Mosaik (genetik) - Mosaic (genetics)

Tulipanblomst med den ene side rød og den ene side gul.
Tulipanblomst, der viser mosaik.

Mosaicisme eller genetisk mosaicisme er en tilstand, multi- cellulære organismer, i hvilke en enkelt organisme besidder mere end én genetisk linje som følge af genetisk mutation. Dette betyder, at forskellige genetiske linjer stammer fra et enkelt befrugtet æg. Genetiske mosaikker kan ofte forveksles med kimærisme , hvor to eller flere genotyper opstår i et individ på samme måde som mosaik. I kimærisme opstår de to genotyper dog fra fusionen af ​​mere end en befrugtet zygote i de tidlige stadier af embryonal udvikling snarere end fra en mutation eller kromosomtab.

Genetisk mosaicisme kan skyldes mange forskellige mekanismer, herunder kromosom nondisjunction , anafase forsinkelse , og endoreplication . Forsinket anafase er den mest almindelige måde, hvorpå mosaik opstår i præimplantationsembryoet. Mosaik kan også være resultatet af en mutation i en celle under udvikling , i hvilket tilfælde mutationen kun overføres til dets datterceller (og vil kun være til stede i visse voksne celler). Somatisk mosaik er generelt ikke arvelig, da den generelt ikke påvirker kimceller.

Historie

I 1929 studerede Alfred Sturtevant mosaik i Drosophila . Muller i 1930 demonstrerede, at mosaikisme i Drosophila altid er forbundet med kromosomale omlejringer, og Schultz i 1936 viste, at i alle undersøgte tilfælde var disse omlægninger forbundet med heterokromatiske inerte regioner, flere hypoteser om arten af ​​sådan mosaik blev foreslået. En hypotese antog, at mosaik vises som et resultat af et brud og tab af kromosomsegmenter. Curt Stern antog i 1935, at de strukturelle ændringer i kromosomerne fandt sted som et resultat af somatisk passage , som et resultat af hvilke mutationer eller små kromosomale omlejringer i somatiske celler. Således forårsager den inerte region en stigning i mutationsfrekvens eller små kromosomale omlejringer i aktive segmenter, der støder op til inerte regioner.

I 1930'erne demonstrerede Stern, at genetisk rekombination , normal ved meiose , også kan finde sted i mitose . Når det sker, resulterer det i somatiske (krops) mosaikker. Disse organismer indeholder to eller flere genetisk forskellige vævstyper. Udtrykket somatisk mosaik blev brugt af CW Cotterman i 1956 i hans sædvanlige artikel om antigen variation .

I 1944 foreslog Belgovskii, at mosaik ikke kunne tage højde for visse mosaikudtryk forårsaget af kromosomale omlejringer, der involverede heterokromatiske inerte regioner. Den tilknyttede svækkelse af biokemisk aktivitet førte til det, han kaldte en genetisk kimære .

Typer

Germline mosaik

Kimline eller gonadal mosaik er en særlig form for mosaik, hvor nogle kønsceller - dvs., sædceller eller oocytter - bærer en mutation, men resten er normale. Årsagen er normalt en mutation, der opstod i en tidlig stamcelle, der gav anledning til hele eller en del af kønscellerne.

Somatisk mosaik

Somatisk mosaik opstår, når kroppens somatiske celler har mere end en genotype. I de mere almindelige mosaikker opstår forskellige genotyper fra en enkelt befrugtet ægcelle på grund af mitotiske fejl ved første eller senere spaltning.

Somatisk mutation, der fører til mosaik, er udbredt i begyndelsen og slutningen af ​​menneskeliv. Somatiske mosaikker er almindelige ved embryogenese på grund af retrotransposition af langt overskudt nukleart element-1 (LINE-1 eller L1) og Alu- transponerbare elementer . I den tidlige udvikling kan DNA fra udifferentierede celletyper være mere modtagelige for mobil elementinvasion på grund af lange, umetylerede regioner i genomet. Desuden fører ophobning af DNA-kopifejl og skader i løbet af en levetid til større forekomster af mosaikvæv hos aldrende mennesker. Da levetiden er steget dramatisk i løbet af det sidste århundrede, har det menneskelige genom muligvis ikke haft tid til at tilpasse sig kumulative effekter af mutagenese . Således har kræftforskning vist, at somatiske mutationer i stigende grad er til stede gennem hele livet og er ansvarlige for de fleste leukæmi , lymfomer og solide tumorer.

Trisomier, monosomier og relaterede forhold

Den mest almindelige form for mosaik, der findes ved prænatal diagnose, involverer trisomier . Selvom de fleste former for trisomi skyldes problemer i meiose og påvirker alle celler i organismen, forekommer nogle tilfælde, hvor trisomi kun forekommer i et udvalg af cellerne. Dette kan være forårsaget af en ikke-adskillelseshændelse i en tidlig mitose, hvilket resulterer i et tab af et kromosom fra nogle trisomic celler. Generelt fører dette til en mildere fænotype end hos ikke-mosaiske patienter med samme lidelse.

I sjældne tilfælde kan interkønstilstande være forårsaget af mosaikisme, hvor nogle celler i kroppen har XX og andre XY-kromosomer ( 46, XX / XY ). I frugtfluen Drosophila melanogaster , hvor en flue, der har to X-kromosomer, er en kvinde, og en flue, der har et enkelt X-kromosom, er en steril mand, kan et tab af et X-kromosom tidligt i den embryonale udvikling resultere i seksuelle mosaikker eller gynandromorfe . Ligeledes kan et tab af Y-kromosom resultere i XY / X mosaikmænd.

Et eksempel på dette er en af ​​de mildere former for Klinefelter syndrom , kaldet 46, XY / 47, XXY mosaik, hvor nogle af patientens celler indeholder XY-kromosomer, og nogle indeholder XXY-kromosomer. 46/47-kommentaren indikerer, at XY-cellerne har det normale antal på 46 samlede kromosomer, og XXY-cellerne har i alt 47 kromosomer.

Også monosomier kan præsentere med en eller anden form for mosaik. Den eneste ikke-dødelige fulde monosomi, der forekommer hos mennesker, er den, der forårsager Turners syndrom . Omkring 30% af Turners syndromstilfælde viser mosaik, mens komplet monosomi (45, X) forekommer i ca. 50-60% af tilfældene.

Mosaik behøver dog ikke nødvendigvis at være skadelig. Revertant somatisk mosaik er en sjælden rekombinationshændelse med en spontan korrektion af en mutant, patogen allel . I tilbagevendende mosaikisme kan det sunde væv, der dannes ved mitotisk rekombination, udkonkurrere de originale, omgivende mutantceller i væv såsom blod og epitel, der ofte regenereres. I hudsygdommen ichthyosis med konfetti vises normale hudpletter tidligt i livet og øges i antal og størrelse over tid.

Andre endogene faktorer kan også føre til mosaikisme, herunder mobile elementer , DNA-polymeraseglidning og ubalanceret kromosomadskillelse . Eksogene faktorer inkluderer nikotin og UV-stråling . Somatiske mosaikker er blevet oprettet i Drosophila ved hjælp af røntgenbehandling, og brugen af bestråling til at inducere somatisk mutation har været en nyttig teknik i studiet af genetik.

Ægte mosaikisme bør ikke forveksles med fænomenet X-inaktivering , hvor alle celler i en organisme har den samme genotype, men en anden kopi af X-kromosomet udtrykkes i forskellige celler. Sidstnævnte er tilfældet hos normale (XX) hunnpattedyr, skønt det ikke altid er synligt fra fænotypen (som hos calico-katte ). Imidlertid vil alle flercellede organismer sandsynligvis være somatiske mosaikker i nogen grad.

Gonosomal mosaik

Gonosomal mosaikisme er en type somatisk mosaikisme, der forekommer meget tidligt i organismenes udvikling og således er til stede i både kimlinjeceller og somatiske celler. Somatisk mosaik er generelt ikke arvelig, da den normalt ikke påvirker kimceller. I tilfælde af gonosomal mosaikisme har organismer potentialet til at overføre den genetiske ændring, inklusive til potentielle afkom, fordi den ændrede allel er til stede i både somatiske celler og kimceller.

