Metabotropisk glutamatreceptor 1 - Metabotropic glutamate receptor 1
Den glutamatreceptor, metabotropiske 1 , også kendt som GRM1 , er et humant gen , der koder for den metabotropiske glutamatreceptor 1 ( mGluR1 ) protein.
Fungere
L- glutamat er den største excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet og aktiverer både ionotrope og metabotrope glutamatreceptorer . Glutamatergisk neurotransmission er involveret i de fleste aspekter af normal hjernefunktion og kan forstyrres under mange neuropatologiske tilstande. De metabotrope glutamatreceptorer er en familie af G-proteinkoblede receptorer , der er blevet opdelt i 3 grupper på basis af sekvenshomologi, formodede signaltransduktionsmekanismer og farmakologiske egenskaber. Gruppe I, som omfatter GRM1 sammen GRM5 , har vist sig at aktivere phospholipase C . Gruppe II inkluderer GRM2 og GRM3, mens gruppe III inkluderer GRM4 , GRM6 , GRM7 og GRM8 . Gruppe II og III -receptorer er knyttet til inhiberingen af den cykliske AMP -kaskade, men adskiller sig i deres agonistselektivitet. Alternative splejsningsvarianter af GRM1-genet er blevet beskrevet, men deres fulde længde er ikke blevet bestemt.
En mulig forbindelse er blevet foreslået mellem mGluR'er og neuromodulatorer, da mGluR1 -antagonister blokerer adrenerge receptoraktivering i neuroner.
Undersøgelser med knockout -mus
Mus, der mangler funktionel glutamatreceptor 1, blev rapporteret i 1994. Ved homolog rekombinationsmedieret gen målrettet mod disse mus blev der mangel på mGlu -receptor 1 -protein. Musene viste ingen grundlæggende anatomiske ændringer i hjernen, men havde nedsat cerebellar langvarig depression og hippocampus langsigtet potentiering . Derudover havde de nedsatte motoriske funktioner, kendetegnet ved nedsat balance. I Morris watermaze -testen, et assay for indlæringsevner, havde disse mus brug for betydeligt mere tid til at fuldføre opgaven.
Klinisk betydning
Mutationer i GRM1 gen kan bidrage til melanom modtagelighed. Antistoffer mod mGluR1-receptorer forårsager cerebellar ataksi og forringer langvarig depression (LTDpatier) i lillehjernen.
Ligander
Ud over det ortosteriske sted (stedet, hvor det endogene ligandglutamat binder) findes der mindst to forskellige allosteriske bindingssteder på mGluR1. Et respektabelt antal potente og specifikke allosteriske ligander-overvejende antagonister/hæmmere-er blevet udviklet i de seneste år, selvom der endnu ikke er opdaget nogen orthosteriske subtype-selektive ligander (2008).
- JNJ-16259685: yderst potent, selektiv ikke-konkurrencedygtig antagonist
- R-214.127 og [ 3 H] -analog: høj affinitet, selektiv allosteriske inhibitor
- YM-202.074: højaffinitet, selektiv allosterisk antagonist
- YM-230.888: højaffinitet, selektiv allosterisk antagonist
- YM-298.198 og [ 3 H] -analog: selektiv ikke-kompetitiv antagonist
- FTIDC: yderst potent og selektiv allosterisk antagonist/invers agonist
- A-841.720: potent ikke-konkurrencedygtig antagonist; mindre hmGluR5 -binding
- VU-71: potentiator
- Fluorerede 9 H -xanthen-9-carboxylsyre oxazol-2-yl-amider: oralt tilgængelige PAM'er
- Cyclothiazid : ikke-selektiv ikke-konkurrencedygtig antagonist
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Bockaert J, Pin JP (1999). "Molekylær tinkering af G-proteinkoblede receptorer: en evolutionær succes" . EMBO J. . 18 (7): 1723–9. doi : 10.1093/emboj/18.7.1723 . PMC 1171258 . PMID 10202136 .
- King JE, Eugenin EA, Buckner CM, Berman JW (2006). "HIV tat og neurotoksicitet". Mikrober inficerer . 8 (5): 1347–57. doi : 10.1016/j.micinf.2005.11.014 . PMID 16697675 .
- Desai MA, Burnett JP, Mayne NG, Schoepp DD (1995). "Kloning og ekspression af en human metabotropisk glutamatreceptor 1 alfa: forbedret kobling ved co-transfektion med en glutamat-transportør". Mol. Pharmacol . 48 (4): 648–57. PMID 7476890 .
- Scherer SW, Duvoisin RM, Kuhn R, Heng HH, Belloni E, Tsui LC (1997). "Lokalisering af to metabotrope glutamatreceptorgener, GRM3 og GRM8, til humant kromosom 7q". Genomik . 31 (2): 230–3. doi : 10.1006/geno.1996.0036 . PMID 8824806 .
- Brakeman PR, Lanahan AA, O'Brien R, Roche K, Barnes CA, Huganir RL, Worley PF (1997). "Homer: et protein, der selektivt binder metabotrope glutamatreceptorer". Natur . 386 (6622): 284–8. Bibcode : 1997Natur.386..284B . doi : 10.1038/386284a0 . PMID 9069287 . S2CID 4346579 .
- Stephan D, Bon C, Holzwarth JA, Galvan M, Pruss RM (1997). "Human metabotrop glutamatreceptor 1: mRNA -fordeling, kromosomlokalisering og funktionel ekspression af to splejsningsvarianter". Neurofarmakologi . 35 (12): 1649–60. doi : 10.1016/S0028-3908 (96) 00108-6 . PMID 9076744 . S2CID 37222391 .
- Makoff AJ, Phillips T, Pilling C, Emson P (1997). "Udtryk af en ny splejsningsvariant af human mGluR1 i lillehjernen". NeuroReport . 8 (13): 2943–7. doi : 10.1097/00001756-199709080-00027 . PMID 9376535 . S2CID 28116484 .
- Francesconi A, Duvoisin RM (1998). "Rollen for den anden og tredje intracellulære sløjfe af metabotrope glutamatreceptorer ved medierende dual signal transduktion aktivering" . J. Biol. Chem . 273 (10): 5615–24. doi : 10.1074/jbc.273.10.5615 . PMID 9488690 .
- Okamoto T, Sekiyama N, Otsu M, Shimada Y, Sato A, Nakanishi S, Jingami H (1998). "Ekspression og oprensning af den ekstracellulære ligandbindingsregion i metabotropisk glutamatreceptorsubtype 1" . J. Biol. Chem . 273 (21): 13089–96. doi : 10.1074/jbc.273.21.13089 . PMID 9582347 .
- Snow BE, Hall RA, Krumins AM, Brothers GM, Bouchard D, Brothers CA, Chung S, Mangion J, Gilman AG, Lefkowitz RJ, Siderovski DP (1998). "GTPase-aktiverende specificitet af RGS12 og bindingsspecificitet for et alternativt splejset PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1) domæne" . J. Biol. Chem . 273 (28): 17749–55. doi : 10.1074/jbc.273.28.17749 . PMID 9651375 .
- Xiao B, Tu JC, Petralia RS, Yuan JP, Doan A, Breder CD, Ruggiero A, Lanahan AA, Wenthold RJ, Worley PF (1998). "Homer regulerer forbindelsen mellem metabotrope glutamatreceptorer i gruppe 1 med multivalente komplekser af homer-relaterede, synaptiske proteiner" . Neuron . 21 (4): 707–16. doi : 10.1016/S0896-6273 (00) 80588-7 . PMID 9808458 . S2CID 16431031 .
- Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M, Linden DJ, Worley PF (1998). "Homer binder et nyt prolinrigt motiv og forbinder gruppe 1 metabotrope glutamatreceptorer med IP3-receptorer" . Neuron . 21 (4): 717–26. doi : 10.1016/S0896-6273 (00) 80589-9 . PMID 9808459 . S2CID 2851554 .
- Ciruela F, Robbins MJ, Willis AC, McIlhinney RA (1999). "Interaktioner mellem C -enden af metabotropisk glutamatreceptor type 1alpha med rottehjerneproteiner: beviser for en direkte interaktion med tubulin". J. Neurochem . 72 (1): 346–54. doi : 10.1046/j.1471-4159.1999.0720346.x . PMID 9886087 . S2CID 3923065 .
- Robbins MJ, Ciruela F, Rhodes A, McIlhinney RA (1999). "Karakterisering af dimeriseringen af metabotrope glutamatreceptorer ved anvendelse af en N-terminal afkortning af mGluR1alpha" . J. Neurochem . 72 (6): 2539–47. doi : 10.1046/j.1471-4159.1999.0722539.x . PMID 10349865 . S2CID 43073802 .
- Mody N, Hermans E, Nahorski SR, Challiss RA (1999). "Inhibering af N-koblet glycosylering af den humane type 1alpha metabotrope glutamatreceptor ved hjælp af tunicamycin: virkninger på celleoverfladereceptors ekspression og funktion". Neurofarmakologi . 38 (10): 1485–92. doi : 10.1016/S0028-3908 (99) 00099-4 . PMID 10530810 . S2CID 31175440 .
- Francesconi A, Duvoisin RM (2000). "Modsatrettede virkninger af proteinkinase C og proteinkinase A på metabotropisk glutamatreceptorsignalering: selektiv desensibilisering af inositoltrisphosphat/Ca2+ -vejen ved phosphorylering af receptor-G-proteinkoblingsdomænet" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (11): 6185–90. Bibcode : 2000PNAS ... 97.6185F . doi : 10.1073/pnas.97.11.6185 . PMC 18579 . PMID 10823959 .
- Ganesh S, Amano K, Yamakawa K (2000). "Tildeling af genet GRM1, der koder for metabotrop glutamatreceptor 1 til human kromosombånd 6q24 ved in situ hybridisering". Cytogenet. Cell Genet . 88 (3–4): 314–5. doi : 10.1159/000015517 . PMID 10828618 . S2CID 26499807 .
- Ray K, Hauschild BC (2000). "Cys-140 er kritisk for metabotropisk glutamatreceptor-1 dimerisering" . J. Biol. Chem . 275 (44): 34245–51. doi : 10.1074/jbc.M005581200 . PMID 10945991 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). "DNA-kloning ved anvendelse af in vitro stedsspecifik rekombination" . Genom Res . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .
eksterne links
- "Metabotrope glutamatreceptorer: mGlu 1 " . IUPHAR Database over receptorer og ionkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- Oversigt over alle den strukturelle information til rådighed i FBF for UniProt : Q13255 (Metabotropic glutamatreceptor 1) på PDBe-KB .