Ikke -adskillelse - Nondisjunction
2. Meiose II
3. Befrugtning
4. Zygote
Det venstre billede ved den blå pil finder ikke sted under meiose II. Det højre billede ved den grønne pil er ikke -adskillelse, der finder sted under meiose I. Nondisjunction er, når kromosomer ikke adskiller sig normalt, hvilket resulterer i en gevinst eller tab af kromosomer.
Nondisjunction er, at homologe kromosomer eller søsterkromatider ikke adskiller sig korrekt under celledeling . Der er tre former for ikke -adskillelse: manglende adskillelse af et par homologe kromosomer i meiose I , svigt af søsterkromatider under meiose II og svigt af søsterkromatider under mitose . Ikke -adskillelse resulterer i datterceller med unormale kromosontal ( aneuploidi ).
Calvin Bridges og Thomas Hunt Morgan krediteres for at have opdaget ikke -adskillelse i Drosophila melanogaster sexkromosomer i foråret 1910, mens de arbejdede i det zoologiske laboratorium ved Columbia University.
Typer
Generelt kan ikke -adskillelse forekomme i enhver form for celledeling, der involverer ordnet fordeling af kromosomalt materiale. Højere dyr har tre forskellige former for sådanne celledelinger: Meiose I og meiose II er specialiserede former for celledeling, der forekommer under generering af kønsceller (æg og sæd) til seksuel reproduktion, mitose er den form for celledeling, der bruges af alle andre celler i legeme.
Meiose II
Ovulerede æg bliver arresteret i metafase II, indtil befrugtning udløser den anden meiotiske division. Svarende til adskillelse begivenheder af mitose , parrene af søster kromatider følge af adskillelsen af bivalenter i meiosen I er yderligere adskilt i anafase af meiosen II . I oocytter er den ene søsterkromatid adskilt i det andet polarlegeme, mens den anden forbliver inde i ægget. Under spermatogenese er hver meiotisk division symmetrisk, således at hver primær spermatocyt giver anledning til 2 sekundære spermatocytter efter meiose I, og til sidst 4 spermatider efter meiose II.
Meiose II-nondisjunction kan også resultere i aneuploide syndromer, men kun i meget mindre omfang end segregeringsfejl i meiose I.
Venstre: Metafase af mitose. Kromosom stiller sig op i det midterste plan, den mitotiske spindel dannes, og kinetochores af søsterkromatider fæstner sig til mikrotubuli.
Til højre: Anaphase af mitose, hvor søsterkromatider adskilles, og mikrotubuli trækker dem i modsatte retninger.
Kromosomet vist med rødt adskiller sig ikke korrekt, dets søsterkromatider hænger sammen og bliver trukket til samme side, hvilket resulterer i mitotisk ikke -adskillelse af dette kromosom.
Mitose
Opdeling af somatiske celler gennem mitose foregår med replikation af det genetiske materiale i S -fase . Som et resultat består hvert kromosom af to søsterkromatider, der holdes sammen på centromeren . I anafase af mitose , søster kromatider adskille og migrere til modsatte celle poler ved de celle deler. Ikke -adskillelse under mitose fører til, at den ene datter modtager begge søsterkromatider af det berørte kromosom, mens den anden får ingen. Dette er kendt som en kromatinbro eller en anafase -bro. Mitotisk ikke -adskillelse resulterer i somatisk mosaicisme , da kun datterceller, der stammer fra cellen, hvor hændelsen ikke -adskillelse har fundet sted, vil have et unormalt antal kromosomer . Ikke -adskillelse under mitose kan bidrage til udviklingen af nogle former for kræft , f.eks. Retinoblastom (se nedenfor). Kromosom ikke -adskillelse ved mitose kan tilskrives inaktivering af topoisomerase II , kondensin eller separase . Meiotisk ikke -adskillelse er blevet undersøgt godt i Saccharomyces cerevisiae . Denne gær undergår mitose på samme måde som andre eukaryoter . Kromosombroer opstår, når søsterkromatider holdes sammen efter replikation af topologisk DNA-DNA-sammenfiltring og samhørighedskomplekset . Under anafase, cohesin spaltes af separase. Topoisomerase II og kondensin er ansvarlige for at fjerne koblinger .
Molekylære mekanismer
Spindelmonterings kontrolpunkts centrale rolle
Den spindelkonstruktion kontrolpunkt (SAC) er en molekylær safe-bevogtede mekanisme, der regulerer korrekt kromosomsegregering i eukaryote celler. SAC hæmmer progression til anafase, indtil alle homologe kromosomer (bivalenter eller tetrader) er korrekt justeret til spindelapparatet . Først derefter frigiver SAC sin hæmning af anafasefremmende kompleks (APC), hvilket igen udløser irreversibelt progression gennem anafase.
Køn-specifikke forskelle i meiose
Undersøgelser af tilfælde af menneskelige aneuploidysyndromer har vist, at de fleste af dem er maternelt afledte. Dette rejser spørgsmålet: Hvorfor er kvindelig meiose mere tilbøjelig til fejl? Den mest åbenlyse forskel mellem kvindelig oogenese og mandlig spermatogenese er langvarig stop af oocytter i sene stadier af profase I i mange år op til flere årtier. Mandlige kønsceller på den anden side går hurtigt igennem alle stadier af meiose I og II. En anden vigtig forskel mellem mandlig og kvindelig meiose vedrører frekvensen af rekombination mellem homologe kromosomer: Hos hannen er næsten alle kromosompar forbundet med mindst en crossover , mens mere end 10% af menneskelige oocytter indeholder mindst en bivalent uden nogen crossover -hændelse . Fejl ved rekombination eller uhensigtsmæssigt placerede delefilter er veldokumenteret som bidragsydere til forekomsten af ikke -adskillelse hos mennesker.
På grund af den langvarige arrestering af menneskelige oocytter kan svækkelse af sammenhængende bånd, der holder sammen kromosomer og reduceret aktivitet af SAC, bidrage til moderens aldersrelaterede fejl i segregationskontrol . Den cohesin kompleks er ansvarlig for at holde sammen søsterchromatider og tilvejebringer bindingssteder for spindel fastgørelse. Cohesin læsses på nyligt replikerede kromosomer i oogonia under fosterudvikling. Modne oocytter har kun begrænset kapacitet til genindlæsning af cohesin efter afslutning af S -fase . Den langvarige standsning af menneskelige oocytter inden meiosen er afsluttet, kan derfor resultere i betydeligt tab af kohesin over tid. Tab af cohesin formodes at bidrage til forkert mikrotubuli - kinetochore vedhæftning og kromosomsegregeringsfejl under meiotiske opdelinger.
Konsekvenser
Resultatet af denne fejl er en celle med ubalance i kromosomer. En sådan celle siges at være aneuploid . Tab af et enkelt kromosom (2n-1), hvor dattercellerne med defekten vil have et kromosom mangler fra et af dets par, kaldes en monosomi . At få et enkelt kromosom, hvor dattercellerne med defekten vil have et kromosom ud over dets par, kaldes en trisomi . I tilfælde af at en aneuploid kønscelle befrugtes, kan der opstå en række syndromer.
Monosomi
Den eneste kendte overlevende monosomi hos mennesker er Turners syndrom , hvor det berørte individ er monosomisk for X -kromosomet (se nedenfor). Andre monosomier er normalt dødelige under tidlig fosterudvikling, og overlevelse er kun mulig, hvis ikke alle kroppens celler påvirkes i tilfælde af en mosaicisme (se nedenfor), eller hvis det normale antal kromosomer genoprettes via duplikering af det enkelte monosomiske kromosom ("kromosomredning").
Turners syndrom (X monosomi) (45, X0)
Komplet tab af et helt X -kromosom tegner sig for omkring halvdelen af tilfældene af Turners syndrom . Betydningen af begge X -kromosomer under embryonisk udvikling understreges af observationen af, at det overvældende flertal (> 99%) af fostre med kun et X -kromosom ( karyotype 45, X0) spontant afbrydes.
Autosomal trisomi
Udtrykket autosomal trisomi betyder, at et andet kromosom end kønskromosomerne X og Y er til stede i 3 kopier i stedet for det normale antal 2 i diploide celler.
Downs syndrom (trisomi 21)
Downs syndrom , en trisomi af kromosom 21, er den mest almindelige uregelmæssighed af kromosomnummer hos mennesker. Størstedelen af tilfældene skyldes ikke -adskillelse under maternal meiose I. Trisomi forekommer hos mindst 0,3% af nyfødte og i næsten 25% af spontane aborter . Det er den vigtigste årsag til graviditetsspild og er den mest almindelige kendte årsag til mental retardering . Det er veldokumenteret, at avanceret moderalder er forbundet med større risiko for, at meiotisk ikke -adskillelse fører til Downs syndrom. Dette kan være forbundet med den langvarige meiotiske arrestation af menneskelige oocytter, der potentielt kan vare i mere end fire årtier.
Edwards syndrom (trisomi 18) og Patau syndrom (trisomi 13)
Menneskelige trisomier, der er kompatible med levende fødsler, bortset fra Downs syndrom (trisomi 21), er Edwards syndrom (trisomi 18) og Patau syndrom (trisomi 13). Komplette trisomier af andre kromosomer er normalt ikke levedygtige og repræsenterer en relativt hyppig årsag til abort. Kun i sjældne tilfælde af en mosaicisme kan tilstedeværelsen af en normal cellelinje ud over den trisomiske cellelinje understøtte udviklingen af en levedygtig trisomi af de andre kromosomer.
Sexkromosom aneuploidi
Begrebet sexkromosom -aneuploidi opsummerer tilstande med et unormalt antal kønskromosomer, altså andre end XX (hun) eller XY (han). Formelt kan X -kromosommonosomi ( Turners syndrom , se ovenfor) også klassificeres som en form for kønskromosom -aneuploidi.
Klinefelters syndrom (47, XXY)
Klinefelters syndrom er den mest almindelige kønskromosom -aneuploidi hos mennesker. Det repræsenterer den hyppigste årsag til hypogonadisme og infertilitet hos mænd. De fleste tilfælde er forårsaget af ikke -adskillelsesfejl i faderlig meiose I. Omkring firs procent af individer med dette syndrom har et ekstra X -kromosom, der resulterer i karyotypen XXY. De resterende tilfælde har enten flere yderligere kønskromosomer (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), mosaicisme (46, XY/47, XXY) eller strukturelle kromosomabnormiteter.
XYY Mand (47, XYY)
Forekomsten af XYY syndrom er cirka 1 ud af 800-1000 mandlige fødsler. Mange tilfælde forbliver udiagnosticeret på grund af deres normale udseende og frugtbarhed og fraværet af alvorlige symptomer. Det ekstra Y -kromosom er normalt et resultat af ikke -adskillelse under faderlig meiose II.
Trisomi X (47, XXX)
Trisomi X er en form for kønskromosom -aneuploidi, hvor hunner har tre i stedet for to X -kromosomer. De fleste patienter er kun mildt påvirket af neuropsykologiske og fysiske symptomer. Undersøgelser, der undersøgte oprindelsen af det ekstra X-kromosom, observerede, at omkring 58-63% af tilfældene var forårsaget af nondisjunction i maternal meiose I, 16-18% ved nondisjunction i maternal meiosis II og de resterende tilfælde af post-zygotiske, dvs. mitotiske, ikke -adskillelse.
Uniparental disomi
Uniparental disomi angiver den situation, hvor begge kromosomer i et kromosompar er arvet fra den samme forælder og derfor er identiske. Dette fænomen er sandsynligvis resultatet af en graviditet, der startede som en trisomi på grund af ikke -adskillelse. Da de fleste trisomier er dødelige, overlever fostret kun, fordi det mister et af de tre kromosomer og bliver disomisk. Uniparental disomi af kromosom 15 ses for eksempel i nogle tilfælde af Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom .
Mosaicism syndromes
Mosaicisme syndromer kan skyldes mitotisk ikke -adskillelse i tidlig fosterudvikling. Som en konsekvens udvikler organismen sig som en blanding af cellelinjer med forskellig ploidi (antal kromosomer). Mosaisme kan være til stede i nogle væv, men ikke i andre. Berørte personer kan have et ujævnt eller assymmetrisk udseende. Eksempler på mosaicism syndromer omfatter Pallister-Killian syndrom og Hypomelanosis of Ito .
Mosaisme i ondartet transformation
I det første hit påvirkes tumorsuppressorgenet på et af de to kromosomer af en mutation, der gør genproduktet ikke-funktionelt. Denne mutation kan opstå spontant som en DNA -replikationsfejl eller kan være induceret af et DNA -skadeligt middel. Det andet hit fjerner det resterende vildtype kromosom, for eksempel gennem en mitotisk ikke-adskillelse . Der er flere andre potentielle mekanismer for hvert af de to trin, for eksempel en yderligere mutation, en ubalanceret translokation eller en gen -sletning ved rekombination. Som et resultat af den dobbelte læsion kan cellen blive ondartet, fordi den ikke længere er i stand til at udtrykke det tumorundertrykkende protein.
Udvikling af kræft involverer ofte flere ændringer af cellens genom ( Knudson -hypotese ). Human retinoblastoma er et velstuderet eksempel på en kræftform, hvor mitotisk ikke -adskillelse kan bidrage til malign transformation: Mutationer af RB1 -genet, som er placeret på kromosom 13 og koder for tumorsuppressor -retinoblastomproteinet , kan påvises ved cytogenetisk analyse i mange tilfælde af retinoblastom. Mutationer af RB1-locus i en kopi af kromosom 13 ledsages undertiden af tab af det andet vildtype-kromosom 13 gennem mitotisk ikke-adskillelse. Ved denne kombination af læsioner mister berørte celler fuldstændigt udtryk for fungerende tumorsuppressorprotein.
Diagnose
Preimplantation genetisk diagnose
Pre-implantation genetisk diagnose (PGD eller PIGD) er en teknik, der bruges til at identificere genetisk normale embryoner og er nyttig for par, der har en familiehistorie med genetiske lidelser. Dette er en mulighed for folk, der vælger at formere sig gennem IVF . PGD betragtes som svært, fordi det både er tidskrævende og har succesrater, der kun kan sammenlignes med rutinemæssig IVF.
Karyotyping
Karyotyping indebærer at udføre en fostervandsprøve for at studere cellerne hos et ufødt foster under metafase 1. Lysmikroskopi kan bruges til visuelt at afgøre, om aneuploidi er et problem.
Polar kropsdiagnose
Polar body diagnose (PBD) kan bruges til at detektere maternelt afledte kromosomale aneuploidier samt translokationer i oocytter. Fordelen ved PBD frem for PGD er, at det kan opnås på kort tid. Dette opnås ved zona -boring eller laserboring.
Blastomere biopsi
Blastomerbiopsi er en teknik, hvor blastomerer fjernes fra zona pellucida . Det bruges ofte til at opdage aneuploidi. Genetisk analyse udføres, når proceduren er fuldført. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere risikoen forbundet med proceduren.
Livsstil/miljøfarer
Udsættelse af spermatozoer for livsstils-, miljø- og/eller erhvervsmæssige farer kan øge risikoen for aneuploidi. Cigaretrøg er en kendt aneugen ( aneuploidi -inducerende middel). Det er forbundet med stigninger i aneuploidi fra 1,5 til 3,0 gange. Andre undersøgelser indikerer faktorer som alkoholforbrug, erhvervsmæssig eksponering for benzen og eksponering for insekticiderne fenvalerat og carbaryl øger også aneuploidien.