Neurofibrillært virvar - Neurofibrillary tangle

For andre anvendelser, se NFT (disambiguation) .
Mikroskopi af en celle med neurofibrillære tangles (markeret med pile).

Neurofibrillære tangles ( NFT'er ) er aggregater af hyperphosphoryleret tau-protein, der er mest almindeligt kendt som en primær biomarkør for Alzheimers sygdom . Deres tilstedeværelse findes også i adskillige andre sygdomme kendt som tauopatier . Man ved ikke meget om deres nøjagtige forhold til de forskellige patologier.

Dannelse

Neurofibrillære tråde dannes ved hyperphosphorylering af en mikrotubulus -associeret protein kaldet tau , får det til at aggregere, eller gruppe, i en uopløselig form. (Disse aggregeringer af hyperphosphoryleret tau-protein kaldes også PHF eller " parrede spiralformede filamenter "). Den nøjagtige mekanisme til flokdannelse forstås ikke fuldstændigt, og det er stadig kontroversielt, om sammenfiltringer er en primær årsagsfaktor i sygdom eller spiller en mere perifer rolle.

Cytoskeletale ændringer

Tre forskellige modningstilstande for NFT er blevet defineret ved anvendelse af anti-tau og anti- ubiquitin immunfarvning . På trin 0 er der morfologisk normale pyramideceller, der viser diffus eller fin granulær cytoplasmatisk farvning med anti-tau. Med andre ord, celler er sunde med minimal tau-tilstedeværelse; på trin 1 farves nogle delikate aflange indeslutninger af tau- antistoffer (disse er tidlige sammenfiltringer); fase 2 er repræsenteret af den klassiske NFT-demonstration med anti-tau-farvning; trin 3 er eksemplificeret med spøgelsesfloder (sammenfiltringer uden for celler, hvor værtsneuronen er død), som er kendetegnet ved en reduceret anti-tau, men markant anti-ubiquitin-immunfarvning.

Årsager

Diagram over, hvordan mikrotubuli opløses med Alzheimers sygdom

Muteret tau

Den traditionelle forståelse er, at tau binder til mikrotubuli og hjælper med deres dannelse og stabilisering. Når tau er hyperphosphoryleret, er det imidlertid ikke i stand til at binde, og mikrotubuli bliver ustabile og begynder at gå i opløsning. Den ubundne tau klumper sig sammen i formationer kaldet neurofibrillære tangles. Mere eksplicit udvikler intracellulære læsioner kendt som pretangles, når tau phosphoryleres for meget og på ukorrekte aminosyrerester . Disse læsioner udvikler sig over tid til filamentøse neurofibrillære tangles (NFT'er), der interfererer med adskillige intracellulære funktioner. På udkig efter en pålidelig dyremodel for tau-relaterede patologier udtrykte forskere det humane mutante P301L tau- gen i voksne mus. Dette eksperiment resulterede i dannelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer og formængninger i form af forvred. Det humane mutante P301 tau-gen er forbundet med frontotemporal demens med parkinsonisme, en anden tauopati associeret med NFT'er. Det blev fundet, at graden af ​​tau-patologi var afhængig af tid og niveauet af genekspression. Grupper, der modtog en kombination af en promotor og en enhancer i vektoren, så øget tau-ekspression så tidligt som 3 uger efter vektorinjektion, som blev målt ved hjælp af en Western blot . Disse grupper viste også en større patologi sammenlignet med dem med mindre ekspression af den mutante tau. Derudover blev NFT'er tydeligt påvist ved immunoelektronmikroskopi efter 4 måneder, men ikke efter 2 måneder. Imidlertid blev både 2 og 4 måneder observeret forvirrende lignende strukturer, hvilket tyder på, at NFT-dannelsen ikke er færdig med 4 måneder og vil fortsætte med at udvikle sig med tiden.

Traumatisk hjerneskade

Foreløbig forskning viser, at jernaflejringer på grund af blødning efter traumatisk hjerneskade (TBI) kan øge tau- patologien . Mens TBI ikke rutinemæssigt fører til accelereret NFT-dannelse, kan yderligere arbejde afgøre, om andre blodkomponenter eller faktorer, der ikke er relateret til blødninger, er involveret i denne TBI-inducerede forstærkning af tau-patologi. NFT'er ses oftest forbundet med gentagne milde TBI i modsætning til en forekomst af alvorlig traumatisk hjerneskade. For eksempel er den neurodegenerative sygdom kronisk traumatisk encefalopati (CTE), tidligere kaldet demens pugilistica , stærkt forbundet med NFT'er og neuropiltråde .

Aluminium

Tanken om, at der er en sammenhæng mellem eksponering af aluminium og dannelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer, har svævet rundt i det videnskabelige samfund i nogen tid uden at være blevet endeligt bevist eller tilsidesat. For nylig viste en undersøgelse, der undersøgte de hippocampale CA1- celler fra individer med og uden Alzheimers sygdom, at en lille del af de pyramideceller indeholdt cytoplasmiske puljer i deres somas indeholdende tidlige NFT'er. Disse cytoplasmiske puljer er aggregater af et aluminium / hyperphosphoryleret tau-kompleks svarende til modne NFT'er. (Walton) Mens en forbindelse mellem aluminium og NFT'er og AD opretholdes, er der tegn på, at aluminium ikke direkte forårsager dannelsen af ​​NFT'er eller AD. Imidlertid hævdes det, at kronisk aluminiumindtag kan forårsage Alzheimers ved at forstyrre mikrotubuli i filamenterne.

Patologi

Det er blevet vist, at graden af ​​kognitiv svækkelse i sygdomme såsom AD er signifikant korreleret med tilstedeværelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer.

Skadelig eller beskyttende?

Der har været nogle antydninger om, at dannelsen af ​​NFT'er ikke har en årsagssammenhæng med sygdom. Snarere at NFT'er kan produceres som reaktion på en række betingelser og faktisk kan være et kompenserende respons mod oxidativ stress og tjener en beskyttende funktion. Flere punkter fremsættes for at argumentere for den holdning, at NFT'er måske er beskyttende i stedet for skadelige. Først ser det ud til at være en tvist om virkningen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer på neuronal levedygtighed, fordi nogle neuroner, der indeholder NFT'er, overlever i årtier. Desuden er NFT'er fundet hos tilsyneladende raske individer, hvilket indikerer, at NFT'er ikke er direkte relateret til neural degeneration . Det er blevet foreslået, at dannelsen af ​​NFT'er er en del af en mangesidet kompenserende respons, hvor oxidativ fornærmelse aktiverer flere kinaser , som derefter er i stand til at phosphorylere tau. Dette beder derefter den tidlige dannelse af NFT'er, som reducerer oxidativ skade og forlænger neuronens funktion. Mens teorien er spændende, er forskere ikke kommet til en bestemt konklusion om, hvilken rolle NFT'er spiller i neurodegenerative sygdomme.

Resultater fra den nye undersøgelse antyder, at en specifik fosforylering af tau (ved threonin-205) har en beskyttende virkning på neuroner i en musemodel af excitotoksisk, amyloid beta-toksicitet. Forfatterne antyder, at grunden til, at tau bliver modificeret, er at beskytte mod skader forårsaget af amyloidproteinaggregering. Et protein kaldet kinase p38γ phosphorylerer tau ved threonin-205 aminosyren. Aktiviteten af ​​dette gamma-kinaseenzym går mest tabt, efterhånden som Alzheimers sygdom skrider frem, hvilket tyder på et tab af denne beskyttende virkning. Genindførelse af p38γ og forøgelse af dens aktivitet forhindrede hukommelsesunderskud i deres musemodel, hvilket antyder dette enzym som et potentielt mål for fremtidige behandlinger. Imidlertid har det vist sig at være vanskeligt at øge aktiviteten af ​​kinaser).

Neurontab

Traditionelt menes at spille en vigtig rolle i neurontab, NFT'er er en tidlig begivenhed i patologier såsom Alzheimers sygdom, og da der dannes flere NFT'er, er der væsentligt mere neurontab. Imidlertid har det vist sig, at der er signifikant neurontab inden dannelsen af ​​neurofibrillære tangles, og at NFT'er kun tegner sig for en lille del (ca. 8,1%) af dette neurontab. Kombineret med levetiden for neuroner, der indeholder NFT'er, er det sandsynligt, at en anden faktor primært er ansvarlig for størstedelen af ​​neurontab i disse sygdomme, ikke dannelsen af ​​neurofibrillære tangles.

Primær aldersrelateret tauopati vs. klassisk Alzheimers

Det er i øjeblikket uklart, om primær aldersrelateret tauopati (PART), et udtryk, der inkluderer nogle tilfælde, der tidligere blev omtalt som neurofibrillær tangle-dominerende demens (NFTPD) eller kun tangle-demens, er en variant af den traditionelle Alzheimers sygdom eller ej. eller en særskilt enhed. Karakteriseret ved senere indtræden og mildere kognitiv svækkelse er fordelingen af ​​NFT-patologi tættere forbundet med den, der findes hos hundredeårige, der ikke viser nogen eller begrænset kognitiv svækkelse. NFT'er er generelt begrænset til allokortiske / limbiske regioner i hjernen med begrænset progression til neokortex, men en større tæthed i den allokortiske / hippocampale region. Plader er generelt fraværende.

Alzheimers sygdom med samtidig demens med Lewy-legemer (AD + DLB)

Graden af ​​NFT-involvering i AD defineres af Braak-iscenesættelse . Braak-trin I og II anvendes, når NFT-involvering primært er begrænset til den trans entorhinal region i hjernen. Trin III og IV er angivet, når der er involvering af limbiske regioner såsom hippocampus og V og VI, når der er omfattende neokortisk involvering. Dette bør ikke forveksles med graden af involvering af senil plak , som skrider frem forskelligt.

Neurofibrillært virvar og modificerede Braak-scores var lavere i AD + DLB, men neokortiske NFT-scores viser markant forskellige mønstre mellem AD + DLB og klassisk Alzheimers. I ren AD findes NFT overvejende ved en høj frekvens: I AD + DLB blev fordelingen af ​​NFT-frekvensen fundet at være bimodal: NFT'er var enten hyppige eller få til fraværende. Derudover havde neokortisk NFT-frekvens i AD + DLB-gruppen tendens til at parallelere sværhedsgraden af ​​andre typer tau- cytopatologi .

Link til aggression og depression hos mennesker, der lever med Alzheimers sygdom

En nylig undersøgelse ledte efter sammenhæng mellem de kvantitative aspekter af Alzheimers sygdom (neurontab, neuritisk plak og neurofibrillær flokbelastning) og aggression, der ofte blev fundet hos Alzheimers patienter. Det blev fundet, at kun en stigning i neurofibrillær flokbelastning var forbundet med sværhedsgraden af ​​aggression og kronisk aggression hos Alzheimers patienter. Selv om denne undersøgelse indikerer en sammenhæng mellem NFT-belastning og sværhedsgraden af ​​aggression, giver den ikke et årsagssag .

Forskning har også vist, at patienter med AD og comorbid depression viser højere niveauer af dannelse af neurofibrillært virvar end personer med AD, men ingen depression. Comorbid depression øgede oddsene for avanceret neuropatologisk sygdom, selv når man kontrollerede for alder, køn, uddannelse og kognitiv funktion.

Behandling

Oversigt over RNA-interferens.

Statiner

Statiner har vist sig at reducere den neurofibrillære tangle byrde i musemodeller sandsynligvis på grund af deres antiinflammatoriske kapacitet.

Cyklinafhængig kinase 5

Cyklinafhængig kinase 5 (CDK5) er en kinase, der tidligere er blevet antaget for at bidrage til tau-patologier. RNA-interferens (RNAi) -medieret dæmpning af CDK5-genet er blevet foreslået som en ny terapeutisk strategi mod tau-patologi, såsom neurofibrillære sammenfiltringer. Nedbrydning af CDK5 har vist sig at reducere phosphorylering af tau i primære neuronale kulturer og i musemodeller. Desuden viste denne dæmpning en dramatisk reduktion i antallet af neurofibrillære sammenfiltringer. Under tilstande som Alzheimers sygdom er kun kun 1% arvelig, og derfor kan RNAi-behandling være utilstrækkelig til at imødekomme behovene hos de fleste af dem, der lider af denne sygdom.

Lithium

Lithium har vist sig at nedsætte phosphoryleringen af ​​tau. Lithiumbehandling har vist sig at reducere tætheden af ​​neurofibrillære tangles i transgene modeller i hippocampus og rygmarv . På trods af faldet i tæthed af NFT'er blev der ikke set motor- og hukommelsesunderskud forbedret efter behandling. Derudover er der ikke set nogen forebyggende virkning hos patienter, der gennemgår lithiumbehandling.

Curcumin

Curcumin (som Longvida) har vist sig at reducere hukommelsesunderskud og tau-monomerer i dyremodeller, men ingen kliniske forsøg har vist curcumin for at fjerne tau fra hjernen.

Andre forhold

Se også

Referencer

eksterne links