Makrofager - Macrophage

Makrofager
Macrophage.jpg
En makrofag, der strækker sine "arme" ( filopodia ) for at opsluge to partikler, muligvis patogener, i en mus ( farvning af trypanblå udelukkelse )
detaljer
Udtale /ˈmakrə(ʊ)feɪdʒ/
System Immunsystem
Fungere Fagocytose
Identifikatorer
latin Makrofagocytus
Akronym(er) M φ , MO
MeSH D008264
TH H2.00.03.0.01007
FMA 63261
Anatomiske termer for mikroanatomi

Makrofager (forkortet til M φ , eller MP ) ( græsk : store spisende , fra græsk μακρός ( makrós ) = store, φαγεῖν ( phagein ) = at spise) er en type hvide blodlegemer i immunsystemet og fordøjer alt , der opsluger alt. der ikke på overfladen har proteiner, der er specifikke for sunde kropsceller, herunder kræftceller , mikrober , celleaffald, fremmede stoffer osv. Processen kaldes fagocytose, som virker til at forsvare værten mod infektion og skade.

Disse store fagocytter findes i stort set alle væv, hvor de patruljerer for potentielle patogener ved amøboid-bevægelse . De antager forskellige former (med forskellige navne) i hele kroppen (f.eks. histiocytter , Kupffer-celler , alveolære makrofager , mikroglia og andre), men alle er en del af det mononukleære fagocytsystem . Udover fagocytose spiller de en afgørende rolle i uspecifikt forsvar ( medfødt immunitet ) og hjælper også med at igangsætte specifikke forsvarsmekanismer ( adaptiv immunitet ) ved at rekruttere andre immunceller såsom lymfocytter . For eksempel er de vigtige som antigenpræsenterere for T-celler . Hos mennesker forårsager dysfunktionelle makrofager alvorlige sygdomme såsom kronisk granulomatøs sygdom, der resulterer i hyppige infektioner.

Udover at øge inflammation og stimulere immunsystemet, spiller makrofager også en vigtig anti-inflammatorisk rolle og kan mindske immunreaktioner gennem frigivelse af cytokiner . Makrofager, der fremmer betændelse, kaldes M1-makrofager, mens de, der mindsker inflammation og fremmer vævsreparation, kaldes M2-makrofager. Denne forskel afspejles i deres stofskifte; M1-makrofager har den unikke evne til at metabolisere arginin til "dræber"-molekylet nitrogenoxid , hvorimod M2-makrofager har den unikke evne til at metabolisere arginin til "reparations"-molekylet ornithin . Denne dikotomi er dog for nylig blevet sat spørgsmålstegn ved, da yderligere kompleksitet er blevet opdaget.

Menneskelige makrofager er omkring 21 mikrometer (0,00083 in) i diameter og produceres ved differentiering af monocytter i væv. De kan identificeres ved hjælp af flowcytometri eller immunhistokemisk farvning ved deres specifikke ekspression af proteiner såsom CD14 , CD40 , CD11b , CD64 , F4/80 (mus)/ EMR1 (human), lysozym M, MAC-1 /MAC-3 og CD68 .

Makrofager blev først opdaget og navngivet af Élie Metchnikoff , en russisk zoolog, i 1884.

Struktur

Typer

Tegning af en makrofag, når den er fikseret og farvet med Giemsa farvestof

Et flertal af makrofager er stationeret på strategiske steder, hvor mikrobiel invasion eller akkumulering af fremmede partikler sandsynligvis vil forekomme. Disse celler sammen som en gruppe er kendt som det mononukleære fagocytsystem og var tidligere kendt som det retikuloendoteliale system. Hver type makrofag, bestemt af dens placering, har et specifikt navn:

Cellenavn Anatomisk placering
Fedtvævsmakrofager Fedtvæv (fedt)
Monocytter Knoglemarv / blod
Kupffer celler Lever
Sinus histiocytter Lymfeknuder
Alveolære makrofager (støvceller) Lungealveoler
Vævsmakrofager (histiocytter), der fører til gigantiske celler Bindevæv
Microglia Centralnervesystemet
Hofbauer celler Moderkage
Intraglomerulære mesangiale celler Nyre
Osteoklaster Knogle
Langerhans celler Hud
Epiteloide celler Granulomer
Røde pulpmakrofager ( sinusformede foringsceller) Rød frugtkød af milt
Peritoneale makrofager Peritoneal hule
LysoMac Peyers plaster

Undersøgelser vedrørende Kupffer-celler er hæmmet, fordi Kupffer-celler hos mennesker kun er tilgængelige for immunhistokemisk analyse fra biopsier eller obduktioner. Fra rotter og mus er de svære at isolere, og efter oprensning kan der kun fås cirka 5 millioner celler fra én mus.

Makrofager kan udtrykke parakrine funktioner i organer, der er specifikke for det pågældende organs funktion. I testiklerne har makrofager for eksempel vist sig at være i stand til at interagere med Leydig-celler ved at udskille 25-hydroxycholesterol , en oxysterol, der kan omdannes til testosteron af nabo Leydig-celler. Testikelmakrofager kan også deltage i at skabe et immunprivilegeret miljø i testiklen og i at mediere infertilitet under betændelse i testiklen.

Kardiale makrofager deltager i elektrisk ledning via gap junction- kommunikation med hjertemyocytter .

Makrofager kan klassificeres på basis af den grundlæggende funktion og aktivering. Ifølge denne gruppering er der klassisk aktiverede (M1) makrofager , sårhelende makrofager (også kendt som alternativt aktiverede (M2) makrofager ) og regulatoriske makrofager (Mregs).

Udvikling

Makrofager, der findes i voksne sunde væv, stammer enten fra cirkulerende monocytter eller etableres før fødslen og vedligeholdes derefter i voksenlivet uafhængigt af monocytter. Derimod stammer de fleste af de makrofager, der akkumuleres på syge steder, typisk fra cirkulerende monocytter. Når en monocyt kommer ind i beskadiget væv gennem endotelet i et blodkar , en proces kendt som leukocyt-ekstravasation , gennemgår den en række ændringer for at blive en makrofag. Monocytter tiltrækkes til et beskadiget sted af kemiske stoffer gennem kemotaksi , udløst af en række stimuli, herunder beskadigede celler, patogener og cytokiner frigivet af makrofager allerede på stedet. På nogle steder, såsom testiklen, har makrofager vist sig at befolke organet gennem spredning. I modsætning til kortlivede neutrofiler overlever makrofager længere i kroppen, op til flere måneder.

Fungere

Trin af en makrofag, der indtager et patogen:
a. Indtagelse gennem fagocytose dannes et fagosom
b. Fusionen af ​​lysosomer med fagosomet skaber et fagolysosom ; patogenet nedbrydes af enzymer
c. Affaldsmateriale udstødes eller assimileres (sidstnævnte ikke afbilledet)
Dele:
1. Patogener
2. fagosomet
3. Lysosomer
4. affaldsmateriale
5. Cytoplasma
6. Cellemembran

Fagocytose

Makrofager er professionelle fagocytter og er højt specialiserede i fjernelse af døende eller døde celler og celleaffald. Denne rolle er vigtig ved kronisk inflammation, da de tidlige stadier af inflammation er domineret af neutrofiler, som indtages af makrofager, hvis de bliver myndige (se CD31 for en beskrivelse af denne proces).

Neutrofilerne tiltrækkes først til et sted, hvor de udfører deres funktion og dør, før de eller deres neutrofile ekstracellulære fælder fagocyteres af makrofagerne. Når de er på stedet, stimulerer den første bølge af neutrofiler, efter ældningsprocessen og efter de første 48 timer, udseendet af makrofagerne, hvorved disse makrofager derefter vil indtage de ældede neutrofiler.

Fjernelsen af ​​døende celler håndteres i højere grad af faste makrofager , som vil forblive på strategiske steder såsom lunger, lever, neuralt væv, knogler, milt og bindevæv, indtage fremmede materialer såsom patogener og rekruttere yderligere makrofager hvis det er nødvendigt.

Når en makrofag indtager et patogen, bliver patogenet fanget i et fagosom , som derefter smelter sammen med et lysosom . Inden for fagolysosomet fordøjer enzymer og giftige peroxider patogenet. Men nogle bakterier, såsom Mycobacterium tuberculosis , er blevet resistente over for disse fordøjelsesmetoder. Typhoidal Salmonellae inducerer deres egen fagocytose med værten makrofager in vivo og inhiberer fordøjelse ved lysosomal handling og derved anvende makrofager for deres egen replikation og forårsager makrofag apoptose. Makrofager kan fordøje mere end 100 bakterier, før de endelig dør på grund af deres egne fordøjelsesforbindelser.

Rolle i adaptiv immunitet

Makrofager er alsidige celler, der spiller mange roller. Som ådselædere befrier de kroppen for slidte celler og andet affald. Sammen med dendritiske celler er de først og fremmest blandt de celler, der præsenterer antigener , en afgørende rolle i at starte et immunrespons. Som sekretoriske celler er monocytter og makrofager afgørende for reguleringen af ​​immunresponser og udviklingen af ​​inflammation; de producerer en bred vifte af kraftfulde kemiske stoffer ( monokiner ), herunder enzymer, komplementproteiner og regulatoriske faktorer såsom interleukin-1 . Samtidig bærer de receptorer for lymfokiner, der tillader dem at blive "aktiveret" til ensindet jagt på mikrober og tumorceller.

Efter at have fordøjet et patogen, vil en makrofag præsentere antigenet (et molekyle, oftest et protein, der findes på overfladen af ​​patogenet og bruges af immunsystemet til identifikation) af patogenet til den tilsvarende hjælper-T-celle . Præsentationen udføres ved at integrere den i cellemembranen og vise den knyttet til et MHC klasse II-molekyle (MHCII), hvilket indikerer over for andre hvide blodlegemer, at makrofagen ikke er et patogen, på trods af at den har antigener på overfladen.

Til sidst resulterer antigenpræsentationen i produktionen af antistoffer, der binder sig til antigener af patogener, hvilket gør dem lettere for makrofager at klæbe til med deres cellemembran og fagocytose. I nogle tilfælde er patogener meget modstandsdygtige over for vedhæftning fra makrofagerne.

Antigenpræsentationen på overfladen af ​​inficerede makrofager (i forbindelse med MHC klasse II) i en lymfeknude stimulerer TH1 (type 1 hjælper-T-celler) til at proliferere (hovedsageligt på grund af IL-12- sekretion fra makrofagen). Når en B-celle i lymfeknuden genkender det samme ubearbejdede overfladeantigen på bakterien med dets overfladebundne antistof, endocyteres og bearbejdes antigenet. Det behandlede antigen præsenteres derefter i MHCII på overfladen af ​​B-cellen. T-celler, der udtrykker T-cellereceptoren, som genkender antigen-MHCII-komplekset (med co-stimulerende faktorer- CD40 og CD40L ), får B-cellen til at producere antistoffer, der hjælper opsonisering af antigenet, så bakterierne bedre kan fjernes af fagocytter .

Makrofager giver endnu en forsvarslinje mod tumorceller og somatiske celler inficeret med svampe eller parasitter . Når en T-celle har genkendt sit særlige antigen på overfladen af ​​en afvigende celle, bliver T-cellen en aktiveret effektorcelle, der producerer kemiske mediatorer kendt som lymfokiner, der stimulerer makrofager til en mere aggressiv form.

Makrofager undertyper

Pigmenterede makrofager kan klassificeres efter pigmenttypen, såsom for alveolære makrofager vist ovenfor (hvide pile). En "siderofag" indeholder hæmosiderin (også vist med sort pil i venstre billede), mens antrakotiske makrofager er resultatet af kulstøvindånding (og også langvarig luftforurening). H&E plet .

Der er flere aktiverede former for makrofager. På trods af et spektrum af måder at aktivere makrofager på, er der to hovedgrupper betegnet M1 og M2 . M1-makrofager: som tidligere nævnt (tidligere omtalt som klassisk aktiverede makrofager), aktiveres M1-"dræber"-makrofager af LPS og IFN-gamma og udskiller høje niveauer af IL-12 og lave niveauer af IL-10 . M1 makrofager har pro-inflammatoriske, bakteriedræbende og fagocytiske funktioner. I modsætning hertil refererer M2 "reparations"-betegnelsen (også omtalt som alternativt aktiverede makrofager) bredt til makrofager, der fungerer i konstruktive processer som sårheling og vævsreparation, og dem, der slukker for skadelig immunsystemaktivering ved at producere antiinflammatoriske cytokiner som f.eks. IL-10 . M2 er fænotypen af ​​residente vævsmakrofager og kan forhøjes yderligere af IL-4 . M2-makrofager producerer høje niveauer af IL-10, TGF-beta og lave niveauer af IL-12. Tumorassocierede makrofager er hovedsageligt af M2-fænotypen og synes aktivt at fremme tumorvækst.

Makrofager findes i en række fænotyper, som bestemmes af den rolle, de spiller i sårmodning. Fænotyper kan overvejende opdeles i to hovedkategorier; M1 og M2. M1-makrofager er den dominerende fænotype observeret i de tidlige stadier af inflammation og aktiveres af fire nøglemediatorer: interferon-y (IFN-y), tumornekrosefaktor (TNF) og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er). Disse mediatormolekyler skaber en pro-inflammatorisk respons, der til gengæld producerer pro-inflammatoriske cytokiner som Interleukin-6 og TNF. I modsætning til M1-makrofager udskiller M2-makrofager en anti-inflammatorisk respons via tilsætning af Interleukin-4 eller Interleukin-13. De spiller også en rolle i sårheling og er nødvendige for revaskularisering og reepitelialisering. M2 makrofager er opdelt i fire hovedtyper baseret på deres roller: M2a, M2b, M2c og M2d. Hvordan M2-fænotyper bestemmes er stadig til diskussion, men undersøgelser har vist, at deres omgivelser giver dem mulighed for at tilpasse sig den fænotype, der er mest passende for effektivt at hele såret.

M2 makrofager er nødvendige for vaskulær stabilitet. De producerer vaskulær endotelvækstfaktor-A og TGF-β1 . Der er et fænotypeskifte fra M1 til M2 makrofager i akutte sår, men dette skift er svækket for kroniske sår. Denne dysregulering resulterer i utilstrækkelige M2-makrofager og dets tilsvarende vækstfaktorer, der hjælper med sårreparation. Med mangel på disse vækstfaktorer/anti-inflammatoriske cytokiner og en overflod af pro-inflammatoriske cytokiner fra M1-makrofager er kroniske sår ikke i stand til at hele rettidigt. Normalt, efter at neutrofiler spiser affald/patogener, udfører de apoptose og fjernes. På dette tidspunkt er inflammation ikke nødvendig, og M1 gennemgår et skift til M2 (anti-inflammatorisk). Dysregulering forekommer dog, da M1-makrofagerne ikke er i stand til/ikke fagocytere neutrofiler, der har gennemgået apoptose, hvilket fører til øget makrofagmigration og inflammation.

Både M1 og M2 makrofager spiller en rolle i fremme af åreforkalkning . M1 makrofager fremmer åreforkalkning ved betændelse. M2-makrofager kan fjerne kolesterol fra blodkar, men når kolesterolet oxideres, bliver M2-makrofager til apoptotiske skumceller, der bidrager til den ateromatøse plak af åreforkalkning.

Rolle i muskelregenerering

Det første skridt til at forstå vigtigheden af ​​makrofager i muskelreparation, vækst og regenerering er, at der er to "bølger" af makrofager med begyndende brug af skadelige muskler – underpopulationer, der gør og ikke direkte har indflydelse på reparation af muskler. Den indledende bølge er en fagocytisk population, der kommer med i perioder med øget muskelbrug, som er tilstrækkelig til at forårsage muskelmembranlyse og membranbetændelse, som kan trænge ind og nedbryde indholdet af skadede muskelfibre. Disse tidligt invaderende, fagocytiske makrofager når deres højeste koncentration omkring 24 timer efter starten på en eller anden form for muskelcelleskade eller genopladning. Deres koncentration falder hurtigt efter 48 timer. Den anden gruppe er de ikke-fagocytiske typer, der er fordelt nær regenerative fibre. Disse topper mellem to og fire dage og forbliver forhøjede i flere dage, mens muskelvæv genopbygges. Den første subpopulation har ingen direkte fordel ved at reparere muskler, mens den anden ikke-fagocytiske gruppe gør.

Det menes, at makrofager frigiver opløselige stoffer, der påvirker spredning, differentiering, vækst, reparation og regenerering af muskler, men på nuværende tidspunkt er den faktor, der produceres for at mediere disse virkninger, ukendt. Det er kendt, at makrofagers involvering i at fremme vævsreparation ikke er muskelspecifik; de akkumuleres i adskillige væv under helingsprocesfasen efter skade.

Rolle i sårheling

Makrofager er afgørende for sårheling . De erstatter polymorfonukleære neutrofiler som de dominerende celler i såret på dag to efter skaden. Tiltrukket af sårstedet af vækstfaktorer frigivet af blodplader og andre celler, kommer monocytter fra blodbanen ind i området gennem blodkarvæggene. Antallet af monocytter i såret topper en til halvanden dag efter skaden opstår. Når de er på sårstedet, modnes monocytter til makrofager. Den Milten indeholder halvdelen kroppens monocytter i reserve, klar til at blive udsendt til skadede væv.

Makrofagens hovedrolle er at fagocytere bakterier og beskadiget væv, og de debriderer også beskadiget væv ved at frigive proteaser. Makrofager udskiller også en række faktorer såsom vækstfaktorer og andre cytokiner, især i den tredje og fjerde dag efter såret. Disse faktorer tiltrækker celler involveret i spredningsstadiet af heling til området. Makrofager kan også begrænse kontraktionsfasen. Makrofager stimuleres af det lave iltindhold i deres omgivelser til at producere faktorer, der inducerer og fremskynder angiogenese, og de stimulerer også celler, der re-epiteliserer såret, skaber granulationsvæv og lægger en ny ekstracellulær matrix . Ved at udskille disse faktorer bidrager makrofager til at skubbe sårhelingsprocessen ind i næste fase.

Rolle i regenerering af lemmer

Forskere har klarlagt, at ud over at spise materialeaffald er makrofager involveret i den typiske regenerering af lemmer i salamanderen. De fandt ud af, at fjernelse af makrofagerne fra en salamander resulterede i svigt af regenerering af lemmer og en ardannelsesreaktion.

Rolle i jernhomeostase

Som beskrevet ovenfor spiller makrofager en nøglerolle i fjernelse af døende eller døde celler og celleaffald. Erytrocytter har i gennemsnit en levetid på 120 dage og bliver derfor konstant ødelagt af makrofager i milten og leveren. Makrofager vil også opsluge makromolekyler og spiller derfor en nøglerolle i farmakokinetikken af parenterale jern .

Jernet, der frigives fra hæmoglobinet, lagres enten internt i ferritin eller frigives til kredsløbet via ferroportin . I tilfælde, hvor systemiske jernniveauer er forhøjet, eller hvor inflammation er til stede, virker forhøjede niveauer af hepcidin på makrofagernes ferroportinkanaler, hvilket fører til, at jern bliver tilbage i makrofagerne.

Rolle i pigmentfastholdelse

Melanophag. H&E plet.

Melanofager er en undergruppe af vævsresidente makrofager, der er i stand til at absorbere pigment, enten hjemmehørende i organismen eller eksogene (såsom tatoveringer ), fra det ekstracellulære rum. I modsætning til dendritiske juncional melanocytter , som syntetiserer melanosomer og indeholder forskellige stadier af deres udvikling, akkumulerer melanophagerne kun fagocyteret melanin i lysosomlignende fagosomer . Dette sker gentagne gange, da pigmentet fra døde dermale makrofager fagocyteres af deres efterfølgere, hvilket bevarer tatoveringen på samme sted.

Rolle i vævshomeostase

Hvert væv huser sin egen specialiserede population af residente makrofager, som underholder gensidige forbindelser med stroma og funktionelt væv. Disse residente makrofager er fastsiddende (ikke-vandrende), giver essentielle vækstfaktorer til at understøtte vævets fysiologiske funktion (f.eks. makrofag-neuronal krydstale i tarmene) og kan aktivt beskytte vævet mod inflammatorisk skade.

Klinisk betydning

På grund af deres rolle i fagocytose er makrofager involveret i mange sygdomme i immunsystemet. For eksempel deltager de i dannelsen af granulomer , inflammatoriske læsioner, der kan være forårsaget af et stort antal sygdomme. Nogle lidelser, for det meste sjældne, af ineffektiv fagocytose og makrofagfunktion er blevet beskrevet, f.eks.

Som vært for intracellulære patogener

I deres rolle som fagocytisk immuncelle er makrofager ansvarlige for at opsluge patogener for at ødelægge dem. Nogle patogener undergraver denne proces og lever i stedet inde i makrofagen. Dette giver et miljø, hvor patogenet er skjult for immunsystemet og tillader det at replikere.

Sygdomme med denne type adfærd omfatter tuberkulose (forårsaget af Mycobacterium tuberculosis ) og leishmaniasis (forårsaget af Leishmania- arter).

For at minimere muligheden for at blive vært for en intracellulær bakterie, har makrofager udviklet forsvarsmekanismer såsom induktion af nitrogenoxid og reaktive oxygen-mellemprodukter, som er giftige for mikrober. Makrofager har også udviklet evnen til at begrænse mikrobens næringsstofforsyning og fremkalde autofagi .

Tuberkulose

Når den først er opslugt af en makrofag, undgår tuberkulosefremkaldende agens, Mycobacterium tuberculosis , cellulært forsvar og bruger cellen til at replikere. Nylige beviser tyder på, at som reaktion på lungeinfektionen af Mycobacterium tuberculosis modnes de perifere makrofager til M1-fænotype. Makrofag M1-fænotype er karakteriseret ved øget sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, TNF-α og IL-6) og øgede glykolytiske aktiviteter, der er afgørende for clearance af infektion.

Leishmaniasis

Ved fagocytose af en makrofag befinder Leishmania- parasitten sig i en fagocytisk vakuole. Under normale omstændigheder ville denne fagocytiske vakuole udvikle sig til et lysosom, og dens indhold ville blive fordøjet. Leishmania ændre denne proces og undgå at blive ødelagt; i stedet laver de et hjem inde i vakuolen.

Chikungunya

Infektion af makrofager i led er forbundet med lokal betændelse under og efter den akutte fase af Chikungunya (forårsaget af CHIKV eller Chikungunya virus).

Andre

Adenovirus (mest almindelig årsag til pink øje) kan forblive latent i en værtsmakrofag med fortsat viral udskillelse 6-18 måneder efter den første infektion.

Brucella spp. kan forblive latent i en makrofag via hæmning af fagosom - lysosom- fusion; forårsager brucellose (undulant feber).

Legionella pneumophila , det forårsagende middel til legionærsygdom , etablerer også ophold i makrofager.

Hjerte sygdom

Makrofager er de fremherskende celler, der er involveret i at skabe de progressive plaklæsioner af åreforkalkning .

Fokal rekruttering af makrofager forekommer efter indtræden af ​​akut myokardieinfarkt . Disse makrofager fungerer til at fjerne rester, apoptotiske celler og forberede sig på vævsregenerering .

HIV-infektion

Makrofager spiller også en rolle ved infektion med human immundefektvirus (HIV). Ligesom T-celler kan makrofager blive inficeret med HIV og endda blive et reservoir af igangværende virusreplikation i hele kroppen. HIV kan trænge ind i makrofagen gennem binding af gp120 til CD4 og anden membranreceptor, CCR5 (en kemokinreceptor). Både cirkulerende monocytter og makrofager tjener som et reservoir for virussen. Makrofager er bedre i stand til at modstå infektion med HIV-1 end CD4+ T-celler, selvom modtageligheden for HIV-infektion er forskellig blandt makrofag-undertyper.

Kræft

Makrofager kan bidrage til tumorvækst og -progression ved at fremme tumorcelleproliferation og -invasion, fremme tumorangiogenese og undertrykke antitumorimmunceller. Tiltrukket af iltudsultede ( hypoxiske ) og nekrotiske tumorceller fremmer de kronisk inflammation . Inflammatoriske forbindelser, såsom tumornekrosefaktor (TNF) -alfa frigives af makrofagerne aktivere gen switch nuklear faktor-kappa B . NF-KB kommer derefter ind i kernen af ​​en tumorcelle og starter produktionen af ​​proteiner, der stopper apoptose og fremmer celleproliferation og inflammation. Desuden tjener makrofager som en kilde til mange pro-angiogene faktorer, herunder vaskulær endotelfaktor (VEGF), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF/CSF1) og IL-1 og IL -6 bidrager yderligere til tumorvæksten. Makrofager har vist sig at infiltrere en række tumorer. Deres antal korrelerer med dårlig prognose i visse kræftformer, herunder kræft i bryst, livmoderhals, blære, hjerne og prostata. Tumorassocierede makrofager (TAM'er) menes at erhverve en M2-fænotype, hvilket bidrager til tumorvækst og -progression. Nogle tumorer kan også producere faktorer, herunder M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 og Angiotensin II , der udløser amplifikation og mobilisering af makrofager i tumorer. Forskning i forskellige undersøgelsesmodeller tyder på, at makrofager nogle gange kan erhverve antitumorfunktioner. For eksempel kan makrofager have cytotoksisk aktivitet til at dræbe tumorceller direkte; også samarbejdet mellem T-celler og makrofager er vigtigt for at undertrykke tumorer. Dette samarbejde involverer ikke kun den direkte kontakt mellem T-celler og makrofager med antigenpræsentation, men inkluderer også sekretion af passende kombinationer af cytokiner, som øger T-celle antitumoraktivitet. Nylige undersøgelsesresultater tyder på, at ved at tvinge IFN-α-ekspression i tumorinfiltrerende makrofager er det muligt at sløve deres medfødte protumorale aktivitet og omprogrammere tumormikromiljøet mod mere effektiv dendritisk celleaktivering og immuneffektorcelles cytotoksicitet. Derudover kan subkapsulære sinusmakrofager i tumor-drænende lymfeknuder undertrykke cancerprogression ved at begrænse spredningen af ​​tumor-afledte materialer.

Kræftbehandling

Eksperimentelle undersøgelser indikerer, at makrofager kan påvirke alle terapeutiske modaliteter, herunder kirurgi , kemoterapi , strålebehandling , immunterapi og målrettet terapi . Makrofager kan påvirke behandlingsresultater både positivt og negativt. Makrofager kan være beskyttende på forskellige måder: de kan fjerne døde tumorceller (i en proces kaldet fagocytose ) efter behandlinger, der dræber disse celler; de kan tjene som lægemiddeldepoter for nogle kræftlægemidler; de kan også aktiveres af nogle terapier for at fremme antitumorimmunitet. Makrofager kan også være skadelige på flere måder: for eksempel kan de undertrykke forskellige kemoterapier, radioterapier og immunterapier. Fordi makrofager kan regulere tumorprogression, testes terapeutiske strategier til at reducere antallet af disse celler eller manipulere deres fænotyper i øjeblikket hos cancerpatienter. Imidlertid er makrofager også involveret i antistofmedieret cytotoksicitet (ADCC), og denne mekanisme er blevet foreslået at være vigtig for visse cancerimmunterapiantistoffer.

Fedme

Det er blevet observeret, at øget antal pro-inflammatoriske makrofager i overvægtigt fedtvæv bidrager til fedmekomplikationer, herunder insulinresistens og diabetes type 2.

Modulationen af ​​den inflammatoriske tilstand af fedtvævsmakrofager er derfor blevet betragtet som et muligt terapeutisk mål til behandling af fedme-relaterede sygdomme. Selvom fedtvævsmakrofager er genstand for anti-inflammatorisk homøostatisk kontrol ved sympatisk innervation, indikerer eksperimenter med ADRB2-gen knockout-mus, at denne effekt indirekte udøves gennem moduleringen af ​​adipocytfunktionen og ikke gennem direkte Beta-2-adrenerg receptoraktivering , hvilket tyder på, at adrenerg stimulering af makrofager kan være utilstrækkelig til at påvirke fedtvævsinflammation eller funktion ved fedme.

Inden for fedt ( adipose ) væv af CCR2 deficiente mus , der er en øget antal eosinofiler , større alternativ makrofagaktivering, og en tilbøjelighed i retning af type 2 cytokin -ekspression. Ydermere blev denne effekt overdrevet, da musene blev overvægtige af en kost med højt fedtindhold. Dette er delvist forårsaget af et fænotypeskifte af makrofager induceret af nekrose af fedtceller ( adipocytter ). Hos et overvægtigt individ brister nogle adipocytter og gennemgår nekrotisk død, hvilket får boligens M2-makrofager til at skifte til M1-fænotype. Dette er en af ​​årsagerne til en lavgradig systemisk kronisk inflammatorisk tilstand forbundet med fedme.

Intestinale makrofager

Skønt strukturen ligner meget vævsmakrofager, har intestinale makrofager udviklet specifikke egenskaber og funktioner i betragtning af deres naturlige miljø, som er i fordøjelseskanalen. Makrofager og intestinale makrofager har høj plasticitet, hvilket får deres fænotype til at blive ændret af deres miljøer. Ligesom makrofager er intestinale makrofager differentierede monocytter, selvom intestinale makrofager skal eksistere sammen med mikrobiomet i tarmene. Dette er en udfordring i betragtning af, at de bakterier, der findes i tarmen, ikke genkendes som "selv" og kan være potentielle mål for fagocytose af makrofagen.

For at forhindre ødelæggelsen af ​​tarmbakterierne har intestinale makrofager udviklet vigtige forskelle sammenlignet med andre makrofager. Primært inducerer intestinale makrofager ikke inflammatoriske reaktioner. Mens vævsmakrofager frigiver forskellige inflammatoriske cytokiner, såsom IL-1, IL-6 og TNF-a, producerer eller udskiller tarmmakrofager ikke inflammatoriske cytokiner. Denne ændring er direkte forårsaget af det intestinale makrofagmiljø. Omgivende tarmepitelceller frigiver TGF-β , som inducerer ændringen fra proinflammatorisk makrofag til ikke-inflammatorisk makrofag.

Selvom det inflammatoriske respons er nedreguleret i tarmmakrofager, udføres fagocytose stadig. Der er intet fald i fagocytoseeffektiviteten, da intestinale makrofager effektivt er i stand til effektivt at fagocytere bakterierne, S. typhimurium og E. coli , men intestinale makrofager frigiver stadig ikke cytokiner, selv efter fagocytose. Intestinale makrofager udtrykker heller ikke lipopolysaccharid (LPS), IgA eller IgG receptorer. Manglen på LPS-receptorer er vigtig for tarmen, da de intestinale makrofager ikke detekterer de mikrobeassocierede molekylære mønstre (MAPS/PAMPS) i tarmmikrobiomet . De udtrykker heller ikke IL-2- og IL-3-vækstfaktorreceptorer.

Rolle i sygdom

Intestinale makrofager har vist sig at spille en rolle ved inflammatorisk tarmsygdom (IBD), såsom Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC). I en sund tarm begrænser tarmens makrofager det inflammatoriske respons i tarmen, men i en sygdomstilstand ændres tarmens makrofagtal og mangfoldighed. Dette fører til betændelse i tarmen og sygdomssymptomer på IBD. Intestinale makrofager er afgørende for at opretholde tarmhomeostase . Tilstedeværelsen af ​​inflammation eller patogen ændrer denne homeostase og ændrer samtidig tarmens makrofager. Der mangler endnu at være en bestemt mekanisme til ændring af tarmmakrofager ved rekruttering af nye monocytter eller ændringer i de allerede tilstedeværende tarmmakrofager.

Medier

Historie

Makrofager blev først opdaget sent i det 19. århundrede af Ilya Metchnikoff .

Se også

Referencer

eksterne links