Leigh syndrom - Leigh syndrome

Leigh syndrom
Leigh syndrom
Andre navne	Juvenil subakut nekrotiserende encefalomyelopati, Leigh sygdom, infantil subakut nekrotiserende encefalomyelopati, subakut nekrotiserende encefalomyelopati (SNEM)
	Påvisning af adskillige flossede røde fibre i en muskelbiopsi
Specialitet	Neurologi

Leigh syndrom (også kaldet Leigh sygdom og subakut nekrotiserende encefalomyelopati ) er en arvelig neurometabolisk lidelse, der påvirker centralnervesystemet . Det er opkaldt efter Archibald Denis Leigh, en britisk neuropsykiater, der først beskrev tilstanden i 1951. Normale niveauer af thiamin , thiaminmonophosphat og thiamindiphosphat findes almindeligvis, men der er et reduceret eller fraværende niveau af thiamintrifosfat . Dette menes at være forårsaget af en blokering i enzymet thiamindiphosphatkinase , og derfor vil behandling hos nogle patienter være at tage thiamintrifosfat dagligt.

tegn og symptomer

Symptomerne på Leigh syndrom er klassisk beskrevet som begyndende i barndommen og førte til døden inden for en periode på flere år; da flere tilfælde anerkendes, er det imidlertid tydeligt, at symptomer kan opstå i alle aldre - inklusive ungdomsår eller voksenalder - og patienter kan overleve i mange år efter diagnosen. Symptomer ses ofte først efter en udløsende begivenhed, der beskatter kroppens energiproduktion, såsom en infektion eller operation. Det generelle forløb af Leigh syndrom er en af episodisk udviklingsregression i tider med metabolisk stress. Nogle patienter har lange perioder uden sygdomsprogression, mens andre udvikler progressiv tilbagegang.

Spædbørn med syndromet har symptomer, der inkluderer diarré , opkastning og dysfagi (problemer med at synke eller suge), hvilket fører til manglende trives . Børn med tidlig Leigh-sygdom kan også virke irritable og græde meget mere end raske babyer. Beslaglæggelser ses ofte. Overskydende lactat kan ses i urinen , cerebrospinalvæsken og blodet hos en person med Leigh syndrom.

Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver muskelsystemet svækket i hele kroppen, da hjernen ikke kan kontrollere sammentrækningen af musklerne. Hypotoni (lav muskeltonus og -styrke), dystoni (ufrivillig, vedvarende muskelsammentrækning) og ataksi (manglende kontrol over bevægelse) ses ofte hos mennesker med Leigh-sygdom. De øjne er særligt berørt; musklerne, der styrer øjnene, bliver svage, lammede eller ukontrollerbare under tilstande kaldet oftalmoparese (svaghed eller lammelse) og nystagmus (ufrivillige øjenbevægelser). Langsomme saccades ses også nogle gange. Den hjerte og lunger kan også fejle som følge af Leigh sygdom. Hypertrofisk kardiomyopati (fortykkelse af en del af hjertemusklen) findes også undertiden og kan forårsage død; asymmetrisk septal hypertrofi har også været forbundet med Leigh syndrom. Hos børn med Leigh-syndrom-associerede ventrikelseptumdefekter forårsaget af pyruvat-dehydrogenasemangel ses høj pande og store ører; ansigts abnormiteter er ikke typiske for Leigh syndrom.

Men respirationssvigt er den mest almindelige dødsårsag hos mennesker med Leigh syndrom. Andre neurologiske symptomer inkluderer perifer neuropati , følelsestab i ekstremiteter forårsaget af skade på det perifere nervesystem .

Hypertrichosis ses i Leigh syndrom forårsaget af mutationer i det nukleare gen SURF1 .

Genomics

To sunde mitokondrier fra pattedyrs lungevæv som vist ved elektronmikroskopi

Mutationer i mitokondrie-DNA (mtDNA) og over 30 gener i nukleart DNA (gen SURF1 og nogle COX- samlingsfaktorer) er blevet impliceret i Leigh sygdom.

Forstyrrelser af oxidativ phosphorylering , den proces, hvormed celler producerer deres vigtigste energikilde af adenosintriphosphat (ATP), kan være forårsaget af mutationer i enten mtDNA eller i nukleare kodede gener. Sidstnævnte tegner sig for størstedelen af Leigh-sygdommen, skønt det ikke altid er muligt at identificere den specifikke mutation, der er ansvarlig for tilstanden hos et bestemt individ. Fire ud af de fem proteinkomplekser, der er involveret i oxidativ fosforylering, forstyrres oftest i Leigh syndrom, enten på grund af misdannet protein eller på grund af en fejl i samlingen af disse komplekser. Uanset det genetiske grundlag resulterer det i manglende evne til de komplekser, der er påvirket af mutationen, til at udføre deres rolle i oxidativ fosforylering. I tilfælde af Leigh sygdom påvirkes vigtige celler i hjernestammen og basalganglier. Dette medfører en kronisk mangel på energi i cellerne, hvilket fører til celledød og igen påvirker centralnervesystemet og hæmmer motoriske funktioner. Hjertet og andre muskler kræver også meget energi og påvirkes af celledød forårsaget af kroniske energimangel i Leigh syndrom.

Mitokondrie DNA-mutationer

Mitokondrier er essentielle organeller i eukaryote celler. Deres funktion er at omdanne den potentielle energi af glucose , aminosyrer og fedtsyrer til adenosintrifosfat (ATP) i en proces kaldet oxidativ phosphorylering . Mitokondrier bærer deres eget DNA , kaldet mitokondrie-DNA (mtDNA). Oplysningerne gemt i mtDNA bruges til at producere flere af de enzymer, der er essentielle for produktionen af ATP.

Mellem 20 og 25 procent af Leighs syndromstilfælde er forårsaget af mutationer i mitokondrie-DNA. Den mest almindelige af disse mutationer findes i 10 til 20 procent af Leigh syndrom og forekommer i MT-ATP6 , et gen, der koder for et protein i det sidste kompleks af den oxidative phosphoryleringskæde, ATP-syntase , et enzym, der direkte genererer ATP. Uden ATP-syntase producerer elektrontransportkæden ingen ATP. Den mest almindelige MT-ATP6-mutation fundet med Leigh syndrom er en punktmutation ved nukleotid 8993, der ændrer en thymin til en guanin . Denne og andre punktmutationer forbundet med Leigh syndrom destabiliserer eller misdanner proteinkomplekset og holder energiproduktionen nede i berørte celler. Flere mitokondrielle gener involveret i dannelsen af det første kompleks af den oxidative phosphoryleringskæde kan impliceres i et tilfælde af Leigh syndrom, herunder gener MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 og MT-CO1 .

Mitokondrie-DNA overføres matrilinealt i et mønster kaldet maternel arv - en mor kan overføre generne for Leigh syndrom til både mandlige og kvindelige børn, men fædre kan ikke overføre mitokondriegener.

Nukleare DNA-mutationer

Det autosomale recessive arvsmønster set i nogle tilfælde af Leigh syndrom

Nukleart DNA omfatter det meste af genomet i en organisme, og i seksuelt reproducerende organismer nedarves fra begge forældre, i modsætning til mitokondrie-DNA's maternelle arvsmønster. Leigh syndrom forårsaget af nukleare DNA-mutationer arves i et autosomalt recessivt mønster. Dette betyder, at der kræves to kopier af det muterede gen for at forårsage sygdommen, så to upåvirkede forældre, der hver bærer en mutantallel , kan få et berørt barn, hvis barnet arver den mutante allel fra begge forældre.

75 til 80 procent af Leigh syndrom er forårsaget af mutationer i nukleart DNA; mutationer, der påvirker funktionen eller samlingen af det fjerde kompleks involveret i oxidativ phosphorylering, cytochrom c oxidase (COX), forårsager de fleste tilfælde af Leigh sygdom. Mutationer i et gen kaldet SURF1 (surfeit1) er den mest almindelige årsag til denne undertype af Leigh syndrom. Proteinet, som SURF1 koder for, afsluttes tidligt og kan derfor ikke udføre dets funktion, idet COX underenhederne samles til et funktionelt proteinkompleks. Dette resulterer i et underskud af COX-protein, hvilket reducerer mængden af energi produceret af mitokondrier. SURF1 er placeret på den lange arm af kromosom 9 . En anden nuklear DNA-mutation, der forårsager Leigh syndrom, påvirker et andet proteinkompleks i mitokondrier, pyruvatdehydrogenase , som er et enzym i Link-reaktionsvejen . Nogle typer SURF1-mutationer forårsager en undertype af Leigh-syndrom, der har et særligt sent begyndende, men tilsvarende variabelt klinisk forløb.

Andre nukleare gener associeret med Leigh syndrom er placeret på kromosom 2 ( BCS1L og NDUFA10 ); kromosom 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 og NDUFA2 ); kromosom 8 ( NDUFAF6 ), kromosom 10 ( COX15 ); kromosom 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 og FOXRED1 ); kromosom 12 ( NDUFA9 og NDUFA12 ); og kromosom 19 ( NDUFS7 ). Mange af disse gener påvirker det første oxidative phosphoryleringskompleks.

X-bundet Leigh syndrom

Det X-bundne recessive arvsmønster ses lejlighedsvis i tilfælde af Leigh syndrom.

Leigh syndrom kan også være forårsaget af mangel på pyruvatdehydrogenase-komplekset (PDHC), der oftest involverer en PDHC-underenhed, der kodes af et X-bundet gen ( OMIM 308930 ). De neurologiske træk ved Leigh syndrom forårsaget af PDHC-mangel kan ikke skelnes fra andre former. Ikke-neurologiske træk (bortset fra mælkesyreacidose) ses dog ikke ved PDHC-mangel.

X-bundet recessivt Leigh-syndrom påvirker mandlige børn langt oftere end kvindelige børn, fordi de kun har en kopi af X-kromosomet . Kvindelige børn har brug for to kopier af det defekte gen for at blive påvirket af X-bundet Leigh-syndrom.

Fransk canadisk Leigh syndrom

Den type Leigh-syndrom, der findes i en meget højere hastighed i Saguenay-Lac-Saint-Jean- regionen i Quebec, er forårsaget af en mutation i LRPPRC- genet, der er placeret på den lille ('p') arm af kromosom 2. Begge sammensatte heterozygositet og homozygote mutationer er blevet observeret i det franske canadiske Leigh-syndrom. Denne undertype af sygdommen blev først beskrevet i 1993 hos 34 børn fra regionen, som alle havde en alvorlig mangel på cytochrom c oxidase (COX), det fjerde kompleks i den mitokondrie elektrontransportkæde . Selvom underenhederne af proteinet, der findes i de berørte celler, var funktionelle, blev de ikke samlet korrekt. Manglen viste sig at være næsten fuldstændig i hjerne- og levervæv og væsentlig (ca. 50% af normal enzymaktivitet) i fibroblaster (bindevævsceller) og skeletmuskulatur . Nyre- og hjertevæv viste sig ikke at have en COX-mangel.

Fransk canadisk Leigh syndrom har lignende symptomer som andre typer Leigh syndrom. Begyndelsesalderen er i gennemsnit 5 måneder, og den gennemsnitlige dødsalder er 1 år og 7 måneder. Børn med sygdommen er forsinket udviklingsmæssigt , har let dysmorfe ansigtsegenskaber, herunder hypoplasi i midtfladen og den brede næsebro , kronisk metabolisk acidose og hypotoni (nedsat muskelstyrke). Andre symptomer inkluderer takypnø (usædvanlig hurtig vejrtrækningshastighed), dårlig sugeevne, hypoglykæmi (lavt blodsukker) og rysten . Alvorlig, pludselig metabolisk acidose er en almindelig årsag til dødelighed.

Skøn over hastigheden af genetiske bærere i Saguenay-Lac-Saint-Jean-regionen varierer fra 1 til 23 til 1 ud af 28; antallet af børn født med sygdommen er blevet estimeret til 1 i 2063 til 1 i 2473 levende fødsler. Genealogiske studier antyder, at den ansvarlige mutation blev introduceret til regionen af tidlige europæiske bosættere.

Patofysiologi

De karakteristiske symptomer på Leigh syndrom er i det mindste delvist forårsaget af bilaterale, fokale læsioner i hjernestammen , basalganglier , lillehjernen og andre regioner i hjernen. Læsionerne antager forskellige former, herunder områder med demyelinering , spongiose , gliose , nekrose og kapillær spredning. Demyelinisering er tabet af myelinskeden omkring neuroner axoner , der hæmmer deres evne til at kommunikere med andre neuroner. Hjernestammen er involveret i at opretholde grundlæggende livsfunktioner såsom vejrtrækning, synke og cirkulation; basalganglierne og lillehjernen styrer bevægelse og balance. Skader på disse områder resulterer derfor i de største symptomer på Leigh syndrom - tab af kontrol over funktioner, der kontrolleres af disse områder.

Laktacidosen undertiden forbundet med Leigh syndrom er forårsaget af ophobning af pyruvat , som ikke er i stand til at blive behandlet hos personer med visse typer oxidative fosforyleringsmangler. Pyruvat omdannes enten til alanin via alaninaminotransferase eller omdannes til mælkesyre ved lactatdehydrogenase ; begge disse stoffer kan derefter opbygges i kroppen.

Diagnose

Leigh syndrom foreslås af kliniske fund og bekræftes ved laboratorie- og genetisk testning.

Kliniske fund

Dystoni, nystagmus og problemer med det autonome nervesystem tyder på beskadigelse af basale ganglier og hjernestammen, der potentielt er forårsaget af Leigh syndrom. Andre symptomer er også tegn på hjerneskade, såsom hypertrichose og neurologisk forårsaget døvhed . Laboratorieresultater af mælkesyreacidose eller acidæmi og hyperalaninæmi (forhøjede niveauer af alanin i blodet) kan også antyde Leigh syndrom. Vurdering af niveauet af organiske syrer i urinen kan også indikere en dysfunktion i den metaboliske vej .

Differential diagnose

Andre sygdomme kan have en lignende klinisk præsentation som Leigh syndrom; udelukkelse af andre årsager til lignende kliniske symptomer er ofte et første skridt til at diagnosticere Leigh syndrom. Betingelser, der kan se ud som Leigh-sygdommen, inkluderer perinatal asfyksi , kernicterus , kulilteforgiftning , methanol-toksicitet , thiaminmangel , Wilsons sygdom , biotin-respons basalganglier sygdom og nogle former for encephalitis . Perinatal kvælning kan forårsage bilaterale gangliale læsioner og skade på thalamus , som ligner de tegn, der ses med Leigh syndrom. Når hyperbilirubinæmi ikke behandles med fototerapi , kan bilirubinet akkumuleres i basale ganglier og forårsage læsioner svarende til dem, der ses i Leigh syndrom. Dette er ikke almindeligt siden fremkomsten af fototerapi.

Behandling

Succinic acid er blevet undersøgt og vist effektiv for både Leigh syndrom og MELAS syndrom . En fedtfattig diæt med lavt kulhydratindhold kan følges, hvis et gen på X-kromosomet er impliceret i en persons Leigh-syndrom. Thiamin (vitamin B ₁ ) kan gives, hvis der er kendt eller mistanke om pyruvatdehydrogenase-mangel . Symptomerne på mælkesyreacidose behandles ved at supplere kosten med natriumbicarbonat (bagepulver) eller natriumcitrat , men disse stoffer behandler ikke årsagen til Leigh syndrom. Dichloracetat kan også være effektivt til behandling af Leigh syndrom-associeret mælkesyreose; forskning er i gang med dette stof. Koenzym Q10 kosttilskud har i nogle tilfælde vist sig at forbedre symptomerne.

Kliniske forsøg med lægemidlet EPI-743 til Leigh syndrom pågår.

I 2016 udførte John Zhang og hans team på New Hope Fertility Center i New York, USA, en spindeloverførselsteknologi med mitokondrie-donationer på en mor i Mexico, der var i fare for at producere en baby med Leigh-sygdom. En sund dreng blev født den 6. april 2016. Det er dog endnu ikke sikkert, om teknikken er helt pålidelig og sikker.

Prognose

Forskellige genetiske årsager og typer af Leigh syndrom har forskellige prognoser, selvom alle er dårlige. De mest alvorlige former for sygdommen, forårsaget af en fuld mangel på et af de berørte proteiner, forårsager død i et par år. Hvis manglen ikke er komplet, er prognosen noget bedre, og et berørt barn forventes at overleve 6-7 år og i sjældne tilfælde til teenageårene.

Epidemiologi

Leigh syndrom forekommer i mindst 1 ud af 40.000 levende fødsler, selvom visse befolkninger har meget højere satser. I Saguenay-Lac-Saint-Jean- regionen i det centrale Quebec forekommer Leigh syndrom med en hastighed på 1 i 2000 nyfødte.

Historie

Leigh syndrom blev først beskrevet af Denis Leigh i 1951 og skelnes fra lignende Wernickes encefalopati i 1954. I 1968 blev sygdommens forbindelse med mitokondrie-aktivitet først konstateret, selvom mutationerne i cytochrom c oxidase og andre elektrontransportkædeproteiner først blev opdaget i 1977 .

Languages

In other projects