Lewis C.Cantley - Lewis C. Cantley

Lewis C. Cantley
Født ( 1949-02-20 )20. februar 1949 (72 år)
West Virginia , USA
Nationalitet amerikansk
Alma Mater West Virginia Wesleyan College
Cornell University
Kendt for PI-3-kinase
Phosphatidylinositol (3,4,5) -trisphosphatorienterede
peptidbiblioteker/Scansite
Phosphatidylinositol 5-phosphat
Videnskabelig karriere
Felter Biokemi
Cellebiologi
Systembiologi
Institutioner Weill Cornell Medical College
Harvard Medical School
Beth Israel Deaconess Medical Center
Tufts University
Harvard University
Doktorvejleder Gordon Hammes
Andre akademiske rådgivere Guido Guidotti

Lewis C. Cantley (født 20. februar 1949) er en amerikansk cellebiolog og biokemiker, der har gjort betydelige fremskridt i forståelsen af ​​kræftmetabolisme. Blandt hans mest bemærkelsesværdige bidrag er opdagelsen og undersøgelsen af ​​enzymet PI-3-kinase , der nu vides at være vigtigt for at forstå kræft og diabetes mellitus . Han er i øjeblikket Meyer -direktør og professor i kræftbiologi ved Sandra og Edward Meyer Cancer Center ved Weill Cornell Medicine i New York City. Han var tidligere professor i afdelingerne for systembiologi og medicin ved Harvard Medical School og direktør for kræftforskning ved Beth Israel Deaconess Medical Center i Boston , Massachusetts. I 2016 blev han valgt til bestyrelsesformand for Hope Funds for Cancer Research.

Biografi

Cantley voksede op i West Virginia og blev der på Wesleyan College, hvor han tog cum laude i kemi i 1971. Cantley opnåede sin ph.d. ved Cornell University i Ithaca , New York, hvor han arbejdede sammen med Gordon Hammes om enzymkinetik ved hjælp af FRET til at studere enzymkonformationsændringer. I 1975 flyttede han til Harvard University for et postdoc -stipendium under Guido Guidotti, hvor han opdagede, at en urenhed i kommercielle præparater af ATP, vanadat, fungerer som en overgangstilstandsanalog til fosfathydrolyse. I 1978 blev Cantley adjunkt i biokemi og molekylærbiologi ved Harvard og blev forfremmet til lektor i 1981. I 1985 blev han fuld professor i fysiologi ved Tufts University School of Medicine . I 1985 foretog Cantley og kollegerne Malcolm Whitman, David Kaplan, Tom Roberts og Brian Schaffhausen den sædvanlige opdagelse af eksistensen af ​​phosphoinositid-3-kinase (PI3K). I 1992 flyttede Cantley til Harvard Medical School som professor i cellebiologi og direktør for Division of Signal Transduction på det tidligere Beth Israel Hospital (nu Beth Israel Deaconess Medical Center ). I 2003 blev Cantley et stiftende medlem af den nyoprettede afdeling for systembiologi ved Harvard Medical School. I 2007 blev Cantley også direktør for kræftforskning ved Beth Israel Deaconess Medical Center. Han sluttede sig til fakultetet Weill Cornell Medicine og NewYork – Presbyterian Hospital i 2012. Dr. Cantley blev valgt til formand for bestyrelsen for Hope Funds for Cancer Research i 2016.

Cantley er gift med Vicki Sato , selv en fremtrædende skikkelse i lægemiddelindustrien og professor ved Harvard University i både handels- og lægeskolerne.

Forskning

Opdagelse af PI-3-kinase og PtdIns (3,4) P2

I en række undersøgelser, der strækker sig over flere år, demonstrerede Cantley og kolleger, at en kinaseaktivitet forbundet med det midterste T oncoprotein er en phosphoinositidkinase , at det er en ny type phosphoinositidkinase, der phosphorylerer 3' -positionen på inositolringen, og at denne phosphatidylinositol-3-kinase ( PI-3-kinase ) aktiveres af vækstfaktorer for at producere nye 3'-phosphorylerede phosphoinositider, især PtdIns (3,4,5) P3, der tidligere var blevet identificeret i fysiologisk stimulerede humane neutrofiler. I de efterfølgende år identificerede Cantley og kolleger kritiske aspekter ved regulering af PI-3-kinase ved hjælp af vækstfaktorreceptorer. Specifikt opdagede de, at den katalytiske underenhed p110 dimererer med den regulatoriske underenhed p85, og at SH2-domænet for p85 specifikt genkendte phosphotyrosiner på vækstfaktorreceptorer eller adapterproteiner via pY-XXM-motivet.

Cantley-laboratoriet har også ydet betydningsfulde bidrag til at forstå signalering nedstrøms for PI-3-kinase. De opdagede, at Pleckstrin Homology -domænet for AKT binder til PtdIns (3,4,5) P3 (og PtdIns (3,4) P2), og at denne binding er kritisk for aktivering af AKT -katalytisk aktivitet. De demonstrerede yderligere, at tuberin / TSC2 er et kritisk substrat for AKT, og sammen med John Blenis 'laboratorium opdagede de, at AKT -phosphorylering af tuberin / TSC2 er påkrævet for aktivering af mTOR TORC1 -kinaseaktivitet via regulering af den lille GTPase -rheb . Cantley -laboratoriet var også et af få laboratorier, der næsten samtidigt identificerede LKB1 som en regulator for AMPK, der også tjener til at regulere TORC1.

Til opdagelsen af ​​PI-3-Kinase og dets rolle i kræftmetabolisme var Cantley en af ​​elleve modtagere af den indledende gennembrudspris i biovidenskab , "verdens rigeste akademiske pris for medicin og biologi. Prisen, der bærer $ 3 mio. kontantpræmie, anerkender fremragende forskning inden for forskning, der sigter mod at helbrede uhåndterlige sygdomme og menneskeliv. " Den fundamentale og vidtrækkende karakter af opdagelsen af ​​PI-3-kinase sammen med Cantleys rolle i kortlægningen af ​​opstrøms regulering af PI-3-kinase og nedstrøms signalveje har ført til spekulationer om, at Cantley er en sandsynlig kandidat til Nobelprisen i medicin eller fysiologi. Det voksende bevis for en primær rolle for PI-3-kinase i kræft og dets kritiske rolle i insulinsignalering har bidraget til at styrke betydningen af ​​denne grundlæggende vigtige opdagelse.

Det første lægemiddel, der er målrettet PI -3 -kinase -vejen som behandling af kræft - Idelalisib (PI3K Delta -hæmmer) - blev godkendt af FDA som behandling for leukæmi og to typer lymfom i juli 2014. Andre lægemidler er i øjeblikket i klinisk udvikling .

Anvendelse af orienterede peptidbiblioteker til bestemmelse af phosphopeptidbindingsspecificitet og proteinkinasesubstratspecificitet

I 1994 offentliggjorde Cantley -laboratoriet en ny strategi for at bestemme sekvensspecificiteten af ​​phosphopeptidbindende domæner (oprindeligt SH2 -domæner). Efterfølgende blev den orienterede peptidbiblioteksmetode udvidet til at identificere substratspecificiteten for proteinkinaser mod syntetiske peptider. Denne tilgang blev derefter udvidet til at karakterisere specificiteten af ​​Ser/Thr-kinaser og phospho-Ser/Thr-bindingsdomæner. Denne fremgangsmåde blev brugt til at karakterisere substratspecificiteten for et stort antal proteinkinaser. Kinase -specificitetsmatricerne genereret fra disse eksperimenter tjente som grundlag for at oprette webstedet Scansite, hvilket muliggjorde de novo identifikation af kandidatfosforyleringssteder i et vilkårligt protein.

I senere forskning er den orienterede peptidbiblioteksmetode også blevet brugt til at karakterisere proteasespaltningsspecificitet. Modifikation af den originale orienterede peptidmetode har givet mulighed for stor skala, kinom-bred bestemmelse af proteinkinasespecificitet.

