Isoniazid - Isoniazid
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Hydra, Hyzyd, Isovit, andre |
| Andre navne | isonicotinsyrehydrazid, isonicotinylhydrazin, INHA |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682401 |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Ved munden, intramuskulært, intravenøst |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Proteinbinding | Meget lav (0–10%) |
| Metabolisme | lever; CYP450: 2C19, 3A4 -hæmmer |
| Eliminering halveringstid | 0,5-1,6 timer (hurtige acetylatorer), 2-5 timer (langsomme acetylatorer) |
| Udskillelse | urin (primært), afføring |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.195 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 6 H 7 N 3 O |
| Molar masse | 137,142 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificere) | |
Isoniazid , også kendt som isonicotinsyrehydrazid ( INH ), er et antibiotikum, der bruges til behandling af tuberkulose . Til aktiv tuberkulose bruges den ofte sammen med rifampicin , pyrazinamid og enten streptomycin eller ethambutol . Til latent tuberkulose bruges den ofte af sig selv. Det kan også bruges til atypiske typer af mycobakterier , såsom M. avium , M. kansasii og M. xenopi . Det tages normalt gennem munden, men kan bruges ved injektion i muskler .
Almindelig bivirkning omfatter forhøjede blodniveauer af leverenzymer og følelsesløshed i hænder og fødder . Alvorlige bivirkninger kan omfatte leverbetændelse og akut leversvigt . Det er uklart, om brug under graviditet er sikkert for barnet. Brug under amning er sandsynligvis sikkert. Pyridoxin kan gives for at reducere risikoen for bivirkninger. Isoniazid virker delvist ved at forstyrre dannelsen af bakteriernes cellevæg, hvilket resulterer i celledød .
Isoniazid blev første gang fremstillet i 1952. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler . Verdenssundhedsorganisationen klassificerer isoniazid som kritisk vigtigt for humanmedicin. Isoniazid fås som en generisk medicin .
Medicinske anvendelser
Tuberkulose
Isoniazid bruges ofte til behandling af latente og aktive tuberkuloseinfektioner. Hos personer med isoniazidfølsom Mycobacterium tuberculosis infektion er lægemiddelregimer baseret på isoniazid normalt effektive, når personer overholder den foreskrevne behandling. Hos personer med isoniazidresistent Mycobacterium tuberculosis- infektion har lægemiddelregimer baseret på isoniazid imidlertid en høj fejlfrekvens.
Isoniazid er blevet godkendt som profylaktisk behandling for følgende populationer:
- Personer med hiv -infektion og en PPD -reaktion (renset proteinderivat) med mindst 5 mm induration
- Kontaktpersoner med mennesker med tuberkulose og som har en PPD -reaktion på mindst 5 mm induration
- Personer, hvis PPD-reaktioner konverteres fra negativ til positiv i en toårsperiode-mindst 10 mm induration for dem op til 35 år og mindst 15 mm induration for dem, der er mindst 35 år gamle
- Personer med lungeskade på deres røntgenstråle, der sandsynligvis skyldes helet tuberkulose og også har en PPD-reaktion på mindst 5 mm induration
- Injektionsmisbrugere, hvis hiv -status er negativ, og som har en PPD -reaktion på mindst 10 mm induration
- Mennesker med en PPD på større end eller lig med 10 mm induration, der er udenlandskfødte fra geografiske regioner med stor forekomst, lavindkomstpopulationer og patienter, der bor på længerevarende faciliteter
Isoniazid kan bruges alene eller i kombination med Rifampin til behandling af latent tuberkulose eller som en del af et firemedicinsk regime til behandling af aktiv tuberkulose. Lægemiddelregimet kræver typisk daglig eller ugentlig oral administration i en periode på tre til ni måneder, ofte under tilsyn af direkte observeret terapi (DOT).
Ikke-tuberkuløse mykobakterier
Isoniazid blev meget udbredt til behandling af Mycobacterium avium -kompleks som en del af et regime, herunder rifampicin og ethambutol. Beviser tyder på, at isoniazid forhindrer mycolsyresyntese i M. avium -kompleks som i M. tuberculosis, og selvom dette ikke er bakteriedræbende for M. avium -kompleks, forstærker det i høj grad effekten af rifampicin. Indførelsen af makrolider førte til, at denne anvendelse faldt kraftigt. Men da rifampicin stort set er underdoseret i M. avium kompleksbehandling, kan denne effekt være værd at undersøge igen.
