Peroxisom proliferator -aktiveret receptor alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PPARA
Protein PPARA PDB 1i7g.png
Tilgængelige strukturer
PDB Ortologsøgning : PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser PPARA , NR1C1, PPAR, PPARalpha, hPPAR, peroxisome proliferator active receptor alpha, PPAR-alpha
Eksterne ID'er MGI : 104740 HomoloGene : 21047 GeneCards : PPARA
Ortologer
Arter Human Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001113418
NM_011144

RefSeq (protein)

NP_001001928
NP_005027
NP_001349801
NP_001349802

NP_001106889
NP_035274

Placering (UCSC) Chr 22: 46,15 - 46,24 Mb Chr 15: 85,73 - 85,8 Mb
PubMed søgning
Wikidata
Se/rediger menneske Se/rediger mus

Peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-alfa ( PPAR-α ), også kendt som NR1C1 (nukleare receptorsubfamilie 1, gruppe C, medlem 1), er et nuklear receptorprotein , der hos mennesker er kodet af PPARA- genet . Sammen med peroxisomproliferatoraktiveret receptordelta og peroxisomproliferatoraktiveret receptor gamma er PPAR-alfa en del af underfamilien til peroxisomproliferatoraktiverede receptorer . Det var det første medlem af PPAR -familien, der blev klonet i 1990 af Stephen Green og er blevet identificeret som den nukleare receptor for en mangfoldig klasse af gnavere hepato -kræftfremkaldende stoffer, der forårsager spredning af peroxisomer .

Udtryk

PPAR-α aktiveres primært gennem ligandbinding. Endogene ligander indbefatter fedtsyrer, såsom arachidonsyre såvel som andre flerumættede fedtsyrer og forskellige fedtsyreafledte forbindelser, såsom visse medlemmer af 15-hydroxyicosatetraensyre- familien af ​​arachidonsyremetabolitter, fx 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE og 15 (S) -HpETE og 13-hydroxyoctadecadienoic acid , en linolsyre- metabolit. Syntetiske ligander omfatter fibratlægemidler , der bruges til behandling af hyperlipidæmi , og et mangfoldigt sæt insekticider, herbicider, blødgørere og organiske opløsningsmidler, der kollektivt kaldes peroxisomproliferatorer.

Fungere

Muselever PPARalpha transkriptom
Human hepatocyt PPARalpha transcriptome

PPAR-α er en transkriptionsfaktor og en vigtig regulator af lipidmetabolisme i leveren. PPAR-alpha aktiveres under energimangel og er nødvendig for ketogeneseprocessen , en vigtig adaptiv reaktion på langvarig faste. Aktivering af PPAR-alfa fremmer optagelse, udnyttelse og katabolisme af fedtsyrer ved opregulering af gener involveret i fedtsyretransport, fedtsyrebinding og aktivering og peroxisomal og mitokondriel fedtsyre β-oxidation .

Vævsfordeling

Ekspression af PPAR-α er højest i væv, der oxiderer fedtsyrer med en hurtig hastighed. Hos gnavere findes de højeste mRNA- ekspressionsniveauer af PPAR-alfa i lever og brunt fedtvæv efterfulgt af hjerte og nyre. Lavere PPAR-alfa-ekspressionsniveauer findes i tynd- og tyktarmen, skeletmuskulaturen og binyrerne. Human PPAR-alfa synes at blive udtrykt mere ensartet blandt forskellige væv med højt udtryk i lever, tarm, hjerte og nyre.

Knockout -undersøgelser

Undersøgelser med mus, der mangler funktionel PPAR-alfa, indikerer, at PPAR-a er afgørende for induktion af peroxisomproliferation med et mangfoldigt sæt syntetiske forbindelser, der kaldes peroxisomproliferatorer. Mus, der mangler PPAR-alfa, har også en nedsat reaktion på faste, karakteriseret ved større metaboliske forstyrrelser, herunder lave plasmaniveauer af ketonlegemer , hypoglykæmi og fedtlever .

Farmakologi

PPAR-α er det farmaceutiske mål for fibrater , en klasse af lægemidler, der bruges til behandling af dyslipidæmi. Fibrerer effektivt sænker serumtriglycerider og øger serum HDL -kolesterolniveauer. Selvom der er observeret kliniske fordele ved fibratbehandling, er de samlede resultater blandede og har ført til forbehold over for den brede anvendelse af fibrater til behandling af koronar hjertesygdom , i modsætning til statiner . PPAR-alfa-agonister kan have terapeutisk værdi til behandling af ikke-alkoholisk fedtsygdom . PPAR-alfa kan også være et virkningssted for visse antikonvulsiva .

Målgener

PPAR-α styrer biologiske processer ved at ændre ekspressionen af ​​et stort antal målgener. Følgelig er PPAR-alfas funktionelle rolle direkte relateret til den biologiske funktion af dets målgener. Genekspression profilering undersøgelser har vist, at PPAR-alfa målgener tæller i hundredvis. Klassiske målgener af PPAR-alfa inkluderer PDK4 , ACOX1 og CPT1 . Lav og høj gennemstrømningsgenekspressionsanalyse har tilladt oprettelsen af ​​omfattende kort, der illustrerer PPAR-alfas rolle som hovedregulator for lipidmetabolisme via regulering af talrige gener, der er involveret i forskellige aspekter af lipidmetabolisme. Disse kort, der er konstrueret til muselever og menneskelig lever , sætter PPAR-alfa i centrum af et regulatorisk knudepunkt, der påvirker fedtsyreoptagelse og intracellulær binding, mitokondriel β-oxidation og peroxisomal fedtsyreoxidation, ketogenese , triglyceridomsætning, glukoneogenese og galde syntese /sekretion.

Interaktioner

PPAR-α har vist sig at interagere med:

Se også

Referencer

Yderligere læsning

Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .