Mitogenaktiveret proteinkinase - Mitogen-activated protein kinase

Mitogenaktiveret proteinkinase
Identifikatorer
EF -nr. 2.7.11.24
CAS -nr. 142243-02-5
Databaser
IntEnz IntEnz -visning
BRENDA BRENDA indgang
ExPASy NiceZyme udsigt
KEGG KEGG -indtastning
MetaCyc metabolisk vej
PRIAM profil
PDB -strukturer RCSB PDB PDBe PDBsum
Genontologi AmiGO / QuickGO

En mitogenaktiveret proteinkinase ( MAPK eller MAP kinase ) er en type proteinkinase, der er specifik for aminosyrerne serin og threonin (dvs. en serin/threonin-specifik proteinkinase ). MAPK'er er involveret i at dirigere cellulære responser på en række forskellige stimuli, såsom mitogener , osmotisk stress , varmechok og proinflammatoriske cytokiner . De regulerer cellefunktioner, herunder proliferation , genekspression , differentiering , mitose , celleoverlevelse og apoptose .

MAP -kinaser findes kun i eukaryoter , men de er temmelig forskellige og findes i alle dyr, svampe og planter og endda i en række encellede eukaryoter.

MAPK'er tilhører CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) kinasegruppen. De nærmeste slægtninge til MAPK'er er de cyklinafhængige kinaser (CDK'er).

Opdagelse

Den første mitogenaktiverede proteinkinase, der blev opdaget, var ERK1 ( MAPK3 ) hos pattedyr. Da ERK1 og dets nære slægtning ERK2 ( MAPK1 ) begge er involveret i vækstfaktorsignalering, blev familien betegnet "mitogenaktiveret". Med opdagelsen af ​​andre medlemmer, selv fra fjerne organismer (f.eks. Planter), er det blevet mere og mere klart, at navnet er en forkert betegnelse, da de fleste MAPK'er faktisk er involveret i reaktionen på potentielt skadelige, abiotiske stressstimuli (hyperosmosis, oxidativ stress, DNA -skader, lav osmolaritet, infektion osv.). Fordi planter ikke kan "flygte" fra stress, har terrestriske planter det største antal MAPK -gener pr. Organisme nogensinde fundet. Rollen som pattedyr ERK1/2 -kinaser som regulatorer af celleproliferation er således ikke en generisk, men en højt specialiseret funktion.

Typer

De fleste MAPK'er har en række delte karakteristika, såsom aktiveringen afhængig af to fosforyleringshændelser , en trelaget vejarkitektur og lignende substratgenkendelsessteder. Disse er de "klassiske" MAP -kinaser. Men der er også nogle gamle outliers fra gruppen som skitseret ovenfor, der ikke har to fosforyleringssteder, kun danner to-lagede veje og mangler de funktioner, der kræves af andre MAPK'er til substratbinding. Disse omtales normalt som "atypiske" MAPK'er. Det er endnu uklart, om de atypiske MAPK'er danner en enkelt gruppe i modsætning til de klassiske.

Den mammale MAPK -familie af kinaser omfatter tre underfamilier:

  1. Ekstracellulære signalregulerede kinaser (ERK'er)
  2. c-Jun N-terminale kinaser (JNK'er)
  3. p38 mitogenaktiverede proteinkinaser (p38s)

Almindeligvis ERK'er aktiveres af vækstfaktorer og mitogener , mens cellulære spændinger og inflammatoriske cytokiner aktiverer JNK'er og p38s.

Aktivering

Røntgenstruktur af ERK2 MAP kinase i sin aktive form. Fosforylerede rester vises med rødt. Gengivelse baseret på pdb -post 2ERK.

Mitogenaktiverede proteinkinaser er katalytisk inaktive i deres basisform. For at blive aktive kræver de (potentielt flere) phosphoryleringshændelser i deres aktiveringssløjfer. Dette udføres af specialiserede enzymer fra STE -proteinkinasegruppen. På denne måde protein dynamik kan inducere en konformationel ændring i strukturen af proteinet via langtrækkende allosteri .

I tilfælde af klassiske MAP-kinaser indeholder aktiveringssløjfen et karakteristisk TxY (threonin-x-tyrosin) motiv (TEY i pattedyr ERK1 og ERK2 , TDY i ERK5 , TPY i JNKs , TGY i p38 kinaser ), der skal fosforyleres på både threonin- og tyrosinresterne for at låse kinasedomænet i en katalytisk kompetent konformation. In vivo og in vitro går phosphorylering af tyrosin ofte forud for phosphorylering af threonin, selvom phosphorylering af begge rester kan forekomme i fravær af den anden.

Denne tandem aktiveringssløjfen phosphorylering (der blev foreslået at være enten fordelende eller processive, afhængig af cellulære miljø) udføres ved medlemmer af STE7 proteinkinasefamilie, også kendt som MAP2 kinaser . MAP2-kinaser aktiveres til gengæld også ved phosphorylering af en række forskellige opstrøms serin-threoninkinaser ( MAP3-kinaser ). Fordi MAP2-kinaser viser meget lille aktivitet på andre substrater end deres kognitive MAPK, danner klassiske MAPK-veje flertrinsede, men relativt lineære veje. Disse veje kan effektivt overføre stimuli fra cellemembranen (hvor mange MAP3K'er aktiveres) til kernen (hvor kun MAPK'er kan komme ind) eller til mange andre subcellulære mål.

I sammenligning med de tre-lags klassiske MAPK-veje ser nogle atypiske MAP-kinaser ud til at have et mere gammelt, todelt system. ERK3 (MAPK6) og ERK4 (MAPK4) viste sig for nylig at være direkte phosphoryleret og dermed aktiveret af PAK -kinaser (relateret til andre MAP3 -kinaser). I modsætning til de klassiske MAP -kinaser kræver disse atypiske MAPK'er kun en enkelt rest i deres aktiveringssløjfer for at blive phosphoryleret. Detaljerne om NLK og ERK7 (MAPK15) aktivering er stadig ukendte.

Inaktivering af MAPK'er udføres af et antal fosfataser . En meget bevaret familie af dedikerede fosfataser er de såkaldte MAP-kinasefosfataser (MKP'er), en undergruppe af fosfataser med dobbelt specificitet (DUSP'er). Som deres navn antyder, er disse enzymer i stand til at hydrolysere phosphatet fra både phosphotyrosin og phosphothreoninresterne. Da fjernelse af enten phosphatgrupper høj grad vil mindske MAPK-aktivitet, i det væsentlige afskaffe signalering, nogle tyrosinphosphataser er også involveret i inaktivering MAP-kinaser (fx phosphataser HePTP , STEP og PTPRR i pattedyr).

Signaleringskaskader

Eksempel på den indre funktion af en MAP3 -kinase: aktiveringscyklussen for Raf -proteiner fra pattedyr (stærkt forenklet oversigt).

Som nævnt ovenfor danner MAPK'er typisk multi-tiered-veje og modtager input flere niveauer over den faktiske MAP-kinase. I modsætning til den relativt enkle, fosforyleringsafhængige aktiveringsmekanisme for MAPK'er og MAP2K'er har MAP3K'er en forbløffende kompleks regulering. Mange af de mere kendte MAP3K'er , f.eks. C-Raf , MEKK4 eller MLK3, kræver flere trin for deres aktivering. Disse er typisk allosterisk kontrollerede enzymer, tæt forbundet med en inaktiv tilstand af flere mekanismer. Det første trin på vej til deres aktivering består i at lindre deres autoinhibering med en mindre ligand (såsom Ras for c-Raf , GADD45 for MEKK4 eller Cdc42 for MLK3 ). Dette sker sædvanligvis (men ikke altid) ved cellemembranen, hvor de fleste af deres aktivatorer er bundet (bemærk at små G-proteiner er konstitutivt membranassocierede på grund af prenylering ). Dette trin efterfølges af side-til-side homo- og heterodimerisering af deres nu tilgængelige kinasedomæner. Nyligt bestemte komplekse strukturer afslører, at dimerer er dannet i en orientering, der efterlader begge deres substratbindende områder frie. Det er vigtigt, at denne dimeriseringshændelse også tvinger MAP3 -kinasedomæner til at vedtage en delvist aktiv konformation. Fuld aktivitet opnås først, når disse dimerer transphosphorylerer hinanden på deres aktiveringssløjfer. Sidstnævnte trin kan også opnås eller hjælpes af hjælpeproteinkinaser (MAP4 -kinaser, medlemmer af Ste20 -familien). Når først en MAP3 -kinase er fuldt aktiv, kan den fosforylere dens substrat -MAP2 -kinaser, som igen vil fosforylere deres MAP -kinasesubstrater.

Hos dyr

En forenklet oversigt over MAPK -veje i pattedyr, organiseret i tre hovedsignalmoduler (ERK1/2, JNK/p38 og ERK5).

Den ERK1 / 2 -vejen af pattedyr er sandsynligvis den bedst karakteriserede MAPK system. De vigtigste opstrømsaktivatorer af denne vej er Raf-proteinerne ( A-Raf , B-Raf eller c-Raf ), de centrale formidlere af respons på vækstfaktorer ( EGF , FGF , PDGF osv.); men andre MAP3K'er som c-Mos og Tpl2/Cot kan også spille den samme rolle. Alle disse enzymer phosphorylerer og aktiverer således MKK1- og/eller MKK2 -kinaser , der er yderst specifikke aktivatorer for ERK1 og ERK2 . Sidstnævnte phosphorylerer en række substrater, der er vigtige for celleproliferation , cellecyklusprogression , celledeling og differentiering ( RSK-kinaser , Elk-1- transkriptionsfaktor osv.)

I modsætning til den relativt godt isolerede ERK1/2-vej har pattedyr p38 og JNK-kinaser de fleste af deres aktivatorer delt på MAP3K-niveau ( MEKK1 , MEKK4 , ASK1 , TAK1 , MLK3 , TAOK1 osv.). Derudover kan nogle MAP2K -enzymer aktivere både p38 og JNK ( MKK4 ), mens andre er mere specifikke for enten JNK ( MKK7 ) eller p38 ( MKK3 og MKK6 ). På grund af disse interlocks er der meget få, hvis nogen stimuli, der kan fremkalde JNK -aktivering uden samtidig at aktivere p38 eller vende. Både JNK- og p38 -signalveje reagerer på stressstimuli, såsom cytokiner , ultraviolet bestråling , varmechok og osmotisk chok og er involveret i tilpasning til stress , apoptose eller celledifferentiering . JNK'er har en række dedikerede substrater, som kun de kan fosforylere ( c-Jun , NFAT4 osv.), Mens p38'er også har nogle unikke mål (f.eks. MAPKAP-kinaser MK2 og MK3 ), hvilket sikrer behovet for begge dele for at reagere på stressende stimuli.

ERK5 er en del af en temmelig godt adskilt vej hos pattedyr. Dens eneste specifikke opstrøms aktivator MKK5 er tændt som reaktion på MAP3 -kinaser MEKK2 og MEKK3 . Specificiteten af ​​disse interaktioner tilvejebringes af den unikke arkitektur for MKK5 og MEKK2/3, der begge indeholder N-terminale PB1-domæner, hvilket muliggør direkte heterodimerisering med hinanden. PB1-domænet for MKK5 bidrager også til ERK5-MKK5-interaktionen: det giver en særlig grænseflade (ud over D-motivet, der findes i MKK5), hvorigennem MKK5 specifikt kan genkende sit substrat ERK5. Selvom detaljerne på molekylært niveau er dårligt kendte, reagerer MEKK2 og MEKK3 på visse udviklingstegn for direkte endoteldannelse og hjertemorfogenese . Selvom den også er impliceret i hjernens udvikling, understreger den embryonale dødelighed af ERK5 -inaktivering på grund af hjerteabnormiteter dens centrale rolle i pattedyrs vaskulogenese . Det er bemærkelsesværdigt, at betinget knockout af ERK5 hos voksne dyr også er dødelig på grund af den udbredte afbrydelse af endotelbarrierer . Mutationer i opstrøms komponenter i ERK5 -vejen (CCM -komplekset) menes at ligge til grund for cerebrale kavernøse misdannelser hos mennesker.

I svampe

Oversigt over MAPK -veje i gær. Ikke-kanoniske komponenter i de fem kendte moduler (parring, filamentation, hyperosmosis, cellevægsintegritet, sporuleringsveje) er farvet i blåt.

MAPK -veje for svampe er også godt undersøgt. I gær er Fus3 MAPK ansvarlig for cellecyklusstop og parring som reaktion på feromonstimulering. Feromon-alfa-faktoren registreres af en syv transmembranreceptor . Rekruttering og aktivering af Fus3-vejkomponenter er strengt afhængige af heterotrimer G-proteinaktivering . Den parrende MAPK-vej består af tre niveauer (Ste11-Ste7-Fus3), men MAP2- og MAP3-kinaserne deles med en anden vej, Kss1 eller filamentøs vækstvej. Mens Fus3 og Kss1 er nært beslægtede ERK-type kinaser, kan gærceller stadig aktivere dem separat ved hjælp af et stilladsprotein Ste5, der selektivt rekrutteres af G-proteiner i parringsvejen. Tricket er, at Ste5 kan associeres med og "låse op" Fus3 for Ste7 som et substrat i et tertiært kompleks, mens det ikke gør det samme for Kss1, så den filamentøse vækstvej kun aktiveres i fravær af Ste5 -rekruttering.

Svampe har også en vej, der minder om pattedyrs JNK/p38 -signalering. Dette er Hog1 -vejen: aktiveret af høj osmolaritet (i Saccharomyces cerevisiae ) eller en række andre abiotiske belastninger (i Schizosaccharomyces pombe ). MAP2 kinase af denne vej kaldes Pbs2 (relateret til pattedyr MKK3/4/6/7), de dedikerede MAP3 kinaser involveret i aktivering er Ssk2 og SSk22. Systemet i S. cerevisiae aktiveres af et sofistikeret osmosenseringsmodul bestående af Sho1- og Sln1 -proteiner, men det er endnu uklart, hvordan andre stimuli kan fremkalde aktivering af Hog1. Gær viser også en række andre MAPK -veje uden tæt homologer hos dyr, såsom cellevægens integritetsvej (Mpk1/Slt2) eller sporulationsvejen (Smk1).

I planter

På trods af det høje antal MAPK -gener blev MAPK -veje for højere planter undersøgt mindre end dyr eller svampe. Selvom deres signalering virker meget kompleks, er MPK3-, MPK4- og MPK6-kinaser af Arabidopsis thaliana nøglemæglere af reaktioner på osmotisk chok , oxidativ stress , reaktion på kulde og involveret i antipatogenresponser. Derudover er de også involveret i morfogenese , da MPK4 -mutanter udviser alvorlig dværgvækst .

Evolutionære relationer

Den evolutionære oprindelse af humane mitogenaktiverede proteinkinaser (MAPK'er)

Medlemmer af MAPK -familien kan findes i alle eukaryote organismer, der er undersøgt indtil nu. Især kan både klassiske og atypiske MAP -kinaser spores tilbage til roden af ​​strålingen fra store eukaryote grupper. Terrestriske planter indeholder fire grupper af klassiske MAPK'er (MAPK-A, MAPK-B, MAPK-C og MAPK-D), der er involveret som reaktion på utallige abiotiske belastninger. Ingen af ​​disse grupper kan imidlertid direkte sidestilles med klyngerne af klassiske MAPK'er, der findes i opisthokonts (svampe og dyr). I sidstnævnte danner de store undergrupper af klassiske MAPK'er den ERK/Fus3-lignende gren (der er yderligere underopdelt i metazoans i ERK1/2 og ERK5 undergrupper) og p38/Hog1-lignende kinaser (der også er delt op i p38 og JNK -undergrupperne i flercellede dyr). Derudover er der flere MAPK'er i både svampe og dyr, hvis oprindelse er mindre klar, enten på grund af stor divergens (f.eks. NLK), eller på grund af muligvis at være en tidlig udløber til hele MAPK -familien (ERK3, ERK4, ERK7). Hos hvirveldyr er der på grund af dobbelte hele genomduplikationer efter cephalochordat/hvirveldyrs splittelse flere paraloger i hver gruppe. Således ERK1 og ERK2 både svarer til Drosophila Kinase valset , JNK1, JNK2 og JNK3 er alle ortologt til genet kurv i Drosophila . Selvom p38-alfa og beta blandt p38-gruppen klart er paraloge par, og det samme er p38 gamma og delta hos hvirveldyr, er timingen af ​​basesplitningen mindre klar, da mange metazoaner allerede har flere p38-homologer (der er tre p38- type kinaser i Drosophila , Mpk2 ( p38a ), p38b og p38c ). Det enkelte ERK5 -protein ser ud til at fylde en meget specialiseret rolle (afgørende for vaskulær udvikling hos hvirveldyr), uanset hvor det er til stede. Denne slægt er blevet slettet i protostomes sammen med dens opstrøms pathway komponenter (MEKK2 / 3, MKK5), selv om de er tydeligt til stede i cnidarianer , svampe og endog i visse encellet organisme (f.eks choanoflagellate Monosiga brevicollis ) nært relaterede til oprindelsen af flercellede dyr.

Opdelingen mellem klassiske og nogle atypiske MAP -kinaser skete ganske tidligt. Dette antydes ikke kun af den store divergens mellem eksisterende gener, men også de seneste opdagelser af atypiske MAPK'er i primitive, basale eukaryoter. Genom-sekventeringen af Giardia lamblia afslørede tilstedeværelsen af ​​to MAPK-gener, en af ​​dem ligner de allerede velkendte pattedyr-MAPK'er (ERK'er, p38'er osv.), Den anden viser ligheder med pattedyrets ERK7-protein. Situationen ligner den multicellulære amøbe Dictyostelium discoideum , hvor ddERK1 -proteinet ser ud til at være et klassisk MAPK, mens ddERK2 mere ligner vores ERK7- og ERK3/4 -proteiner. Atypiske MAPK'er kan også findes i højere planter, selvom de er dårligt kendte. Ligesom situationen hos pattedyr er de fleste aspekter af atypiske MAPK'er ukarakteriserede på grund af manglende forskningsfokus på dette område.

Substrat- og partnergenkendelse

Oversigten over de D-motiv-afhængige MAPK-interaktioner og substratgenkendelse. Alle citerede eksempler refererer til interaktionerne mellem pattedyrets ERK2 -protein.

Som typisk for CMGC -kinasegruppen har det katalytiske sted for MAP -kinaser en meget løs konsensus -sekvens for substrater . Som alle deres slægtninge kræver de kun, at målserin / threonin- aminosyrerne følges af en lille aminosyre, fortrinsvis prolin ("prolin-dirigerede kinaser"). Men da SP/TP-steder er ekstremt almindelige i alle proteiner, har der udviklet sig yderligere substratgenkendelsesmekanismer for at sikre signaltro. I modsætning til deres nærmeste slægtninge forbinder de cyklinafhængige kinaser (CDK'er), hvor substrater genkendes af cyclin- underenheden, MAPK'er med deres substrater via hjælpebindingsområder på deres kinasedomæner. Den vigtigste sådan region består af den hydrofobe dockingrille og den negativt ladede CD-region. Sammen genkender de den såkaldte MAPK-docking eller D-motiver (også kaldet kinase-interaktionsmotiv / KIM). D-motiver består hovedsageligt af en eller to positivt ladede aminosyrer efterfulgt af skiftevis hydrofobe rester (for det meste leuciner), typisk opstrøms for phosphoryleringsstedet med 10-50 aminosyrer. Mange af de kendte MAPK-substrater indeholder sådanne D-motiver, der ikke kun kan binde til, men også give specifik genkendelse af visse MAPK'er. D-motiver er ikke begrænset til substrater: MAP2-kinaser indeholder også sådanne motiver på deres N-terminaler, der er absolut nødvendige for MAP2K-MAPK-interaktion og MAPK-aktivering. På samme måde binder både MAP-kinasefosfataser med dobbelt specificitet og MAP-specifikke tyrosinphosphataser til MAP-kinaser gennem det samme dockingssted. D-motiver kan endda findes i visse MAPK-regulatorer og stilladser (f.eks. I pattedyrets JIP-proteiner).

Andre, mindre velkarakteriserede substratbindingssteder findes også. Et sådant sted (DEF-stedet) dannes af aktiveringssløjfen (når den er i den aktive konformation) og den MAP-kinasespecifikke indsats nedenfor den. Dette sted kan rumme peptider med en FxFP -konsensus -sekvens, typisk nedstrøms for phosphoryleringsstedet. Bemærk, at sidstnævnte sted kun kan findes i proteiner, der selektivt skal genkende de aktive MAP -kinaser, og derfor findes de næsten udelukkende i substrater. Forskellige motiver kan samarbejde med hinanden, som i Elk-familien af ​​transkriptionsfaktorer, der besidder både et D-motiv og et FxFP-motiv. Tilstedeværelsen af ​​et FxFP -motiv i KSR1 -stilladsproteinet tjener også til at gøre det til et ERK1/2 -substrat, hvilket giver en negativ feedback -mekanisme til at indstille den korrekte styrke for ERK1/2 -aktivering.

Stillads proteiner

Siden opdagelsen af ​​Ste5 i gær var forskere på jagt efter at opdage lignende ikke-enzymatiske stilladser i pattedyr. Der er faktisk en række proteiner involveret i ERK-signalering, der kan binde til flere elementer i vejen: MP1 binder både MKK1/2 og ERK1/2, KSR1 og KSR2 kan binde B-Raf eller c-Raf, MKK1/2 og ERK1/2. Analoge proteiner blev også opdaget for JNK -vejen: JIP1 / JIP2- og JIP3 / JIP4 -familierne af proteiner blev alle vist at binde MLK'er, MKK7 og enhver JNK -kinase. Desværre, i modsætning til gæren Ste5, er mekanismerne, hvormed de regulerer MAPK -aktivering, betydeligt mindre forstået. Mens Ste5 faktisk danner et ternært kompleks med Ste7 og Fus3 for at fremme fosforylering af sidstnævnte, ser kendte pattedyrstilladsproteiner ud til at virke ved meget forskellige mekanismer. For eksempel er KSR1 og KSR2 faktisk MAP3 -kinaser og relateret til Raf -proteinerne. Selvom KSR'er alene udviser ubetydelig MAP3-kinaseaktivitet, kan KSR-proteiner stadig deltage i aktiveringen af ​​Raf-kinaser ved at danne heterodimerer fra side til side med dem, hvilket giver et allosterisk par til at tænde hver enzym. JIP'er på den anden side er tilsyneladende transportproteiner, der er ansvarlige for berigelse af MAPK -signalkomponenter i visse rum af polariserede celler. I denne sammenhæng giver JNK-afhængig phosphorylering af JIP1 (og muligvis JIP2) et signal for JIP'er om at frigive de JIP-bundne og inaktive opstrømsvejskomponenter og dermed drive en stærk lokal positiv feedback loop. Denne sofistikerede mekanisme kobler kinesin-afhængig transport til lokal JNK-aktivering, ikke kun hos pattedyr, men også i frugtfuglen Drosophila melanogaster .

Som terapeutiske mål

Da ERK -signalvejen er involveret i både fysiologisk og patologisk celleproliferation, er det naturligt, at ERK1/2 -inhibitorer ville repræsentere en ønskelig klasse af antineoplastiske midler. Mange af de proto-onkogene "driver" -mutationer er faktisk bundet til ERK1/2-signalering, såsom konstitutivt aktive (mutante) receptortyrosinkinaser , Ras- eller Raf- proteiner. Selvom der ikke blev udviklet nogen MKK1/2 eller ERK1/2 -hæmmere til klinisk brug, er kinasehæmmere, der også hæmmer Raf kinaser (f.eks. Sorafenib ) vellykkede antineoplastiske midler mod forskellige former for kræft. MEK-hæmmer Cobimetinib er blevet undersøgt i prækliniske lungekræftmodeller i kombination med inhibering af PI3K-vejen , hvor de to lægemidler fører til en synergistisk reaktion.

JNK -kinaser er impliceret i udviklingen af insulinresistens hos overvægtige individer samt neurotransmitter excitotoksicitet efter iskæmiske tilstande. Inhibering af JNK1 forbedrer insulinresistens i visse dyremodeller. Mus, der var genetisk manipuleret til at mangle et funktionelt JNK3 -gen - den største isoform i hjernen - udviser øget iskæmisk tolerance og slagtilbagefald. Selvom små-molekyle JNK-hæmmere er under udvikling, viste ingen af ​​dem sig at være effektive i humane tests endnu. En peptidbaseret JNK-hæmmer (AM-111, et retro-invers D-motivpeptid fra JIP1, tidligere kendt som XG-102) er også under klinisk udvikling for sensorineural høretab .

p38 blev engang antaget at være et perfekt mål for antiinflammatoriske lægemidler. Alligevel tyder svigt af mere end et dusin kemisk forskellige forbindelser i den kliniske fase på, at p38 kinaser kan være dårlige terapeutiske mål ved autoimmune sygdomme . Mange af disse forbindelser viste sig at være hepatotoksiske i forskellig grad og tolerance over for den antiinflammatoriske virkning udviklet inden for uger. En alternativ tilgang er at evaluere potentialet for målretning opstrøms MAPK'er, såsom ASK1 . Undersøgelser af dyremodeller for inflammatorisk arthritis har givet lovende resultater, og ASK1 har for nylig vist sig at være unik blandt MAPK'erne, idet den er inducerbar af inflammatoriske cytokiner såsom TNF-α .

Se også

Referencer

eksterne links