PDE5-hæmmer - PDE5 inhibitor

Kemisk struktur af sildenafil (Viagra), den prototypiske PDE5-hæmmer

En phosphodiesterase type 5-hæmmer ( PDE5-hæmmer ) er et vasodilaterende lægemiddel, der virker ved at blokere den nedbrydende virkning af cGMP-specifik phosphodiesterase type 5 (PDE5) på cyklisk GMP i de glatte muskelceller , der beklæder blodkarrene, der forsyner forskellige væv. Disse lægemidler udvider corpora cavernosa af penis , hvilket letter erektion med seksuel stimulering og bruges til behandling af erektil dysfunktion (ED). Sildenafil var den første effektive orale behandling, der var tilgængelig for ED. Fordi PDE5 også er til stede i den glatte muskel i arteriolerne i lungerne , er sildenafil og tadalafil FDA-godkendt til behandling af pulmonal hypertension . Fra og med 2019 værdsættes de bredere kardiovaskulære fordele ved PDE5-hæmmere.

Medicinske anvendelser

Phosphodiesterase-5 (PDE5) -hæmmere såsom sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) og vardenafil (Levitra) er klinisk indiceret til behandling af erektil dysfunktion . Sildenafil og tadalafil er også indiceret til behandling af nogle undertyper af pulmonal hypertension , mens tadalafil også er godkendt til behandling af godartet prostatahyperplasi .

PDE5-hæmmere er blevet brugt som andenlinjeterapi i alvorlige tilfælde af Raynaud-fænomen, når det er relateret til systemisk sklerose i henhold til retningslinjerne fra European Society for Vascular Medicine.

Sildenafil, den prototypiske PDE5-hæmmer, blev oprindeligt opdaget under søgningen efter en ny behandling af angina . Undersøgelser i 2002 undersøgte dets potentiale for at øge neurogenesen efter slagtilfælde , men kliniske beviser til fordel ved cerebrovaskulære sygdomme mangler i øjeblikket.

Kontraindikationer

PDE5-hæmmere er kontraindiceret inden for 24 timer (eller 48 timer med tadalafil) efter at have taget alfa-blokkere , opløselige guanylatcyclasestimulatorer eller nitratmedicin, såsom isosorbidmononitrat eller isosorbiddinitrat . Samtidig brug af disse medikamenter kan føre til livstruende lavt blodtryk . PDE5-hæmmere er også kontraindiceret hos patienter med tidligere ikke -arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati og arvelige øjensygdomme.

På trods af de indledende bekymringer over ugunstige kardiovaskulære hændelser hos patienter, der ordineres PDE5-hæmmere, har flere langtidsstudier fastslået stoffets sikkerhed hos både raske patienter og patienter med kardiovaskulære risikofaktorer.

Bivirkninger

Alle PDE5-hæmmere tolereres generelt godt. Forekomsten af ​​bivirkninger eller bivirkninger med PDE5-hæmmere afhænger af dosis og type middel. Hovedpine er en meget almindelig bivirkning, der forekommer hos> 10% af patienterne. Andre almindelige bivirkninger inkluderer: svimmelhed, rødme, dyspepsi , næsestop eller rhinitis. Rygsmerter og muskelsmerter er også mere almindelige hos patienter, der tager tadalafil.

I 2007 meddelte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA), at der ville blive tilføjet en advarsel om mulig pludseligt høretab til lægemærkater af PDE5-hæmmere.

Siden 2007 har der været beviser for, at PDE5-hæmmere kan forårsage en forreste optisk neuropati , skønt den absolutte risikoforøgelse er lille.

Endelig er der bekymring for, at PDE5-hæmmere kan øge risikoen for neonatal dødelighed hos gravide kvinder, og forsøg, der undersøger brugen af ​​lægemidlerne til fostervækstbegrænsning, er blevet suspenderet.

Lægemiddelinteraktioner

PDE5-hæmmere metaboliseres primært af cytochrom P450- enzymsystemet, især CYP3A4 . Potentialet eksisterer for uønskede lægemiddelinteraktioner med andre lægemidler, som inhiberer eller inducerer CYP3A4, herunder HIV-proteasehæmmere , ketoconazol og itraconazol , skønt samtidig administration ikke har været forbundet med ændringer i sikkerheden eller effekten af ​​begge stoffer. Kombination med nitrovasodilatatorer såsom nitroglycerin og PETN er kontraindiceret, fordi der kan forekomme livstruende hypotension . PDE5-hæmmere interagerer ikke synergistisk med andre antihypertensive stoffer.

Eksempler

Tadalafil STADA Pharma - T20 - 20 mg

PDE5-hæmmerhistorien begynder med arbejdet med den britiske læge og fysiolog Henry Hyde Salter, som i 1886 bemærkede, at hans astmasymptomer lindrede efter at have drukket en stærk kop kaffe. Vi ved nu, at dette skyldtes koffeinens bronchodilaterende egenskaber , en ikke-selektiv, omend svag, PDE5-hæmmer. I 1986 startede Pfizer- forskere i Sandwich, Storbritannien præklinisk arbejde med udvikling af en PDE5-hæmmer (senere kendt som sildenafilcitrat ) til behandling af angina .

Sildenafil , tadalafil , vardenafil og avanafil er de vigtigste agenser, der markedsføres globalt, selvom mirodenafil , udenafil og lodenafil findes i nogle lande. Andre stoffer med svage PDE5-hæmmende egenskaber inkluderer Zaprinast og icariin .

Selvom alle PDE5-hæmmere deler den samme virkningsmekanisme, har hvert middel forskellige farmakokinetik og farmakodynamik, som påvirker hvor hurtigt det virker, hvor længe dets virkninger varer og dets bivirkninger. Især, selvom alle PDE5-inhibitorer fortrinsvis inhiberer PDE5, påvirker graden, i hvilken de også inhiberer andre phosphodiesteraser, deres bivirkningsprofil. For eksempel hæmmer sildenafil også PDE6, som er til stede i øjenhinden ; denne reaktion menes at være ansvarlig for de midlertidige visuelle ændringer, som nogle patienter, der bruger sildenafil, oplever. Tilsvarende hæmmer tadalafil også PDE11, som er til stede i prostata, selvom der ikke er rapporteret om nogen virkning på fertiliteten. Selvom midler, der var mere selektive for PDE5, var under udvikling, er disse forsøg suspenderet, sandsynligvis på grund af mætning af markedet med introduktionen af ​​midler med brede kardiovaskulære fordele, såsom SGLT2-hæmmere og endothelinreceptorantagonister .

Ikke desto mindre gennemgår PDE5-hæmmere, der allerede er markedsført for erektil dysfunktion og pulmonal arteriel hypertension , i flere tilstande, såsom resistent hypertension , hjerteinfarkt , hjertesvigt , periodisk claudicering , Raynauds fænomen , kronisk nyresygdom og diabetes mellitus på grund af vores større forståelse brede fysiologiske egenskaber.

Handlingsmekanisme

En del af den fysiologiske proces med vasodilatation involverer frigivelse af nitrogenoxid (NO) af vaskulære endotelceller, som derefter diffunderer til nærliggende vaskulære glatte muskelceller. Der aktiverer NO opløselig guanylatcyclase, der omdanner guanosintriphosphat (GTP) til cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP), systemets hovedeffektor. For eksempel i penis fører NO-frigivelse ved høje niveauer fra endotelceller og penisnerver under seksuel stimulering til afslapning af den glatte vaskulatur i corpus cavernosum , hvilket forårsager vasokongestion og en vedvarende erektion.

PDE5-hæmmere forlænger cGMP's virkning ved at hæmme dets nedbrydning af enzymet PDE5, som findes i hele kroppen. I penis forstærker PDE5-hæmmere virkningerne af cGMP for at forlænge erektioner og øge seksuel tilfredshed. PDE5-hæmmere forårsager dog ikke erektioner uden seksuel stimulering.

Ud over deres hæmodynamiske virkninger har PDE5-hæmmere også vist sig at have antiinflammatoriske, antioxidante, antiproliferative og metaboliske egenskaber i flere eksperimenter. Imidlertid er der behov for større og længerevarende undersøgelser for at fastslå deres effektivitet og sikkerhed sammenlignet med andre lægemidler ved andre sygdomme.

Se også

Referencer

Yderligere læsning