Særlige populationer
Det anbefales, at kvinder med aktiv tuberkulose, der er gravide eller ammer, tager isoniazid. Forebyggende behandling bør udsættes til efter fødslen. Ammende mødre udskiller en relativt lav og giftfri koncentration af INH i modermælk, og deres babyer har lav risiko for bivirkninger. Både gravide og spædbørn, der ammes af mødre, der tager INH, bør tage vitamin B6 i sin pyridoxinform for at minimere risikoen for perifer nerveskade. Vitamin B6 bruges til at forhindre isoniazid-induceret B6-mangel og neuropati hos mennesker med en risikofaktor, såsom graviditet, amning, HIV-infektion, alkoholisme, diabetes, nyresvigt eller underernæring.
Personer med leverdysfunktion har en højere risiko for hepatitis forårsaget af INH og kan have brug for en lavere dosis.
Niveauer af leverenzymer i blodbanen bør hyppigt kontrolleres hos daglige alkoholholdige, gravide, IV -stofbrugere, mennesker over 35 år og dem, der har kronisk leversygdom, alvorlig nyresvigt, perifer neuropati eller HIV -infektion, da de er mere tilbøjelige at udvikle hepatitis fra INH.
Bivirkninger
Op til 20% af de mennesker, der tager isoniazid, oplever perifer neuropati, når de tager doser på 6 mg/kg vægt dagligt eller højere. Gastrointestinale reaktioner omfatter kvalme og opkastning. Aplastisk anæmi , trombocytopeni og agranulocytose på grund af manglende produktion af henholdsvis røde blodlegemer, blodplader og hvide blodlegemer ved knoglemarven kan forekomme. Overfølsomhedsreaktioner er også almindelige og kan forekomme med makulopapulært udslæt og feber. Gynækomasti kan forekomme.
Asymptomatisk forhøjelse af serumleverenzymkoncentrationer forekommer hos 10% til 20% af de mennesker, der tager INH, og leverenzymkoncentrationer vender normalt tilbage til det normale, selv når behandlingen fortsættes. Isoniazid har en advarsel om alvorlig og undertiden dødelig hepatitis, der er aldersafhængig med en hastighed på 0,3% hos mennesker mellem 21 og 35 år og over 2% hos personer over 50 år. Symptomer, der tyder på levertoksicitet, omfatter kvalme, opkastning, mavesmerter, mørk urin, smerter i højre øvre kvadrant og tab af appetit. Sorte og spanske kvinder har større risiko for isoniazid-induceret hepatotoksicitet. Når det sker, har isoniazid-induceret levertoksicitet vist sig at forekomme hos 50% af patienterne inden for de første 2 måneder af behandlingen.
Nogle anbefaler, at leverfunktionen skal overvåges omhyggeligt hos alle mennesker, der modtager det, men andre anbefaler kun overvågning i visse populationer.
Hovedpine, dårlig koncentration, vægtforøgelse, dårlig hukommelse, søvnløshed og depression har alle været forbundet med isoniazidbrug. Alle patienter og sundhedspersonale bør være opmærksom på disse alvorlige bivirkninger, især hvis der er mistanke om selvmordstanker eller adfærd.
Isoniazid er forbundet med pyridoxin (vitamin B6) -mangel på grund af dets lignende struktur. Isoniazid er også forbundet med øget udskillelse af pyridoxin. Pyridoxalphosphat (et derivat af pyridoxin) er påkrævet for δ- aminolevulinsyresyntase, enzymet, der er ansvarligt for det hastighedsbegrænsende trin i hæmsyntese. Derfor forårsager isoniazid-induceret pyridoxinmangel utilstrækkelig hæmdannelse i tidlige røde blodlegemer, hvilket fører til sideroblastisk anæmi .
Isoniazid viste sig at øge koncentrationen in vivo af GABA og homocarnosin signifikant i et enkelt emne via magnetisk resonansspektroskopi .
Lægemiddelinteraktioner
Personer, der tager isoniazid og acetaminophen, risikerer at få acetaminophentoksicitet. Isoniazid menes at fremkalde et leverenzym, der får en større mængde acetaminophen til at blive metaboliseret til en toksisk form.
Isoniazid nedsætter metabolismen af carbamazepin og bremser dermed clearance fra kroppen. Personer, der tager carbamazepin, skal have deres carbamazepinniveauer overvåget og om nødvendigt få deres dosis justeret i overensstemmelse hermed.
Det er muligt, at isoniazid kan reducere serumniveauerne af ketoconazol efter længere tids behandling. Dette ses ved samtidig brug af rifampin, isoniazid og ketoconazol.
Isoniazid kan øge mængden af phenytoin i kroppen. Doserne af phenytoin skal muligvis justeres, når de gives sammen med isoniazid.
Isoniazid kan øge plasmaniveauerne af theophyllin. Der er nogle tilfælde, hvor theophyllin bremser eliminering af isoniazid. Både theophyllin og isoniazid niveauer bør overvåges.
Valproatniveauer kan stige, når de tages sammen med isoniazid. Valproatniveauer bør overvåges og dosis justeres om nødvendigt.
Handlingsmekanisme
Isoniazid er et prodrug, der hæmmer dannelsen af den mykobakterielle cellevæg. Isoniazid skal aktiveres af KatG, et bakterielt katalase-peroxidaseenzym i Mycobacterium tuberculosis . KatG katalyserer dannelsen af den isonicotiniske acylradikal, der spontant kobler sig til NADH for at danne nicotinoyl-NAD-adduktet. Dette kompleks binder tæt til enoyl-acyl-bærerproteinreduktase InhA og blokerer derved det naturlige enoyl-AcpM-substrat og virkningen af fedtsyresyntase . Denne proces hæmmer syntesen af mycolsyrer , som er nødvendige komponenter i den mykobakterielle cellevæg. En række radikaler produceres ved KatG -aktivering af isoniazid, herunder nitrogenoxid , hvilket også har vist sig at være vigtigt i virkningen af et andet antimykobakterielt prodrug -pretomanid .
Isoniazid er bakteriedræbende for hurtigt at dele mykobakterier , men er bakteriostatisk, hvis mykobakterierne vokser langsomt. Det hæmmer cytokrom P450 -systemet og fungerer derfor som en kilde til frie radikaler.
Isoniazid er en mild monoaminoxidasehæmmer (MAO-I).
Metabolisme
Isoniazid når terapeutiske koncentrationer i serum, cerebrospinalvæske og inden for kaseøse granulomer . Det metaboliseres i leveren via acetylering til acetylhydrazin. To former for enzymet er ansvarlige for acetylering, så nogle patienter metaboliserer stoffet hurtigere end andre. Derfor er halveringstiden er bimodal , med "langsomme acetylatorer" og "hurtige acetylatorer". En graf over antal mennesker mod tid viser toppe på en og tre timer. Toppernes højde afhænger af etniciteterne hos de mennesker, der testes. Metabolitterne udskilles i urinen. Doser skal normalt ikke justeres i tilfælde af nyresvigt .
Historie
Den første syntese blev beskrevet i 1912. A. Kachugin opfandt lægemidlet mod tuberkulose under navnet Tubazid i 1926. Tre farmaceutiske virksomheder forsøgte uden held at patentere stoffet på samme tid, den mest fremtrædende var Roche, der lancerede sin version, Rimifon, i 1952. Med introduktionen af isoniazid blev en kur mod tuberkulose først anset for mulig.
Lægemidlet blev først testet på Many Farms , et Navajo -samfund i Arizona , på grund af Navajo -reservationens tuberkuloseproblem, og fordi befolkningen ikke tidligere var blevet behandlet med streptomycin , den vigtigste tuberkulosebehandling på det tidspunkt. Forskningen blev ledet af Walsh McDermott , en infektionsforsker med interesse for folkesundhed, som tidligere havde taget isoniazid til behandling af sin egen tuberkulose.
Isoniazid og et beslægtet lægemiddel, iproniazid , var blandt de første lægemidler, der blev omtalt som antidepressiva .
Forberedelse
Isoniazid er en isonicotinsyre derivat . Den er fremstillet ved hjælp af 4-cyanopyridin og hydrazinhydrat . I en anden metode blev det påstået, at isoniazid var fremstillet af citronsyreudgangsmateriale .
Det kan i teorien være fremstillet af methyl isonicotinat , der er mærket et semiochemical .
Mærke navne
Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon og Stanozide.
Andre anvendelser
Kromatografi
Isonicotinsyrehydrazid bruges også i kromatografi til at skelne mellem forskellige grader af konjugering i organiske forbindelser, der spærrer den ketonfunktionelle gruppe . Testen virker ved at danne et hydrazon, som kan detekteres ved dets badokromiske skift .
Hunde
Isoniazid kan bruges til hunde, men der har været bekymringer for, at det kan forårsage anfald.
Referencer
Yderligere læsning
- Romero JA, Kuczler FJ (februar 1998). "Isoniazid overdosis: anerkendelse og håndtering" . Er Fam Læge . 57 (4): 749–52. PMID 9490997 .
eksterne links
- "Isoniazid" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.