Hjernecellemosaik

En hyppig type neuronal genomisk mosaikisme er kopiantalvariation . Mulige kilder til en sådan variation blev foreslået at være forkert reparation af DNA-skader og somatisk rekombination .

Mitotisk rekombination

En grundlæggende mekanisme, der kan producere mosaikvæv, er mitotisk rekombination eller somatisk crossover . Det blev først opdaget af Curt Stern i Drosophila i 1936. Mængden af ​​væv, der er mosaik, afhænger af, hvor i celledelingens træ udvekslingen finder sted. En fænotypisk karakter kaldet "tvillingspot" set i Drosophila er et resultat af mitotisk rekombination. Det afhænger imidlertid også af den alleliske status for de gener, der gennemgår rekombination. Tvillingplet forekommer kun, hvis de heterozygote gener er forbundet i frastødning, dvs. transfasen. Rekombinationen skal finde sted mellem centromererne i det tilstødende gen. Dette giver et udseende af gule pletter på vildtypebaggrunden i Drosophila . et andet eksempel på mitotisk rekombination er Bloom's syndrom, som sker på grund af mutationen i blm- genet. Det resulterende BLM-protein er defekt. Manglen i RecQ, en helicase, letter den defekte afvikling af DNA under replikation og er således forbundet med forekomsten af ​​denne sygdom.

Brug i eksperimentel biologi

Genetiske mosaikker er et særligt kraftfuldt værktøj, når de anvendes i den ofte undersøgte frugtflue , hvor specielt udvalgte stammer ofte mister et X- eller et Y-kromosom i en af ​​de første embryonale celledelinger. Disse mosaikker kan derefter bruges til at analysere ting som frieri og kvindelig seksuel tiltrækning.

For nylig har brugen af ​​et transgen, der er inkorporeret i Drosophila- genomet, gjort systemet langt mere fleksibelt. Den flip rekombinase (eller FLP ) er et gen fra de almindeligt studerede gær Saccharomyces cerevisiae , der genkender "flip rekombinasemål" (FRT) steder, der er korte sekvenser af DNA og inducerer rekombination mellem dem. FRT-steder er blevet indsat transgenisk nær centromeren af hver kromosomarm af D. melanogaster . Den FLP -genet kan derefter induceres selektivt, sædvanligvis under anvendelse af enten varmechokpromotor eller GAL4 / UAS systemet . De resulterende kloner kan identificeres enten negativt eller positivt.

I negativt markerede kloner er fluen transheterozygot for et gen, der koder for en synlig markør (almindeligvis det grønne fluorescerende protein ) og en allel af et gen, der skal undersøges (begge på kromosomer, der bærer FRT-steder). Efter induktion af FLP- ekspression vil celler, der gennemgår rekombination, have afkom homozygot for enten markøren eller den allel, der undersøges. Derfor kan cellerne, der ikke bærer markøren (som er mørke), identificeres som bærende med en mutation.

Brug af negativt markerede kloner er undertiden ubelejligt, især når der genereres meget små celler, hvor det er sværere at se en mørk plet på en lys baggrund end en lys plet på en mørk baggrund. Oprettelse af positivt markerede kloner er mulig ved hjælp af det såkaldte MARCM ("mosaikanalyse med et undertrykkeligt cellemarkør" -system, udviklet af Liqun Luo , professor ved Stanford University , og hans postdoktorand Tzumin Lee, der nu leder en gruppe ved Janelia Farm Research Campus . Dette system bygger på GAL4 / UAS-systemet, som bruges til at udtrykke GFP i specifikke celler. Imidlertid bruges et globalt udtrykt GAL80- gen til at undertrykke GAL4's virkning, hvilket forhindrer ekspressionen af ​​GFP. I stedet for at bruge GFP til marker vildtype-kromosomet som ovenfor, GAL80 tjener dette formål, så når det fjernes ved mitotisk rekombination , får GAL4 lov til at fungere, og GFP tænder. Dette resulterer i, at cellerne af interesse markeres klart i en mørk baggrund.

Se også

Referencer

Yderligere læsning