Lysosomal syre lipase mangel - Lysosomal acid lipase deficiency

Lysosomal syre lipase mangel
Andre navne Wolman sygdom
Autorecessive.svg
LAL-D har en autosomal recessiv mønster af arv .
Specialitet Medicinsk genetik , hepatologi

Lysosomalsyrelipasemangel ( LAL-mangel eller LAL-D ) er en autosomal recessiv medfødt stofskiftefejl, der resulterer i, at kroppen ikke producerer nok aktivt lysosomal syre lipase (LAL) enzym . Dette enzym spiller en vigtig rolle i nedbrydning af fedtstof ( cholesterylestere og triglycerider ) i kroppen. Spædbørn, børn og voksne, der lider af LAL -mangel, oplever en række alvorlige helbredsproblemer. Manglen på LAL-enzymet kan føre til ophobning af fedtstof i en række kropsorganer, herunder lever , milt , tarm , i blodkarvæggen og andre vigtige organer.

Meget lave niveauer af LAL -enzymet fører til LAL -mangel. LAL -mangel rammer typisk spædbørn i det første leveår. Ophobning af fedt i tarmens vægge ved tidlig sygdom fører til alvorlige fordøjelsesproblemer, herunder malabsorption , en tilstand, hvor tarmen ikke absorberer næringsstoffer og kalorier fra mad. På grund af disse fordøjelseskomplikationer, påvirkes spædbørn normalt ikke af at vokse og tage på i vægt med den forventede hastighed for deres alder ( manglende trives ). Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan den forårsage livstruende leversvigt eller leversvigt .

Indtil 2015 var der ingen behandling, og meget få spædbørn med LAL-D overlevede ud over det første leveår. I 2015 blev en enzymerstatningsterapi , sebelipase alfa , godkendt i USA og EU. Terapien blev desuden godkendt i Japan i 2016.

Symptomer og tegn

Spædbørn kan have problemer med at fodre med hyppig opkastning, diarré, hævelse af maven og manglende vægtstigning eller undertiden vægttab.

Efterhånden som sygdommen skrider frem hos spædbørn, fører øget fedtophobning i leveren til andre komplikationer, herunder gulfarvning af huden og det hvide i øjnene ( gulsot ) og en vedvarende lav feber. En ultralydsundersøgelse viser ophobning af kalkholdigt materiale ( forkalkning ) i binyrerne hos omkring halvdelen af ​​spædbørn med LAL-D. Komplikationer af LAL-D-fremskridt over tid, hvilket i sidste ende kan føre til livstruende problemer såsom ekstremt lave niveauer af cirkulerende røde blodlegemer (alvorlig anæmi ), leverdysfunktion eller svigt og fysisk spild ( kakeksi ).

Mennesker, der er ældre børn eller voksne, har generelt en lang række tegn og symptomer, der overlapper andre lidelser. De kan have diarré, mavesmerter, opkastning eller dårlig vækst, et tegn på malabsorption . De kan have tegn på galdegangsproblemer , som kløe, gulsot, bleg afføring eller mørk urin. Deres afføring kan være overdrevent fedtet . De har ofte en forstørret lever , leversygdom og kan have gullige aflejringer af fedt under huden , normalt omkring deres øjenlåg. Sygdommen er ofte udiagnosticeret hos voksne. Personen kan have en historie med for tidlig hjertesygdom eller for tidligt slagtilfælde.

årsag

Lysosomalsyre lipasemangel er en genetisk sygdom, der er autosomal recessiv . Det er en medfødt stofskiftefejl, der forårsager en lysosomal opbevaringssygdom . Tilstanden er forårsaget af en mutation af LIPA -genet, som er ansvarlig for genkodningen af ​​det lysosomale lipaseprotein (også kaldet lysosomal syre lipase eller LAL), hvilket resulterer i tab af proteinets normale funktion. Når LAL fungerer normalt, nedbryder det kolesterylestere og triglycerider i lavdensitets lipoproteinpartikler til frit kolesterol og frie fedtsyrer, som kroppen kan genbruge; når LAL ikke fungerer, opbygges kolesterylestere og triglycerider i leveren, milten og andre organer. Ophobning af fedt i tarmens vægge og andre organer fører til alvorlige fordøjelsesproblemer, herunder malabsorption , en tilstand, hvor tarmen ikke absorberer næringsstoffer og kalorier fra mad, vedvarende og ofte kraftig opkastning, hyppig diarré, ildelugtende og fed afføring (steatorrhea) og manglende vækst.

Lysosomalsyre lipasemangel opstår, når en person har defekter (mutationer) i begge kopier af LIPA -genet. Hver forælder til en person med LAL -mangel bærer en kopi af det defekte LIPA -gen. For hver graviditet har forældre med en søn eller datter, der er ramt af LAL -mangel, 1 ud af 4 (25%) chance for at få et andet berørt barn. En person født med defekter i begge LIPA -gener er ikke i stand til at producere tilstrækkelige mængder af LAL -enzymet.

Diagnose

Blodprøver kan vise anæmi, og deres lipidprofiler ligner generelt mennesker med mere almindelig familiær hyperkolesterolæmi , herunder forhøjet totalt kolesterol, forhøjet lavdensitets lipoproteinkolesterol, nedsat lipoproteinkolesterol med høj densitet og forhøjede serumtransaminaser.

Leverbiopsifund vil generelt vise en lys gul-orange farve, forstørrede, lipidbelastede hepatocytter og Kupffer-celler, mikrovesikulær og makrovesikulær steatose, fibrose og cirrose. De eneste endelige tests er genetiske, som kan udføres på en række forskellige måder.

Screening

Fordi LAL -mangel er arvet, har hver søskende til et berørt individ 25% chance for at få patologiske mutationer i LAL -gener fra både deres mor og deres far, 50% chance for at have en patologisk mutation i kun ét gen og 25% chance for ikke at have patologiske mutationer. Genetisk test for familiemedlemmer og genetisk prænatal diagnose af graviditeter for kvinder med øget risiko er mulige, hvis familiemedlemmer, der bærer patologiske mutationer, er blevet identificeret.

Ledelse

LAL -mangel kan behandles med sebelipase alfa er en rekombinant form for LAL, der blev godkendt i 2015 i USA og EU. LAL -sygdommen rammer <0,2 ud af 10.000 mennesker i EU. Ifølge et skøn fra en Barclays -analytiker vil lægemidlet blive prissat til omkring 375.000 dollars om året.

Det administreres en gang om ugen via intravenøs infusion hos mennesker med hurtigt udviklende sygdom i de første seks måneder af livet. Hos mennesker med mindre aggressiv sygdom gives den hver anden uge.

Inden lægemidlet blev godkendt, var behandling af spædbørn hovedsageligt fokuseret på at reducere specifikke komplikationer og blev givet i specialiserede centre. Specifikke indgreb for spædbørn omfattede skift fra bryst eller normal flaskeformel til en specialiseret fedtfattig formel, intravenøs fodring, antibiotika mod infektioner og steroiderstatningsterapi på grund af bekymringer om binyrefunktionen.

Statiner blev brugt til mennesker med LAL-D før godkendelse af sebelipase alfa; de hjalp med at kontrollere kolesterol, men syntes ikke at bremse leverskader; levertransplantation var nødvendig hos de fleste patienter.

Prognose

Spædbørn med LAL-mangler viser typisk tegn på sygdom i de første uger af livet, og hvis de ikke behandles, dør de inden for 6-12 måneder på grund af mangel på flere organer. Ældre børn eller voksne med LAL-D kan forblive udiagnosticeret eller blive fejldiagnosticeret, indtil de dør tidligt af et hjerteanfald eller slagtilfælde eller dør pludselig af leversvigt. Den første enzymerstatningsterapi blev godkendt i 2015. I disse kliniske forsøg blev ni spædbørn fulgt i et år; 6 af dem levede ud over et år. Ældre børn og voksne blev fulgt i 36 uger.

Epidemiologi

Afhængig af etnicitet og geografi er prævalensen skønnet til at være mellem 1 ud af 40.000 og 1 ud af 300.000; baseret på disse estimater kan sygdommen være underdiagnosticeret. Jødiske spædbørn af irakisk eller iransk oprindelse ser ud til at være mest udsatte på grundlag af en undersøgelse af et samfund i Los Angeles, hvor der var en forekomst på 1 ud af 4200.

Historie

I 1956 offentliggjorde Moshe Wolman sammen med to andre læger det første casestudie om en LAL -mangel hos et barn født af nært beslægtede persiske jøder; 12 år senere blev der udgivet et casestudie om en ældre dreng, som viste sig at være det første casestudie af LAL-D.

LAL-D blev historisk omtalt som 2 separate lidelser:

  • Wolman sygdom, der forekommer hos spædbørnspatienter
  • Cholesteryl Ester opbevaringssygdom, der findes hos pædiatriske og voksne patienter

Omkring 2010 er begge præsentationer blevet kendt som LAL-D, da begge skyldes mangel på LAL-enzymet.

I 2015 blev en enzymerstatningsterapi , sebelipase alfa , godkendt i USA og EU til behandling af humant LAL -enzymmangel . Inden godkendelsen af ​​dette lægemiddel var de to ældste overlevende fra LAL-D i 2009 dengang i alderen 4 og 11 år; begge var blevet behandlet med hæmatopoietisk stamcellebehandling.

Forskningsretninger

Nogle børn med LAL-D har haft en eksperimentel terapi kaldet hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), også kendt som knoglemarvstransplantation , for at forsøge at forhindre sygdommen i at blive værre. Data er sparsomme, men der er en kendt høj risiko for alvorlige komplikationer, herunder død, transplantat-versus-host-sygdom .

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer