Peroxisom proliferator -aktiveret receptor alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
Peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-alfa ( PPAR-α ), også kendt som NR1C1 (nukleare receptorsubfamilie 1, gruppe C, medlem 1), er et nuklear receptorprotein , der hos mennesker er kodet af PPARA- genet . Sammen med peroxisomproliferatoraktiveret receptordelta og peroxisomproliferatoraktiveret receptor gamma er PPAR-alfa en del af underfamilien til peroxisomproliferatoraktiverede receptorer . Det var det første medlem af PPAR -familien, der blev klonet i 1990 af Stephen Green og er blevet identificeret som den nukleare receptor for en mangfoldig klasse af gnavere hepato -kræftfremkaldende stoffer, der forårsager spredning af peroxisomer .
Udtryk
PPAR-α aktiveres primært gennem ligandbinding. Endogene ligander indbefatter fedtsyrer, såsom arachidonsyre såvel som andre flerumættede fedtsyrer og forskellige fedtsyreafledte forbindelser, såsom visse medlemmer af 15-hydroxyicosatetraensyre- familien af arachidonsyremetabolitter, fx 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE og 15 (S) -HpETE og 13-hydroxyoctadecadienoic acid , en linolsyre- metabolit. Syntetiske ligander omfatter fibratlægemidler , der bruges til behandling af hyperlipidæmi , og et mangfoldigt sæt insekticider, herbicider, blødgørere og organiske opløsningsmidler, der kollektivt kaldes peroxisomproliferatorer.
Fungere
PPAR-α er en transkriptionsfaktor og en vigtig regulator af lipidmetabolisme i leveren. PPAR-alpha aktiveres under energimangel og er nødvendig for ketogeneseprocessen , en vigtig adaptiv reaktion på langvarig faste. Aktivering af PPAR-alfa fremmer optagelse, udnyttelse og katabolisme af fedtsyrer ved opregulering af gener involveret i fedtsyretransport, fedtsyrebinding og aktivering og peroxisomal og mitokondriel fedtsyre β-oxidation .
Vævsfordeling
Ekspression af PPAR-α er højest i væv, der oxiderer fedtsyrer med en hurtig hastighed. Hos gnavere findes de højeste mRNA- ekspressionsniveauer af PPAR-alfa i lever og brunt fedtvæv efterfulgt af hjerte og nyre. Lavere PPAR-alfa-ekspressionsniveauer findes i tynd- og tyktarmen, skeletmuskulaturen og binyrerne. Human PPAR-alfa synes at blive udtrykt mere ensartet blandt forskellige væv med højt udtryk i lever, tarm, hjerte og nyre.
Knockout -undersøgelser
Undersøgelser med mus, der mangler funktionel PPAR-alfa, indikerer, at PPAR-a er afgørende for induktion af peroxisomproliferation med et mangfoldigt sæt syntetiske forbindelser, der kaldes peroxisomproliferatorer. Mus, der mangler PPAR-alfa, har også en nedsat reaktion på faste, karakteriseret ved større metaboliske forstyrrelser, herunder lave plasmaniveauer af ketonlegemer , hypoglykæmi og fedtlever .
Farmakologi
PPAR-α er det farmaceutiske mål for fibrater , en klasse af lægemidler, der bruges til behandling af dyslipidæmi. Fibrerer effektivt sænker serumtriglycerider og øger serum HDL -kolesterolniveauer. Selvom der er observeret kliniske fordele ved fibratbehandling, er de samlede resultater blandede og har ført til forbehold over for den brede anvendelse af fibrater til behandling af koronar hjertesygdom , i modsætning til statiner . PPAR-alfa-agonister kan have terapeutisk værdi til behandling af ikke-alkoholisk fedtsygdom . PPAR-alfa kan også være et virkningssted for visse antikonvulsiva .
Målgener
PPAR-α styrer biologiske processer ved at ændre ekspressionen af et stort antal målgener. Følgelig er PPAR-alfas funktionelle rolle direkte relateret til den biologiske funktion af dets målgener. Genekspression profilering undersøgelser har vist, at PPAR-alfa målgener tæller i hundredvis. Klassiske målgener af PPAR-alfa inkluderer PDK4 , ACOX1 og CPT1 . Lav og høj gennemstrømningsgenekspressionsanalyse har tilladt oprettelsen af omfattende kort, der illustrerer PPAR-alfas rolle som hovedregulator for lipidmetabolisme via regulering af talrige gener, der er involveret i forskellige aspekter af lipidmetabolisme. Disse kort, der er konstrueret til muselever og menneskelig lever , sætter PPAR-alfa i centrum af et regulatorisk knudepunkt, der påvirker fedtsyreoptagelse og intracellulær binding, mitokondriel β-oxidation og peroxisomal fedtsyreoxidation, ketogenese , triglyceridomsætning, glukoneogenese og galde syntese /sekretion.
Interaktioner
PPAR-α har vist sig at interagere med:
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Sammenlignende analyse af genregulering ved transkriptionsfaktoren PPARalpha mellem mus og menneske" . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . doi : 10.1371/journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
- Berger J, Moller DE (2002). "PPAR'ers virkningsmekanismer". Annu. Pastor Med . 53 : 409–35. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
- Kuenzli S, Saurat JH (2003). "Peroxisome proliferator-aktiverede receptorer i kutan biologi". Br. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi : 10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
- Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). "Peroxisome proliferator-aktiverede receptor-alfa-målgener". Celle. Mol. Life Sci . 61 (4): 393–416. doi : 10.1007/s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
- van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Peroxisom proliferator-aktiveret receptor (PPAR) -alpha: et farmakologisk mål med en lovende fremtid". Pharm. Res . 21 (9): 1531–8. doi : 10.1023/B: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
- Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). "Sortering af PPAR -alfas roller i energimetabolisme og vaskulær homeostase" . J. Clin. Invester . 116 (3): 571–80. doi : 10.1172/JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
- Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Human og rotteperoxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er) viser lignende vævsfordeling, men forskellig lydhørhed over for PPAR -aktivatorer". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 51 (3–4): 157–66. doi : 10.1016/0960-0760 (94) 90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
- Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "Den forældreløse atomhormonreceptor LXR alfa interagerer med den peroxisomproliferatoraktiverede receptor og hæmmer peroxisomproliferatorsignalering" . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. doi : 10.1074/jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
- Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Kloning og identifikation af rotte deoxyuridintrifosfatase som en hæmmer af peroxisomproliferatoraktiveret receptor-alfa" . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. doi : 10.1074/jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
- Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). "Peroxisome proliferator-aktiverede receptorer: strukturer og funktion". Ann. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
- Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, en steroid/nuklear receptor-associeret coactivator, der er relateret til SRC-1 og TIF2" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (16): 8479–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.8479L . doi : 10.1073/pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
- Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 fungerer som en coactivator for den peroxisome proliferator-aktiverede receptor alfa" . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
- Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Ekspression af peroxisomproliferatoraktiveret receptor-alfa (PPAR-alfa) i primære kulturer af humane vaskulære endotelceller". Biochem. Biophys. Res. Kommun . 246 (2): 370–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
- Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "En regulerende rolle for RIP140 i aktivering af nukleare receptorer" . Mol. Endocrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/reparere.12.6.0123 . PMID 9626662 .
- Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Karakterisering af Brx, et nyt Dbl -familiemedlem, der modulerer østrogenreceptorvirkning" . Onkogen . 16 (19): 2513–26. doi : 10.1038/sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
- Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). "TRAP220-komponenten i et thyroidhormonreceptorassocieret protein (TRAP) coactivator-kompleks interagerer direkte med nukleare receptorer på en ligandafhængig måde" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (14): 7939–44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . doi : 10.1073/pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
- Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). "Aktivering af proliferator-aktiverede receptorer alfa og gamma inducerer apoptose af humane monocyt-afledte makrofager" . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074/jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
- Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Peroxisom proliferator-aktiveret receptor-alfa-isoformmangel fører til progressiv dyslipidæmi med seksuelt dimorf fedme og steatose" . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577–85. doi : 10.1074/jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
- Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Nuclear receptor binding factor-1 (NRBF-1), et protein, der interagerer med et bredt spektrum af nukleære hormonreceptorer". Gene . 221 (2): 225–33. doi : 10.1016/S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID 9795230 .
- Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). "Omfattende analyse af PPARalpha-afhængig regulering af hepatisk lipidmetabolisme ved udtryksprofilering" . PPAR Res . 2007 : 1–13. doi : 10.1155/2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .