N -type calciumkanal - N-type calcium channel

N-type calciumkanaler, også kaldet Ca _v 2.2-kanaler, er spændingsgatede calciumkanaler, der primært er lokaliseret på nerveterminalerne og dendritterne såvel som neuroendokrine celler. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Spændingsgatede calciumkanaler (version 2019.4) i IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019 (4). Tilgængelig fra: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Calcium N-kanalen består af flere underenheder: den primære underenhed α1B og hjælpeenhederne α2δ og β. Α1B -underenheden danner poren, gennem hvilken calcium kommer ind og hjælper med at bestemme de fleste af kanalens egenskaber. Disse kanaler spiller en vigtig rolle i neurotransmissionen under udvikling. I voksne nervesystem er N-type calciumkanaler kritisk involveret i frigivelsen af ​​neurotransmittere og i smerteveje. N-type calciumkanaler er målet for ziconotid , det lægemiddel, der er ordineret til at lindre uoverkommelige kræftsmerter. Der er mange kendte calciumkanalblokkere af N-typen, der fungerer til at hæmme kanalaktivitet, selvom de mest bemærkelsesværdige blokkere er con-konotoksiner .

Struktur

N-type calciumkanaler kategoriseres som højterskelaktiverede kanaler og ses i Cav2-genfamilien. Strukturen af ​​calciumkanalen af ​​N-typen ligner meget andre spændingsafhængige kanaler . Den vigtigste del af kanalen er den faktiske pore, der dannes af α1B -underenheden. Denne pore er placeringen af ​​importen af ​​de ekstracellulære ioner. Α1B -underenheden har hele 2000 aminosyrerester inden for en aminosyresekvens med transmembranstrukturen med en pore. Dette er organiseret i 6 seks segmenter (S1-S6). S1, S2, S3, S5 og S6 er hydrofobe, mens S4 fungerer som spændingssensor. Derudover er der en membranassocieret sløjfe mellem S5 og S6. Porens aktivitet moduleres af 4 underenheder: en intracellulær β-underenhed, en transmembran gamma-underenhed og kompleks af alfa-2 og delta-underenheder.

Ud over α1B-underenheden, der kodes af CACNA1B- genet, er følgende hjælpesubenheder til stede i calciumkanalen af ​​N-typen:

• α2δ - kodet af enten en af ​​to gener CACNA2D1 , CACNA2D2
• β - kodet af enten en af ​​fire gener CACNB1 , CACNB2 , CACNB3 , CACNB4

Fungere

N-type calciumkanaler er vigtige i neurotransmitterfrigivelse, fordi de er lokaliseret ved de synaptiske terminaler . I det perifere nervesystem vides kanaler af N-typen at være involveret i frigivelsen af ​​mange neurotransmittere som glutamat, GABA, acetylcholin, dopamin og noradrenalin. Når ekstracellulært calcium strømmer ind i N-type calciumkanaler på grund af et aktionspotentiale, udløser det fusion af de sekretoriske vesikler. Undersøgelser af det kardiovaskulære system afslører, når ω-Conotoxin introduceres, det forårsager hæmning af noradrenalin , og dette viser, at kun calciumkanalen af ​​N-typen, ikke P/Q/L-type calciumkanaler, er involveret i frigivelsen af ​​noradrenalin . I nyrerne reducerer blokering af N-type calciumkanaler glomerulært tryk gennem dilatation af arterioler. N-type calciumkanaler har vist sig at spille en rolle i lokaliseringen af neuritvækst i det sympatiske nervesystem og hud og rygmarv. Det viste sig, at neuritudvæksten blev hæmmet gennem en interaktion mellem laminin og den 11. sløjfe af n-type calciumkanalstrukturen. Det er blevet foreslået, at neurites udvækst hæmmes af tilstrømningen af ​​calcium gennem vækstkeglen, og dette sker, når Cav2.2-kanalen kommer i kontakt med laminin 2, og som reaktion kan forårsage en strækaktivering af N-type calciumkanalen .

Blokkere

I smertevejen tjener calciumkanaler af N-typen til at regulere smertesignaler sendt fra det perifere nervesystem til centralnervesystemet . Selvom mange N-type calciumkanalblokkere er kendt, tilhører de mest potente og selektive til familien af konotoksiner .

Liste over N-type calciumkanalblokkere:

• ω-konotoksiner
• Cadmium
• Caroverine
• Cilnidipin

• Desipramin

• Gabapentin hæmmer ikke-selektivt calciumkanaler af N-typen ved at tilslutte den ekstra α2δ-underenhed
• Levetiracetam
• Lamotrigin
• Nicardipin
• NP078585

• Piracetam

• Pregabalin hæmmer ikke-selektivt calciumkanaler af N-typen ved at tilslutte den ekstra α2δ-underenhed
• TROX-1
• Ziconotide , en syntetisk version af et af konotoksiner

Mutationer

En sjælden gain-of-function mutation i CACNA1B- gen, der koder for α1B-underenheden af ​​N-type calciumkanal, blev foreslået som årsag til flere tilfælde af et myoklonus-dystoni-syndrom, selvom dette forslag er blevet bestridt. Tab af funktion CACNA1B mutationer viste sig at være til stede i progressiv epilepsi-dyskinesi.

Klinisk betydning

Ændringen af ​​calciumkanaler af N-typen i terapeutiske processer sker på fire hovedmåder; gennem blokeringen af N-type calciumkanal- peptider , forstyrrelse af strømmen af ioner gennem kanalen selv, aktivering af G-protein koblede signalering og interferens af de G-protein-veje. Undersøgelser har vist, at den intratekale injektion af calciumkanalinhibitoren ziconotid , for at blokere calciumkanalerne af N-typen, har medført lindring af ulidelige smerter. Blokade af N-type calciumkanal er en potentiel terapeutisk strategi til behandling af alkoholisme . Fordi forlænget alkoholeksponering over tid har været kendt for at øge N-type kanalfunktion, har forsøg vist, at brug af N-type antagonister til at reducere kanalaktivitet resulterede i reduceret frivilligt forbrug af alkohol hos mus.

Referencer

Yderligere læsning