Opdagelse af PtdIns (5) P

I 1997 opdagede Cantley-laboratoriet, at de enzymer, der var blevet omtalt som type II PIP-kinaser, i stedet for at bruge PtdIns (4) P som et substrat, faktisk krævede PtdIns (5) P som et substrat for at producere PtdIns (4 , 5) P2. Yderligere forskning viste, at PtdIns (5) P forekommer naturligt i alle eukaryoter.

Det er bemærkelsesværdigt, at af de syv naturligt forekommende phosphoinositider var eksistensen af ​​fire af dem (PtdIns (5) P, PtdIns (3) P, PtdIns (3,4) P2 og PtdIns (3,4,5) P3) opdaget af Cantley og kolleger.

Metabolismens rolle i kræft

PI-3-kinasens rolle i anabolsk signalering af insulin, IGF-1 og andre vækstfaktorer skaber en direkte forbindelse mellem metabolisme og kræft, især i lyset af opdagelsen af, at PIK3CA-genet, der koder for PI-3-kinase, er et onkogen .

I de senere år har Cantley og kolleger skabt yderligere forbindelser mellem metabolisk regulering og onkogen transformation med deres opdagelse af, at M2 -isoformen af ​​pyruvatkinase er forbundet med kræft. Denne opdagelse giver et molekylært grundlag for at forstå Warburg -effekten . Cantley er nu en stor spiller i genoplivningen af ​​betydningen af ​​Warburg -effekten i processen med onkogenese.

PI-3-kinases rolle i forskellige kræftformer

Cantley var en del af Stand Up to Cancer "drømmeholdet", der blev bragt sammen for at undersøge måder at målrette PI-3-kinase som en måde at behandle kvinders kræft på, og han leder nu en national indsats mod trippel-negativ brystkræft og æggestokkene kræft med nye lægemiddelkombinationer. Nyere forskning viste, at høje niveauer af C -vitamin stoppede væksten af ​​aggressive former for kolorektal tumorer. Hans laboratorium belyste også rollen som Nrf2 i serinproduktion i ikke-småcellet lungekræft, med potentielle konsekvenser også for bugspytkirtlen og andre kræftformer.

Industrielle aktiviteter

Lewis C. Cantley har været involveret i mange virksomheder. Nylige eksempler omfatter følgende:

  • Advisory Board for AVEO Pharmaceuticals
  • Advisory Board for TransMolecular, Inc.

Priser, hædersbevisninger og medieoptrædener

Cantley har modtaget adskillige priser og hædersbevisninger, herunder:

  • ASBMB Avanti Award for Lipid Research (1998)
  • Valgt til American Academy of Arts and Sciences (1999)
  • Heinrich Wieland -prisen for lipidforskning (2000)
  • Valgt til National Academy of Sciences (2001)
  • Caledonian Prize fra Royal Society of Edinburgh (2002)
  • Pezcoller-AACR International Award for Cancer Research (2005)
  • Rolf Luft Award fra Karolinska Institute (2009)
  • Pasrow -prisen for kræftforskning (2011)
  • Gennembrudspris i biovidenskab (2013)
  • Jacobaeus -prisen for diabetesforskning, fra Karolinska Institute (2013)
  • Valgt til Institute of Medicine of the National Academies (2014)
  • AACR Princess Takamatsu Memorial Lectureship (2015)
  • Ross -prisen i molekylær medicin (2015)
  • Canada Gairdner International Award (2015)
  • Valgt til European Life Sciences Academy EMBO (2015)
  • Association of American Cancer Institutes Distinguished Scientist Award (2015)
  • Thomson Reuters "Verdens mest indflydelsesrige videnskabelige sind 2015".
  • Den Wolf-prisen i medicin (2016)
  • The Hope Funds Award of Excellence in Basic Science (2016)
  • Louisa Gross Horwitz -pris (2019)

Han optrådte i programmet 60 minutter "Er sukker giftigt?".

Referencer

eksterne links