenser

Det mest almindelige isokromosom er X -kønskromosomet . Akrocentriske autosomale kromosomer 13 , 14 , 15 , 21 og 22 er også almindelige kandidater til isochromosomdannelse. Kromosomer, der indeholder mindre arme, er mere tilbøjelige til at blive isokromosomer, fordi tab af genetisk materiale i disse arme kan tolereres.

Turners syndrom

Turners syndrom er en tilstand hos kvinder, hvor der er delvis eller fuldstændigt tab af et X -kromosom. Dette forårsager symptomer som vækst og problemer med seksuel udvikling . Hos 15% af Turners syndrom -patienter er den strukturelle abnormitet isochromosom X, som består af to kopier af q -armen (i (Xq)). Et flertal af i (Xq) er skabt af U-type strengudveksling. Et brud og genforening i den pericentriske region af p -armen resulterer i et dicentrisk isokromosom. Nogle af p -armen kan findes i denne dannelse af i (Xq), men et flertal af arvematerialet på p -armen går tabt, så det betragtes som fraværende. Da p-armen på X-kromosomet indeholder gener, der er nødvendige for normal seksuel udvikling, oplever Turners syndrom patienter fænotypiske virkninger. Alternativt kan stigningen i dosering af gener på q-armen være involveret i en 10-faldig stigning i risikoen for, at i (Xq) Turners patienter udvikler autoimmun thyroiditis , en sygdom, hvor kroppen skaber antistoffer til at målrette og ødelægge skjoldbruskkirtelceller.

Neoplasi

Neoplasi er ukontrolleret cellevækst, hvilket resulterer i skabelsen af ​​en tumor. I mange forskellige former for neoplasi er isochromosom 17q det hyppigste neoplasia -associerede isochromosom og svarer til dårlig patientoverlevelse. Unikke DNA-sekvenser, kendt som low copy-gentagelser, forekommer i den pericentriske region af p-armen, så en crossover-hændelse i dette område kan skabe et dicentrisk isochromosom gennem U-type strengudveksling. Neoplasiet skabt af i (17q) er forårsaget af et fald og stigning i gendosering fra henholdsvis p -armens monosomi og trisomi i q -armen. Mange kandidat -tumorsuppressorgener findes på den tabte p -arm, hvilket gør det muligt at opretholde tumorcellepopulationen. Det diskuteres, om tabet af tumorsuppressorgen p53 , der ligger på 17p, er involveret i den centrale patogenese af noget neoplasi. Tilstedeværelsen af ​​et p53 -gen kan være funktionelt aktivt, men dets relation til andre onkogener kan ændre dets ekspressionsniveauer, når det kun findes i én kopi. Da de genetiske sekvenser, der er involveret i i (17q) neoplasi, er store, er det svært at bestemme, hvilke gener eller kombinationer af gener, der er involveret i tumorvækst.

Referencer

  1. ^ a b c d e al.], redaktører, Roger N. Rosenberg ... [et (2008). Det molekylære og genetiske grundlag for neurologisk og psykiatrisk sygdom (4. udgave). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. s. s. 22. ISBN 0781769566.CS1 maint: ekstra tekst: forfatterliste ( link )
  2. ^ a b c d e f g redaktører, Steven L. Gersen, Martha B. Keagle (2013). Principperne for klinisk cytogenetik (3. udgave). New York: Springer. ISBN 1441916881.CS1 maint: ekstra tekst: forfatterliste ( link )
  3. ^ a b c Roychoudhury, Manu L. Kothari, Lopa A. Mehta, Sadhana S. (2009). Essentials of human genetics (5. udgave). Hyderabad, Indien: Universities Press. ISBN 8173716471.
  4. ^ a b c d Wolff, DJ; Miller, AP; Van Dyke, DL; Schwartz, S .; Willard, HF (1996). "Molekylær definition af brydepunkter forbundet med humane Xq -isochromosomer: implikationer for dannelsesmekanismer". Er J Hum Genet . 58 (1): 154–160.
  5. ^ Rowe, LR; Lee, JY; Rektor, L; Kaminsky, EB; Brothman, AR; Martin, CL; Syd, ST (16. marts 2009). "U-type-udveksling er den hyppigste mekanisme til omvendt duplikering med terminal sletning omlejringer". Journal of Medical Genetics . 46 (10): 694–702. doi : 10.1136/jmg.2008.065052 .
  6. ^ Elsheikh, M .; Wass, JAH; Conway, GS (2001). "Autoimmun skjoldbruskkirtelsyndrom hos kvinder med Turners syndrom-associeringen med karyotype". Klinisk endokrinologi . 55 : 223–226. doi : 10.1046/j.1365-2265.2001.01296.x .
  7. ^ a b Heim, Sverre; Mitelman, Felix, red. (2015). Kræftcytogenetik: kromosomal og molekylær genetisk aberration af tumorceller (4 udg.). John Wiley & Sons. s. 22, 94. ISBN 1118795512.
  8. ^ a b c Mendrzyk, Frank; Korshunov, Andrey; Toedt, Grischa; Schwarz, Frank; Korn, Bernhard; Joos, Stefan; Hochhaus, Andreas; Schoch, Claudia; Lichter, Peter; Radlwimmer, Bernhard (april 2006). "Isochromosome breakpoints på 17p i medulloblastoma flankeres af forskellige klasser af DNA -sekvensrepetitioner". Gener, kromosomer og kræft . 45 (4): 401–410. doi : 10.1002/gcc.20304 .
  9. ^ a b Barbouti, Aikaterini; Stankiewicz, Pawel; Nusbaum, Tchad; Cuomo, Christina; Cook, april; Hoglund, Mattias; Johansson, Bertil; Hagemeijer, Anne; Park, Sung-Sup; Mitelman, Felix; Lupski, James R .; Fioretos, Thoas (2004). "Brydepunktsregionen for det mest almindelige isokromosom, i (17q), i menneskelig neoplasi er karakteriseret ved en kompleks genomisk arkitektur med store, palindromiske gentagelser med lav kopi" . American Journal of Human Genetics . 74 : 1-10. doi : 10.1086/380648 . PMC  1181896 . PMID  14666446 .