Noonan syndrom - Noonan syndrome

Noonan syndrom
Andre navne Mandligt Turners syndrom, Noonan – Ehmke syndrom, Turner-lignende syndrom, Ullrich – Noonan syndrom
Noonan syndrom. PNG
En 12-årig pige med Noonan syndrom. Typisk vævet hals . Dobbelt konstruktionskurve med ribbe deformitet.
Specialitet Medicinsk genetik , pædiatri
Symptomer Mildt usædvanlige ansigtstræk, kort højde, medfødt hjertesygdom , blødningsproblemer, skeletmisdannelser
Komplikationer Leukæmi
Almindelig start Til stede ved fødslen
Typer Type 1 til 6
Årsager Genetisk mutation ( autosomalt dominerende )
Diagnostisk metode Mistænkt baseret på symptomer, bekræftet med gentest
Differential diagnose Kardiofaciokutant syndrom , Turners syndrom , Costello syndrom , neurofibromatose type 1
Behandling Baseret på symptomerne
Medicin Væksthormon
Prognose Afhænger af alvorligheden af ​​hjerteproblemer
Frekvens 1 ud af 100 (1 ud af 2.000 alvorlig sygdom)

Noonan syndrom ( NS ) er en genetisk lidelse, der kan have milde usædvanlige ansigtstræk, kort højde, medfødt hjertesygdom , blødningsproblemer og skeletmisdannelser. Ansigtsegenskaber omfatter øjne med stor afstand , lyse øjne, lavtliggende ører , en kort hals og en lille underkæbe . Hjerteproblemer kan omfatte lungeklappestenose . Den brystbenet kan enten rage eller blive sunkne , mens rygsøjlen kan unormalt krummet . Intelligens i syndromet er ofte normalt. Komplikationer af NS kan omfatte leukæmi .

En række genetiske mutationer kan resultere i Noonan syndrom. Tilstanden kan arves fra en persons forældre som en autosomal dominerende tilstand eller forekomme som en ny mutation. Noonan syndrom er en type RASopati , hvis underliggende mekanisme involverer overaktivering inden for RAS/MAPK cellesignalvejen . Diagnosen kan mistænkes baseret på symptomer, medicinsk billeddannelse og blodprøver. Bekræftelse kan opnås med genetisk testning .

Der kendes ingen kur mod NS. Behandlingen er baseret på symptomerne og de underliggende problemer, og der kan være behov for ekstra støtte i skolen. Væksthormonbehandling i barndommen kan øge den berørte persons endelige højde. Langsigtede resultater afhænger typisk af alvorligheden af ​​hjerteproblemer.

Anslået 1 ud af 1000 mennesker er mildt ramt af NS, mens omkring 1 ud af 2.000 har en mere alvorlig form for tilstanden. Hanner ser ud til at blive ramt oftere end kvinder. Tilstanden blev først beskrevet i 1883 og blev opkaldt efter den amerikanske pædiatriske kardiolog Jacqueline Noonan , der beskrev yderligere tilfælde i 1963.

tegn og symptomer

Unormale træk ved Noonan syndrom i en alder af 3 måneder: Bemærk øjenbrynets skrå og venstre øjenlågs fald.
Unormale træk ved Noonan syndrom i en alder af 3 måneder: Bemærk det lavtliggende, bagud roterede og unormalt formede øre.

De mest almindelige tegn, der fører til diagnosen Noonan syndrom, er unikke ansigtsegenskaber og muskuloskeletale træk. Ansigtsegenskaberne er mest fremtrædende i barndommen og bliver mindre tydelige med alderen hos mange mennesker med Noonan syndrom.

Hoved

Nogle af de karakteristiske træk ved Noonan syndrom omfatter et stort hoved med overskydende hud på bagsiden af ​​nakken, lav hårgrænse i nakken, høj hårgrænse foran på hovedet, trekantet ansigtsform, bred pande og en kort , vævet hals.

I øjnene er hypertelorisme (brede øjne) en definerende egenskab hos 95% af mennesker med Noonan syndrom. Dette kan ledsages af epicanthal folder (ekstra hudfold i det indre øjenkrog), ptosis (hængende øjenlåg), proptose (udbulende øjne), strabismus (indad eller udadgående øjne), nystagmus (rykende bevægelse) øjne) og brydningsfejl.

Næsen kan være lille, bred og vendt opad.

Udviklingen af ​​ørerne og det auditive system kan påvirkes hos mennesker med Noonans syndrom. Dette kan resultere i lavt stillede ører (i over 90%), bagudroterede ører (over 90%), tyk spiral (ydre kant) af øret (over 90%), ufuldstændig foldning af ører, kronisk mellemørebetændelse (øreinfektioner ) og høretab.

Udviklingen af ​​munden kan også påvirkes ved Noonan syndrom. Dette kan resultere i dybt rillet philtrum (overlæbe) (over 90%), micrognathia (underdimensioneret underkæbe), høj buet gane, artikulationsproblemer (tænderne står ikke i kø), hvilket kan føre til tandproblemer. Ligesom de muskulære manifestationer ovenfor i munden kan der observeres dårlig tunge kontrol.

Hud

Hud tegn og symptomer på Noonan syndrom omfatter lymfødem (lymfe hævelse af ekstremiteterne), keloide dannelse, overdreven ardannelse, hyperkeratose (overudvikling af ydre hudlag), pigmenteret nevi (mørkt pigmenterede hudpletter) og bindevævssygdom .

Muskuloskeletale

Abnormiteter i lemmer og ekstremiteter kan forekomme ved Noonan syndrom. Dette kan manifestere sig som stumpe ender med fingre, ekstra polstring på fingre og tæer, ødem i hænderne og fødderne og cubitus valgus (albuernes brede bærevinkel ).

For kort statur kombineres væksthormon undertiden med IGF-1 (eller som et alternativ, IGF-1 som enkeltstående) kan bruges til hurtigere at opnå en øget højde/sluthøjde. Den sidste voksne højde for personer med Noonan syndrom er omkring 161-167 cm hos mænd og 150-155 cm hos hunner, hvilket nærmer sig den nedre grænse for det normale.

Spinal abnormiteter kan være til stede op til 30% af tiden, og dette kan kræve kirurgi for at korrigere i over 60% af disse tilfælde. Andre muskuloskeletale manifestationer i Noonan syndrom er forbundet med udifferentierede bindevævsforstyrrelser, som kan være forbundet med ledkontrakturer (tæthed) eller led hypermobilitet (løshed). Yderligere faktorer kan forekomme i form af vingning af skulderbladet, skoliose, brystknogens fremtrædende (pectus carinatum), brystknogedepression (pectus excavatum). Muskelabnormiteter kan forekomme som hypotoni (lav muskeltonus), hvilket kan føre til lordose (øget hul i ryggen) på grund af dårlig abdominal muskeltonus.

Hjerte

Noonan syndrom er den næsthyppigste syndromiske årsag til medfødt hjertesygdom. Dette omfatter lungeventilstenose (50–60%), atriale septaldefekter (10–25%), ventrikelseptumdefekter (5–20%) og hypertrofisk kardiomyopati (12–35%).

Lunger

Begrænsende lungefunktion er blevet rapporteret hos nogle mennesker.

Mave -tarmkanalen

En række forskellige gastrointestinale (GI) symptomer har været forbundet med Noonan syndrom. Disse omfatter synkebesvær , lav tarmmotilitet, gastroparese (forsinket gastrisk tømning), tarmmalrotation og hyppig eller kraftig opkastning . Disse fordøjelsesproblemer kan føre til nedsat appetit , manglende evne til at trives fra barndommen til puberteten (75%) og lejlighedsvis behovet for et fodringsrør.

Genitourinært system

Hos nogle mænd med Noonan syndrom falder testikler ikke ned ( kryptorchidisme ).

Cirkulation

Lymfatiske anomalier, herunder posterior cervikal hygroma (webbed hals) og lymfødem kan forekomme hos mennesker med Noonan syndrom.

En række blødningsforstyrrelser har været forbundet med Noonan syndrom, disse omfatter blodpladedysfunktion, blodkoagulationsforstyrrelser , delvis mangel på faktor VIII : C, delvis mangel på faktor XI : C, delvis mangel på faktor XII : C og en ubalance af plasminogen aktivatorinhibitor type-1 (PAI-1) og vævsplasminogenaktivator (t-PA) aktivitet. Det har været forbundet med Von Willebrands sygdom , Amegakaryocytisk trombocytopeni (lavt antal blodplader), forlænget aktiveret delvis tromboplastintid , kombinerede koagulationsdefekter . Når de er til stede, kan disse Noonan-syndrom ledsagende lidelser være forbundet med en disposition for let at få blå mærker eller blødning.

Neurologisk

Lejlighedsvis kan der opstå Chiari -misdannelse (type 1), hvilket kan føre til hydrocephalus . Beslaglæggelser er også blevet rapporteret.

Årsager

NS arves typisk i et autosomalt dominerende mønster med variabelt udtryk.

Tilbagefald hos søskende og tilsyneladende overførsel fra forælder til barn har længe antydet en genetisk defekt med autosomal dominerende arv og variabel ekspression. Mutationer i Ras / mitogen aktiverede proteinkinasesignalveje vides at være ansvarlige for omkring 70% af NS -tilfælde.

Personer med NS har op til 50% chance for at overføre det til deres afkom. Det faktum, at en ramt forælder ikke altid identificeres for børn med NS, tyder på flere muligheder:

  1. Manifestationer kunne være så subtile, at de ikke blev genkendt ( variabel ekspression )
  2. NS er heterogen og omfatter mere end én lignende tilstand af forskellige årsager, og nogle af disse er muligvis ikke arvelige.
  3. En stor andel af tilfældene kan repræsentere nye, sporadiske mutationer .
Type Online Mendelsk arv i mand database Gene År fundet Locus % af tilfældene Beskrivelse Ref.
NS1 163950 PTPN11 2001 12q24.1 50% Den PTPN11 genet koder for proteintyrosinphosphatase SHP-2. Dette protein er en bestanddel af adskillige intracellulære signaltransduktionsveje pathways involveret i fosterudviklingen at modulere celledeling, differentiering og migration, herunder en medieret af epidermal vækstfaktor- receptor , hvilket er vigtigt i dannelsen af de halvmåneformede hjerteklapper .
Kopiering af kromosomområdet indeholdende PTPN11 kan også resultere i NS.

NS2 605275 Ukendt; autosomal recessiv
NS3 609942 KRAS 2006 12p12.1 <5%
NS4 610733 SOS1 2006 2p21 10% Aktivering af mutationer i SOS1 kan give anledning til NS. SHP-2 og SOS1 regulerer positivt Ras / MAP kinasebanen , hvilket tyder på, at dens dysregulering medierer NS-udvikling.
NS5 611553 RAF1 2007 3p25 3–17%

Heterozygote mutationer i NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 og CBL har også været forbundet med en mindre procentdel af NS og relaterede fænotyper.

En tilstand kendt som " neurofibromatosis – Noonan syndrom " er forbundet med neurofibromin .

Diagnose

NS kan bekræftes genetisk ved tilstedeværelsen af ​​en hvilken som helst af de kendte mutationer, der er anført ovenfor. På trods af identifikation af 14 årsagssammenhængende gener vil fraværet af en kendt mutation ikke udelukke diagnosen, da flere endnu ikke-opdagede gener kan forårsage NS. Således er diagnosen NS stadig baseret på kliniske træk. Med andre ord sker det, når en læge føler, at en person har nok af funktionerne til at berettige etiketten. Hovedværdierne ved at stille en genetisk diagnose er, at det vejleder yderligere medicinske og udviklingsmæssige evalueringer, det udelukker andre mulige forklaringer på funktionerne, og det tillader mere præcise tilbagefaldsrisikoanalyser. Når flere genotype-fænotype-korrelationsstudier udføres, vil en positiv genetisk diagnose hjælpe klinikeren med at være opmærksom på mulige anomalier, der er specifikke for den bestemte genmutation. For eksempel ses en stigning i hypertrofisk kardiomyopati hos mennesker med en mutation af KRAS, og der er en øget risiko for juvenil myelomonocytisk leukæmi for en mutation af PTPN11 . I fremtiden kan undersøgelser føre til en målrettet behandling af NS -symptomer, der afhænger af, hvilken genetisk mutation en person har.

Inden fødslen

Prænatale træk, der kan få læger til at overveje en diagnose af Noonan syndrom, omfatter cystisk hygrom, øget nukal gennemskinnelighed, pleural effusion og ødem.

Differential diagnose

Mens Turners syndrom har ligheder med nyre -anomalier og udviklingsforsinkelse, findes Turners syndrom kun hos kvinder og udtrykker ofte forskelligt. Ved Turners syndrom er der en lavere forekomst af udviklingsforsinkelser, venstresidede hjertefejl er konstante, og forekomsten af ​​nyrefunktioner er meget lavere.

Andre RASopatier

  • Watson syndrom - Watson syndrom har en række lignende egenskaber med Noonans syndrom, såsom kort statur, lungeventilstenose, variabel intellektuel udvikling og hudpigmentændringer.
  • Kardiofaciokutant (CFC) syndrom - CFC syndrom ligner meget Noonans syndrom på grund af lignende hjerte- og lymfatiske funktioner. Ved CFC -syndrom er intellektuelle handicap og gastrointestinale problemer imidlertid ofte mere alvorlige og markante.  
  • Costellos syndrom - Ligesom CFC -syndrom har Costellos syndrom overlappende funktioner med Noonans syndrom. Betingelserne kan imidlertid skelnes ved deres genetiske årsag.
  • Neurofibromatosis 1 (NF1)
  • Williams syndrom

Ledelse

Behandlingen varierer afhængigt af komplikationer, men har en tendens til at være ganske standard, hvilket afspejler behandlingen af ​​den generelle befolkning. Ledelsesretningslinjer, opdelt efter systemer, herunder generel, udviklingsmæssig, dental, vækst og fodring, kardiovaskulær, audiologisk, hæmatologisk, nyre og skelet, der redegør for handlinger, der skal udføres ved diagnose, efter diagnose og hvis symptomatiske, er blevet offentliggjort af en amerikaner konsortium.

Specifikt ligner behandling af kardiovaskulære komplikationer den almindelige befolknings behandling, og behandling af blødningsdiatese styres af den specifikke faktormangel eller trombocytaggregation.

  • Neuropsykologisk test anbefales for at finde styrker og udfordringer til at skræddersy støtte, der er nødvendig til skole og karriere.
  • Uddannelsestilpasning, f.eks. En individualiseret uddannelsesprogram , er undertiden nødvendig for børn i skolealderen.
  • Taleterapi, hvis tale- og artikulationsproblemer er til stede
  • Fysioterapi og ergoterapi til grov- og finmotoriske forsinkelser
  • Hypotoni og motoriske vanskeligheder påvirker ofte håndskrift. Tilpasninger til at reducere krav til håndskrift vil forbedre ydeevnen og spare langsigtet håndfunktion.
  • Periodisk opfølgning og livslang overvågning af abnormiteter, der findes i ethvert system, især det kardiovaskulære system, anbefales.

Risiko for anæstesi

Selvom et par mennesker med Noonan syndrom er blevet rapporteret at udvikle malign hypertermi , er genmutationen af ​​sygdomme, der vides at være forbundet med malign hypertermi, forskellig fra Noonans syndrom.

Prognose

Levetiden for mennesker med Noonans syndrom kan ligne den almindelige befolkning, men Noonan syndrom kan imidlertid være forbundet med flere sundhedsmæssige forhold, der kan bidrage til dødelighed. Den største bidragyder til dødelighed hos personer med Noonan syndrom er komplikationer af hjerte -kar -sygdomme. Prognosen er derfor i høj grad afhængig af tilstedeværelse eller fravær af hjertesygdom samt sygdommens type og sværhedsgrad (hvis sygdom er til stede). Især Noonan syndrom med hypertrofisk kardiomyopati er forbundet med øget dødelighed.

Historie

Det ældste kendte tilfælde af NS, beskrevet i 1883 af Kobylinski

Jacqueline Noonan praktiserede som pædiatrisk kardiolog ved University of Iowa, da hun bemærkede, at børn med en sjælden form for hjertefejl, valvulær pulmonal stenose ofte havde et karakteristisk fysisk udseende med kort statur , svømmehals , brede øjne og lavt afstand -satte ører . Både drenge og piger blev ramt. Disse egenskaber blev undertiden set kører i familier, men var ikke forbundet med grove kromosomale abnormiteter. Hun undersøgte 833 mennesker med Noonan syndrom på den medfødte hjertesygdomsklinik på udkig efter andre medfødte abnormiteter og fremlagde i 1963 et oplæg: "Associerede ikke-hjerte misdannelser hos børn med medfødt hjertesygdom". Dette beskrev 9 børn, der ud over medfødt hjertesygdom havde karakteristiske ansigtstræk, deformiteter i brystet og kort statur.

Dr. John Opitz, en tidligere elev af Dr. Noonan, begyndte først at kalde tilstanden "Noonan syndrom", da han så børn, der lignede dem, som Dr. Noonan havde beskrevet. Dr. Noonan producerede et papir med titlen "Hypertelorism with Turner Phenotype" i 1968, hvor hun undersøgte 19 patienter, der viste symptomer, der var tegn på Noonans syndrom. I 1971, ved Symposium of Cardiovascular defects, blev navnet 'Noonan syndrom' officielt anerkendt.

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer